Unerwünschte WirkungenDas allgemeine Sicherheitsprofil von Yuvanci basiert auf den Daten der Zulassungsstudie für Yuvanci sowie auf den Sicherheitsdaten der einzelnen Wirkstoffe Macitentan und Tadalafil. Bekannte unerwünschte Wirkungen von Macitentan und Tadalafil, die in der A DUE-Studie nicht beobachtet wurden, sind in der Tabelle der unerwünschten Wirkungen auf der Grundlage der Fachinformation für die einzelnen Wirkstoffe Macitentan und Tadalafil aufgeführt.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Yuvanci basiert auf den Daten einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase-3-Studie (A DUE) und einer offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit PAH. Im doppelblinden Teil der Studie wurden insgesamt 107 Patienten mit Yuvanci 10 mg/40 mg, 35 Patienten mit 10 mg Macitentan-Monotherapie und 44 Patienten mit 40 mg Tadalafil-Monotherapie behandelt. Die Dauer der Einnahme von Yuvanci während der Doppelblindphase der Studie betrug 16 Wochen. 185 Patienten erhielten Yuvanci in der doppelblinden oder offenen Phase der Studie. Der Median der Exposition gegenüber Yuvanci während der kombinierten doppelblinden/offenen Verlängerungsstudie betrug 59,9 Wochen mit einer mittleren Exposition von 63,2 Wochen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (die bei ≥10 % der mit Yuvanci behandelten Patienten auftraten) aus den Daten der kombinierten doppelblinden/offenen Verlängerungsstudie waren Anämie/vermindertes Hämoglobin (22,2 %), Ödeme/Flüssigkeitsretention (17,3 %) und Kopfschmerzen (14,1 %).
Die Mehrzahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen war leicht bis mässig ausgeprägt.
Die Häufigkeit, der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurde auf der Grundlage kombinierter Doppelblind-/Open-Label-Studiendaten aus A DUE bei Patienten ermittelt, die Yuvanci über eine mediane Dauer von 59,9 Wochen erhielten.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen, aufgelistet nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit, betreffen Yuvanci sowie Macitentan und Tadalafil einzeln. Bei unerwünschten Wirkungen, die bei mehr als einem Wirkstoff und Yuvanci beobachtet wurden, ist die höchste Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeita
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nasopharyngitisa, Sehr häufig
i, Bronchitisb
Influenza, Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Häufig
Atemwege, Infektion der unteren Atemwegec, Pharyngitisb
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie/Hämoglobin Sehr häufig
erniedrigte
Leukopenie Häufig
Thrombozytopeniea Häufig
Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeita Häufig
, Angioödem
Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig
Synkope, Migränea Häufig
Krampfanfallc, transiente Amnesiec Gelegentlich
Schlaganfallc Nicht bekannth
Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Häufig
NAIONc, retinaler Gefässverschlussc, Gesichtsfelddefektc Nicht bekannth
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitusc Gelegentlich
Hörsturzc Nicht bekannth
Herzerkrankungen Palpitationen, Häufig
Tachykardie
Plötzlicher Herztodc Gelegentlich
Myokardinfarktc, instabile Angina pectorisc, Nicht bekannth
ventrikuläre Arrhythmiec
Gefässerkrankungen Flusha, f Sehr häufig
Hypotonie Häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Epistaxis Häufig
Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeita, Dyspepsie Sehr häufig
a, abdominale
Beschwerdena,
Abdominalschmerzena
Erbrechen, Gastro-ösophageale Refluxkrankheit Häufig
Leber- und Gallenerkrankungen Transaminasen erhöht Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Ausschlag Häufig
Urtikariac, Hyperhidrosisc Gelegentlich
Stevens-Johnson Syndromc, exfoliative Dermatitisc Nicht bekannth
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgiea, Rückenschm Sehr häufig
erzena, Schmerz in
einer Extremitäta
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturiec Gelegentlich
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Verstärkte Uterusblu Häufig
tungg
Priapismusc, Penisblutungc, Hämatospermiec Gelegentlich
verlängerte Erektionc Nicht bekannth
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Ödem/Flüssigkeitsret Sehr häufig
Verabreichungsort entiond
schwellendes Gesicht, Brustkorbschmerz Häufig
a Wenn dieselbe unerwünschte Wirkung bei mehr als einem
Arzneimittel beobachtet wurde (d.h. Macitentan,
Tadalafil und Yuvanci), wird die Kategorie mit der
höchsten Häufigkeit angegeben. b Mit Yuvanci in
Doppelblindstudien nicht beobachtet, zuvor mit
Macitentan-Monotherapie berichtet. c Mit Yuvanci in
Doppelblindstudien nicht beobachtet, zuvor mit
Tadalafil-Monotherapie berichtet. d beinhaltet
peripheres Ödem, periphere Schwellung, generalisiertes
Ödem, Schwellung, Knochenmarködem,
Flüssigkeitsretention, Gelenkschwellung, Ödem,
Hypervolämie und Perikarderguss. e beinhaltet Anämie,
Eisenmangelanämie, Anämie bei chronischen Erkrankungen,
Hämoglobin erniedrigt, normochrome Anämie,
Panzytopenie, Anämie durch Blutverlust und
Myelofibrose. f beinhaltet Flush und Hitzewallung. g
beinhaltet starke Menstruationsblutungen,
Zwischenblutung, Polymenorrhagie und vaginale Blutung.
Häufigkeit basierend auf der Exposition bei weiblichen
Patienten. h Ereignisse, die nicht in Zulassungsstudien
berichtet wurden und aus den verfügbaren Daten nicht
abgeschätzt werden können. Die unerwünschten Wirkungen
wurden aufgrund von Daten aus Postmarketing- oder
klinischen Studien im Zusammenhang mit der Anwendungvon
Tadalafil bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion
aufgenommen. i beinhaltet Nasenverstopfung.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Anämie
In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von Anämie 18,7 % im Yuvanci-Arm, 2,9 % im Macitentan-Monotherapie-Arm und 2,3 % im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase, betrug die Inzidenz von Anämie 22,2 %.
Hypotonie
Hypotonie wurde mit der Anwendung von Macitentan in Verbindung gebracht. In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von Hypotonie 7,5 % im Yuvanci-Arm; es wurden keine Hypotonieereignisse im Macitentan- oder Tadalafil-Arm berichtet. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase betrug die Inzidenz von Hypotonie 6,5 %.
In SERAPHIN, einer Langzeit-Doppelblindstudie mit PAH-Patienten, wurde bei 7,0 % der Patienten, die Macitentan 10 mg erhielten, und bei 4,4 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine Hypotonie als unerwünschte Wirkung festgestellt. Dies entspricht 3,5 Ereignissen/100 Patientenjahren unter Macitentan 10 mg im Vergleich zu 2,7 Ereignissen/100 Patientenjahren unter Placebo.
Ödeme/Flüssigkeitsretention
Ödeme /Flüssigkeitsretention wurden mit der Gabe von ERAs assoziiert und sind zudem eine klinische Manifestation einer Rechtsherzinsuffizienz und einer zugrundeliegenden PAH. In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretentionen 20,6 % im Yuvanci-Arm, 14,3 % im Macitentan-Monotherapie-Arm und 15,9 % im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase betrug die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretentionen 17,3 %.
In SERAPHIN, einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH lag die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 11,0 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 12,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo. Die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretention bei älteren Personen lag bei 15,3 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 17,7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
Laborwertveränderungen
Leber-Aminotransferasewerte
In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥3 × ONW 1,0 % im Yuvanci-Arm und 4,5 % im Tadalafil-Monotherapie-Arm. Es gab keine erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥3 × ONW im Macitentan-Monotherapie-Arm. Die Inzidenz von erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥8 × ONW betrug 1,0 % im Yuvanci-Arm. Es gab keine erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥8 × ONW im Macitentan-Monotherapie-Arm und im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase betrug die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen ≥3 × ONW 3,4 % und die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen ≥8 × ONW betrug 1,1 %. Die Inzidenz von Aminotransferase (ALT/AST) -Erhöhungen > 3 × ONW betrug in einer doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH unter 10 mg Macitentan 3,4 % und unter Placebo 4,5 %. Erhöhungen > 5 × ONW traten bei 2,5 % der Patienten unter 10 mg Macitentan versus 2 % der Patienten unter Placebo auf. Die Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen > 8 × ONW betrug unter 10 mg Macitentan 2,1 % und in der Placebogruppe 0,4 %.
Hämoglobin
In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration 1,39 g/dL im Yuvanci-Arm, 0,68 g/dL im Macitentan-Monotherapie-Arm und 0,08 g/dL im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase der A DUE -Studie bei PAH-Patienten betrug die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration 0,95 g/dL bis Woche 47 (106 Patienten) und 0,56 g/dL bis Woche 120 (16 Patienten). Ein Rückgang des Hämoglobins auf unter 10 g/dL wurde bei 13,8 % der mit Yuvanci behandelten Patienten festgestellt.
In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einer mittleren Abnahme der Hämoglobin (Hb)-Konzentration versus Placebo von 1 g/dL assoziiert. Eine Abnahme der Hb-Werte versus Ausgangswert unter 10 g/dL wurde bei 8,7 % der Patienten unter Macitentan 10 mg und 3,4 % der Placebo-Patienten berichtet.
Leukozyten
In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase mit Yuvanci bei PAH-Patienten wurde bei 2,9 % der mit Yuvanci behandelten Patienten ein Rückgang der Leukozyten auf unter 2 × 109/L festgestellt.
In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einer Abnahme der mittleren Leukozytenzahl versus Ausgangswert von 0,7 × 109 /L assoziiert, unter Placebo wurden keine Veränderungen beobachtet.
Thrombozyten
In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH wurde bei 0,6 % der mit Yuvanci behandelten Patienten ein Rückgang der Blutplättchen auf unter 50 × 109/L gemeldet. Ein Rückgang der Blutplättchen auf unter 75 × 109/L wurde bei 2,3 % der mit Yuvanci behandelten Patienten festgestellt.
In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17 x 109/L gegenüber einem mittleren Abfall von 11 x 109/L bei mit Placebo behandelten Patienten assoziiert.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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