Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF06
Mécanisme d'action
L'abacavir est un analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.
Il est un agent antiviral sélectif actif sur le VIH-1 y compris les souches de VIH-1 résistantes à la zidovudine, la lamivudine, la zalcitabine, la didanosine ou la névirapine.
L'abacavir est métabolisé au niveau intracellulaire en son métabolite actif, le carbovir 5'-triphosphate (TP).
Le carbovir triphosphate a une demi-vie intracellulaire d'environ 3 heures. Des études menées in vitro ont montré que son mécanisme d'action reposait sur l'inhibition de la transcriptase inverse du VIH, ce qui entraîne un clivage de la chaîne et l'interruption du cycle de réplication virale. L'activité antivirale d'abacavir dans les cultures de cellules n'a pas été antagonisée en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, en association avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni avec l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir.
Pharmacodynamique
Au cours d'une étude ayant fait appel à 20 patients infectés par le VIH, traités à l'abacavir à la posologie de 300 mg 2× par jour, n'ayant pris, avant la phase de mesures de 24 heures, qu'une seule dose de 300 mg, la demi-vie terminale intracellulaire du Carbovir-TP à l'état d'équilibre se montait à 20,6 heures (moyenne géométrique), alors que durant la même étude, la demi-vie plasmatique de l'abacavir était de 2,6 heures (moyenne géométrique). Dans une étude en cross-over réalisée chez 27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires du carbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d'abacavir une fois par jour (+32% pour l'ASC24 h à l'état d'équilibre, + 99% pour la Cmax 24 h à l'état d'équilibre et + 18% pour la Crésiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour. Ces données corroborent l'administration d'abacavir 600 mg une fois par jour pour le traitement de patients infectés par le VIH. En outre, l'efficacité et la sécurité de l'abacavir ont également été démontrées dans une étude clinique clé (CNA30021, voir sous «Expérience clinique»).
Des souches de VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été identifiées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région codant la transcriptase inverse (TI) (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro et in vivo, la résistance virale à l'abacavir se développe relativement lentement et il faut de multiples mutations pour atteindre une CI50 8 fois supérieure à celle de la souche sauvage, valeur qui peut être considérée comme cliniquement significative.
Les souches résistantes à l'abacavir peuvent également présenter une diminution de la sensibilité à la lamivudine, la zalcitabine et/ou la didanosine, tout en restant cependant sensibles à la zidovudine et à la stavudine. Une résistance croisée entre l'abacavir et les inhibiteurs de protéase ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) est peu probable.
Un échec thérapeutique à la suite d'un traitement initial par l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine est essentiellement imputé au codon M184V. De nombreuses possibilités thérapeutiques demeurent donc ouvertes pour un traitement de deuxième intention.
Efficacité clinique
Résultats chez des patients n'ayant reçu aucun traitement préalable:
Au cours d'une étude multicentrique, contrôlée, menée en double-aveugle (CNA30021) chez 770 adultes infectés par le VIH, n'ayant pas subi de traitement préalable («naïfs de traitement»), un programme thérapeutique incluant l'administration une fois par jour d'abacavir a été examiné. Après la randomisation, les patients ont reçu l'abacavir à la posologie de soit 600 mg 1× par jour, soit 300 mg 2× par jour, dans les deux cas en association avec la lamivudine 300 mg 1× par jour et l'efavirenz 600 mg 1× par jour. Les patients ont été stratifiés au début de l'étude (= baseline) sur la base de leur taux plasmatique d'ARN-VIH-1 (≤100'000 copies/ml ou >100'000 copies/ml). Le traitement mené en double-aveugle a duré au moins 48 semaines. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant:
Réponse virologique en termes de taux plasmatiques d'ARN-VIH-1<50 copies/ml à la semaines 48/Collectif de patients exposés ITT

La comparaison avec le groupe ayant reçu deux administrations par jour a montré une non-infériorité du groupe ayant reçu une administration par jour d'abacavir lorsque les charges virales totales et les charges virales initiales des sous-groupes ont été considérées. Les fréquences des rapports d'effets indésirables sont comparables pour les deux groupes.
Une tentative d'analyse du génotype (genotyping) a été réalisée chez tous les volontaires n'ayant pas donné de réponse virologique (échecs thérapeutiques virologiques = taux confirmé d'ARN-VIH >50 copies/ml). Dans les deux groupes de traitement, l'incidence totale des échecs thérapeutiques virologiques était faible: 10% lors d'une administration 1× par jour et 8% lors de l'administration 2× par jour. Par ailleurs, l'analyse du génotype a été limitée, pour des raisons techniques, à des échantillons contenant des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1>500 copies/ml. C'est pourquoi seul un faible nombre d'échantillons a été examiné. Pour cette raison, l'examen des mutations apparues sous le traitement ne permet pas de tirer de conclusion convaincante quant à de possibles différences entre les deux groupes de traitement. Le résidu de l'acide aminé 184 de la transcriptase inverse s'est avéré être, sans exception, le site le plus fréquent des mutations associées à la résistance à l'INTI (M184V ou M184I). La mutation qui se situe en deuxième position en termes de fréquence est la L74V. Les mutations Y115F et K65R par contre n'ont pas été constatées fréquemment.
Dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée et contrôlée auprès de patients pédiatriques infectés par le VIH, différents schémas d'administration avec prise de la dose d'abacavir et de lamivudine en 1 prise ou en 2 prises par jour ont été comparés de façon randomisée. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé («Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children,2006»). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semaines. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous:
Réponse virologique (<80 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à la semaine 48 et à la semaine 96 dans l'étude ARROW avec randomisation pour l'administration d'abacavir + lamivudine 1× versus 2× par jour (observed analysis)

La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité pré-définie de -12%) pour le critère principal d'évaluation: charge virale <80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (<200 c/ml, <400 c/ml, <1000 c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.
Résultats obtenus chez les patients prétraités:
Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités et en échec virologique recevaient, par randomisation, soit l'association fixe abacavir/lamivudine (FDC) 1×/jour, soit l'abacavir (300 mg 2×/jour) plus la lamivudine (300 mg 1×/jour), dans les deux cas en association avec le ténofovir et un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, sur 48 semaines de traitement. Les résultats révèlent que sur la base de réductions analogues de la charge virale ARN-VIH-1, mesurée par l'aire moyenne sous la courbe moins la valeur initiale (AAUCMB, -1,65 log10 copies/ml vs -1,83 log10 copies/ml, 95% CI -0,13; 0,38), le groupe FDC n'était pas inférieur au groupe recevant de l'abacavir deux fois par jour. La proportion des patients avec la charge virale ARN-VIH-1<50 copies/ml (50% vs 47%) et <400 copies/ml (54% vs 57%) était comparable dans les deux groupes (population ITT). Cependant, étant donné que seuls les patients modérément prétraités ont été inclus dans cette étude, avec un déséquilibre entre les volets d'étude par rapport à la charge virale, ces résultats devraient être interprétés avec précaution.
Dans l'étude ESS30008, 260 patients ayant pour la première fois connu une suppression de la charge virale grâce à un schéma thérapeutique contenant de l'abacavir à 300 mg associé à la lamivudine à 150 mg, les deux administrés deux fois par jour en association avec un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, recevaient, par randomisation, sur 48 semaines de traitement, soit le même schéma thérapeutique comme auparavant, soit sont passés à l'association abacavir/lamivudine (FDC) associé à un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Les résultats montrent que, sur la base de la proportion des patients avec la charge virale ARN-VIH-1<50 copies/ml (90% ou 85%, 90% CI -1,4; 12,2), le groupe FDC a présenté une réponse virologique comparable (non-infériorité) à celle constatée dans le groupe abacavir/lamivudine.
Chez les patients prétraités, le bénéfice de l'adjonction de Ziagen dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur, qui a pu éventuellement entraîner une résistance croisée à l'abacavir.
Résultats des études cliniques avec dépistage de l'allèle B*5701
Dans l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l'administration d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l'incidence des cas de suspicion clinique de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001) et a fait baisser l'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p <0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d'hypersensibilité au cours du traitement par l'abacavir, par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.
Registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse
Des rapports prospectifs sur plus de 2'000 grossesses exposées à l'abacavir ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 800 expositions pendant le 1er trimestre dont 27 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 1'100 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 32 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,0, 4,4%) et de 2,7% (1,9, 3,9%) au cours des 2e et 3e trimestres. Dans la population de référence, l'incidence de base des anomalies congénitales chez les femmes enceintes s'élève à 2,7%. Dans le registre des grossesses sous abacavir, aucune corrélation entre l'abacavir et des anomalies congénitales n'a été observée.