Propriétés/Effets

Code ATC
J05AH02
Mécanisme d'action
Le phosphate d'oseltamivir est un promédicament. Le métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) est un inhibiteur puissant et sélectif des neuraminidases du virus de la grippe de type A et de type B; ces enzymes sont des glycoprotéines situées à la surface du virion. L'activité enzymatique de la neuraminidase virale est importante principalement pour la libération, à partir de la cellule infectée, de particules virales nouvellement formées et elle est donc essentielle à la propagation de virus infectieux dans l'organisme. On pense par ailleurs que les neuraminidases peuvent jouer un rôle dans la pénétration du virus dans les cellules non infectées.
Pharmacodynamique
Le carboxylate d'oseltamivir inhibe les neuraminidases des virus grippaux de type A et de type B. In vitro, les concentrations de métabolite actif requises pour inhiber 50% de l'activité enzymatique sont de l'ordre de quelques nanomoles. Le carboxylate d'oseltamivir inhibe également les infections à influenzavirus et la croissance des virus in vitro ainsi que leur réplication et leur pathogénicité in vivo.
Efficacité clinique
Lors d'études sur des infections grippales contractées naturellement ou induites expérimentalement, le traitement par Tamiflu n'a pas compromis la réaction immunitaire normale à médiation humorale. Il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que l'administration de Tamiflu influe sur la réaction des anticorps à des vaccins inactivés.
Études lors de grippe contractée naturellement
Traitement de la grippe chez l'adulte et l'adolescent ≥13 ans
Lors d'études cliniques de phase III menées dans l'hémisphère nord pendant l'épidémie de grippe de l'hiver 1997-1998, le traitement par Tamiflu a été instauré jusqu'à 40 heures après que l'apparition des symptômes a été signalée. Dans ces études, 97% des patients étaient infectés par le virus de type A et 3% par le virus de type B. Le traitement par Tamiflu a significativement réduit, de 32 heures, la durée des principaux symptômes cliniques de la grippe. De même, la sévérité de l'infection chez les patients avec grippe confirmée qui prenaient Tamiflu a diminué de 38% par rapport aux patients sous placebo. Tamiflu a en outre abaissé de presque 50% l'incidence des complications grippales nécessitant une antibiothérapie chez de jeunes adultes par ailleurs en bonne santé. Ces complications consistaient notamment en bronchite, pneumonie, sinusite et otite moyenne. Ces études de phase III ont également livré des éléments plaidant clairement en faveur d'une efficacité à l'égard de critères d'évaluation secondaires de l'activité antivirale, en ce sens que tant la durée de l'excrétion virale que la surface sous la courbe (AUC) du titre viral ont diminué.
Les données d'une étude thérapeutique menée chez des patients âgés montrent que la prise de Tamiflu (75 mg 2x/jour pendant cinq jours) entraîne un raccourcissement cliniquement significatif de la durée (médiane) de la maladie; ces résultats sont analogues à ceux recueillis dans des études thérapeutiques effectuées chez des jeunes adolescents. Dans une étude séparée, des patients de plus de 13 ans présentant une infection grippale ainsi qu'une cardiopathie et/ou une affection chroniques des voies respiratoires ont reçu le même traitement par Tamiflu ou un placebo. Aucune différence n'a été enregistrée entre Tamiflu et le placebo en ce qui concerne le délai (médian) jusqu'à la régression de tous les symptômes, mais la durée de l'affection fébrile a été raccourcie d'un jour environ sous Tamiflu. La proportion de patients avec excrétion virale les deuxième et quatrième jours a été également fortement réduite sous Tamiflu. Du point de vue de l'innocuité, il n'y a eu aucune différence entre populations à risque et population adulte générale.
Traitement de la grippe chez l'enfant: voir sous «Sécurité et efficacité en pédiatrie»
Prophylaxie de la grippe
L'efficacité de l'oseltamivir dans la prévention de l'infection grippale naturelle a été montrée dans une étude de prophylaxie postexposition à domicile ainsi que dans deux études de prophylaxie saisonnière. Pour toutes ces études, le paramètre primaire d'efficacité était l'incidence des infections grippales biologiquement confirmées.
La virulence des épidémies de grippe n'est pas prévisible; elle varie au sein d'une même région et d'une saison à l'autre. C'est pourquoi le nombre de patients qu'il est nécessaire de traiter à titre prophylactique pour prévenir un cas de grippe (number needed to treat = NNT) varie également.
Prophylaxie post-exposition
Dans une étude, l'oseltamivir a été administré à raison de 75 mg 1x par jour à des personnes (dont 12,6 % étaient vaccinées contre la grippe) en contact avec un cas de grippe (cas initial); la prophylaxie a commencé au cours des deux jours suivant l'apparition des symptômes chez le cas initial et a duré sept jours. Le diagnostic de grippe a été confirmé chez 163 cas initiaux sur 377. L'oseltamivir a abaissé significativement l'incidence de l'infection grippale clinique chez les personnes en contact avec les cas initiaux confirmés, de 24/200 (12 %) dans le groupe placebo à 2/205 (1 %) dans le groupe oseltamivir, ce qui représente une réduction de 92% (intervalle de confiance à 95 %: 6-16; p ≤0,0001). Le «number needed to treat» (NNT) chez les personnes en contact avec de réels cas de grippe était de 10 (intervalle de confiance à 95%: 9-12) et de 16 (intervalle de confiance à 95 %: 15-19) au sein de l'ensemble de la population (ITT), indépendamment du statut infectieux du cas initial.
L'efficacité de l'oseltamivir dans la prévention de l'infection grippale naturelle a été montrée dans une étude de prophylaxie postexposition à domicile, englobant des adultes, des adolescents et des enfants de 1 à 12 ans, représentant tant des cas initiaux que des cas contacts familiaux. Le paramètre d'efficacité primaire de cette étude était l'incidence des cas de grippe clinique biologiquement confirmée dans les foyers. La prophylaxie par l'oseltamivir a duré 10 jours*. Dans l'ensemble de la population, on a noté une réduction de l'incidence des cas de grippe biologiquement confirmée, celle-ci passant de 20 % (27/136) dans le groupe sans prophylaxie à 7 % (10/135) dans le groupe sous prophylaxie, ce qui correspond à une diminution de 62,7% (intervalle de confiance à 95%: 26,0-81,2; p=0,0042). Dans les foyers avec cas initiaux de grippe, l'incidence de l'infection a régressé, passant de 26% (23/89) dans le groupe sans prophylaxie à 11 % (9/84) dans le groupe sous prophylaxie, ce qui représente une réduction de 58,5 % (intervalle de confiance à 95%: 15,6-79,6; p=0,0114).
Selon une analyse de sous-groupe chez des enfants âgés entre 1 et 12 ans, l'incidence des cas cliniques de grippe biologiquement confirmée chez l'enfant a été significativement réduite, celle-ci passant de 19 % (21/111) dans le groupe sans prophylaxie à 7 % (7/104) dans le groupe sous prophylaxie, soit une réduction de 64,4 % (intervalle de confiance à 95 %: 15,8-85,0; p=0,0188). Chez des enfants qui, initialement, n'excrétaient pas encore de virus, l'incidence des cas cliniques de grippe biologiquement confirmée a été de 21% (15/70) dans le groupe sans prophylaxie contre 4% (2/47) dans le groupe sous prophylaxie, soit une réduction de 80,1 % (intervalle de confiance à 95%: 22,0–94,9; p=0,0206). Le NNT pour la population pédiatrique totale était de 9 (intervalle de confiance à 95%: 7-24) et de 8 (intervalle de confiance à 95%: 6, limite supérieure non déterminable) dans la population globale (ITT) et les cas contacts pédiatriques de cas initiaux infectés (ITTII).
* Posologie en fonction de l'âge: 1-2 ans: 30 mg/jour; 3-5 ans: 45 mg/jour; 6-12 ans: 60 mg/jour; >12 ans: 75 mg/jour.
Prophylaxie pendant une épidémie de grippe dans la population
Dans une analyse commune de deux autres études menées chez des adultes non vaccinés, par ailleurs en bonne santé, l'oseltamivir administré à raison 75 mg 1x par jour pendant 6 semaines a significativement réduit l'incidence des cas cliniques de grippe, celle-ci passant de 25/519 (4,8%) dans le groupe placebo à 6/520 (1,2%) dans le groupe oseltamivir, soit une réduction de 76% (intervalle de confiance à 95%: 1,6-5,7; p=0,0006) pendant une vague de grippe dans la population. Dans cette étude, le NNT était de 28 (intervalle de confiance à 95%: 24–50).
Dans une étude menée chez des personnes âgées de maisons de retraite, dont 8 0% avaient été vaccinées au cours de la saison considérée, l'oseltamivir administré à raison 75 mg 1x par jour pendant 6 semaines a significativement réduit l'incidence des cas cliniques de grippe, celle-ci passant de 12/272 (4,4%) dans le groupe placebo à 1/276 (0,4%) dans le groupe oseltamivir, soit une réduction de 92% (intervalle de confiance à 95%: 1,5-6,6; p = 0,0015). Dans cette étude, le NNT était de 25 (intervalle de confiance à 95%: 23-62).
Il n'a pas été mené d'études spéciales sur la diminution du risque de complications.
Traitement de la grippe chez des populations à haut risque
La durée médiane de l'infection grippale n'a pas été significativement raccourcie chez des patients âgés (>65 ans) ni chez des patients présentant une infection cardiaque et/ou respiratoire chroniques ayant reçu l'oseltamivir (75 mg 2x/jour pendant cinq jours). La durée totale de l'épisode fébrile a été réduite d'un jour dans les groupes traités par l'oseltamivir. Chez des patients âgés avec grippe confirmée, l'oseltamivir a significativement réduit l'incidence de certaines complications du bas appareil respiratoire (bronchite principalement) traitées par des antibiotiques, cette incidence passant de 19% (52/268) dans le groupe placebo à 12% (29/250) dans le groupe oseltamivir (p=0,0156).
Chez des patients avec grippe confirmée présentant une affection cardiaque et/ou respiratoire chroniques, l'incidence combinée des complications du bas appareil respiratoire (bronchite principalement) traitées par des antibiotiques a été de 17% (22/133) dans le groupe placebo et de 14% (16/118) dans le groupe oseltamivir (p= 0,5976).
Prophylaxie de la grippe chez des patients immunodéprimés
Une étude randomisée en double aveugle contre placebo sur la prophylaxie saisonnière a été menée auprès de 475 patients immunodéprimés, y compris 18 enfants âgés de 1 à 12 ans. Le critère de jugement principal de cette étude était l'incidence de la grippe cliniquement manifeste avec confirmation par des examens de laboratoire, c'est-à-dire soit par cultures du virus, soit par l'augmentation d'un facteur 4 des titres d'anticorps HAI. L'incidence de la grippe cliniquement manifeste et confirmée par le laboratoire était de 7/238 (2,9%) dans le groupe placebo et de 5/237 (2,1%) dans le groupe oseltamivir (soit une réduction de 28,3%, [intervalle de confiance 95% -2,3–4,1; p= 0,772]).
L'évaluation par l'analyse par RT-PCR des cas de grippe cliniquement manifeste et confirmée par le laboratoire a montré que l'incidence était de 7/238 (2,9%) dans le groupe placebo et de 2/237 (0,8%) dans le groupe oseltamivir (soit une réduction de 71,3%, [intervalle de confiance 95% -0,6–5,2; p= 0,176]). Chez les participants n'excrétant pas de virus à l'inclusion, l'incidence était de 7/231 (3,0%) dans le groupe placebo et de 1/232 (0,4%) dans le groupe oseltamivir (soit une réduction de 85,8%, [intervalle de confiance 95% 0,1–5,7; p=0,037]).
Réduction de la sensibilité de la neuraminidase virale
Traitement de la grippe
Le risque d'apparition de virus de la grippe ayant une sensibilité réduite ou une résistance à l'oseltamivir a été examiné au cours d'études cliniques sponsorisées par Roche. Les patients chez qui on a généralement isolé le virus résistant à l'oseltamivir étaient porteurs de ce virus de manière transitoire et ne montraient aucune aggravation des symptômes sous-jacents. Un pourcentage plus élevé de résistance a été observé chez les enfants que chez les adultes et adolescents. Chez certains patients pédiatriques, le virus résistant à l'oseltamivir était détectable plus longtemps que chez des patients porteurs du virus sensible à l'oseltamivir; la durée des symptômes grippaux n'était cependant pas prolongée chez ces patients.
Une incidence globalement supérieure de la résistance à l'oseltamivir, par rapport aux données issues d'études sur des patients adultes et adolescents traités par l'oseltamivir et par ailleurs en bonne santé, a été observée chez des patients adultes et adolescents immunodéprimés qui avaient été traités sur une période de 10 jours avec la dose standard ou la double dose d'oseltamivir (14,5% [10/69] dans le groupe dose standard et 2,7% [2/74] dans le groupe double dose). La plupart des patients adultes ayant développé une résistance étaient des receveurs de greffe (8/10 patients dans le groupe dose standard et 2/2 patients dans le groupe double dose). Les patients porteurs d'un virus résistant à l'oseltamivir étaient en majorité infectés par le virus de la grippe A et présentaient une excrétion virale plus longue.
Lors des deux études évaluant la résistance, l'incidence de résistance à l'oseltamivir observée chez les enfants immunodéprimés traités par Tamiflu était de 20,7% (6/29). Sur les 6 enfants immunodéprimés ayant présenté une résistance liée au traitement par l'oseltamivir, 3 patients avaient reçu la dose standard et 3 une dose plus élevée (double ou triple). La plupart souffraient de leucémie lymphoïde aiguë et étaient âgés de ≤5 ans.
Tableau 2: Incidence globale de la résistance à l'oseltamivir dans les études cliniques

* Une génotypisation complète n'a pas été effectuée dans toutes les études.
Prophylaxie de la grippe
Dans les études cliniques sur la prophylaxie de la grippe menée à ce jour chez les patients immunocompétents après exposition (7 jours), après exposition dans le cadre familial (10 jours) ainsi que pendant la saison de la grippe (42 jours) on n'a fait état d'aucune indication sur la survenue d'une résistance médicamenteuse dans un contexte d'utilisation de Tamiflu. Au cours d'une étude de prophylaxie de 12 semaines chez des patients immunodéprimés, aucune résistance n'a été observée.
Données cliniques et données issues d'observations d'utilisation: des mutations survenues spontanément, s'accompagnant d'une sensibilité in vitro réduite à l'oseltamivir, ont été documentées pour les virus de la grippe A et B isolés chez des patients n'ayant pas été exposés à l'oseltamivir. En 2008 par exemple, la substitution H275Y présente dans >99% des isolats de virus H1N1 circulant en Europe en 2008 et s'accompagnant d'une résistance à l'oseltamivir a été démontrée, alors que le virus de la grippe H1N1 («grippe porcine») en 2009 était sensible à l'oseltamivir de manière presque constante. Des souches résistantes ont également été isolées chez des patients immunocompétents et immunodéprimés traités par oseltamivir. La sensibilité à l'oseltamivir et la prévalence de tels virus semblent varier en fonction de la saison et de la région. Des résistances à l'oseltamivir ont également été rapportées chez des patients présentant une grippe pandémique H1N1, en relation avec des schémas thérapeutiques et prophylactiques.
La fréquence de survenue de résistances chez les groupes les plus jeunes et chez les patients immunodéprimés peut être plus élevée. Les virus résistants à l'oseltamivir, isolés chez des patients qui ont été traités par oseltamivir, ainsi que des souches de laboratoire de virus de la grippe résistantes à l'oseltamivir contenaient des mutations des neuraminidases N1 et N2. Les mutations de résistance sont souvent spécifiques à certains sous-types de virus.
Pour cette raison, les médecins prescripteurs doivent tenir compte des informations disponibles concernant le degré de sensibilité au médicament des virus de la grippe à chaque saison (informations mises à jour cf. site internet de l'OMS et/ou des autorités locales) lorsqu'ils décident d'utiliser Tamiflu.
Traitement de la grippe de type B
Environ 15% de la population étudiée étaient infectés par le virus grippal de type B, la proportion variant de 1% à 33% selon les études. La durée médiane de l'affection chez les patients infectés par le virus de type B n'a pas significativement varié par rapport aux autres groupes thérapeutiques des différentes études. Une analyse a été effectuée à partir des données de 504 patients infectés par le virus de type B, provenant de toutes les études. L'oseltamivir a réduit le délai jusqu'à régression de l'ensemble des symptômes de 0,7 jour (intervalle de confiance à 95%: 0,1-1,6 jour; p=0,022) et la durée de la fièvre (>37,8 °C), de la toux et du coryza d'un jour (intervalle de confiance à 95%: 0,4-1,7 jour; p<0,001) par rapport au placebo.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Traitement de la grippe chez l'enfant
Une étude en double insu contrôlée contre placebo a été conduite chez 695 enfants âgés de 1 à 12 ans (âge médian: 5,3 ans), qui présentaient un épisode fébrile (>37,8 °C), de la toux ou un coryza, et qui avaient été recrutés alors que l'on savait que la grippe sévissait dans la population. Dans cette étude, 67% des patients étaient infectés par le virus grippal de type A et 33% par celui de type B.
Le traitement par Tamiflu, instauré dans les 48 heures suivant l'apparition des symptômes, a réduit de 35,8 heures la durée de l'affection (délai jusqu'à la régression de la toux, de la congestion nasale, de la fièvre, et jusqu'au retour à un état de santé normal et une activité courante) par rapport au placebo. La proportion de patients avec otite moyenne aiguë a été inférieure de 40% chez les enfants sous Tamiflu par rapport à celle relevée chez les patients sous placebo. Dans un sous-groupe d'enfants âgés de cinq ans au plus, le risque d'otite moyenne a été réduit de 56% par Tamiflu. Dans le groupe traité par Tamiflu, la consommation d'antibiotiques a été dans l'ensemble inférieure de 40% à celle constatée sous placebo. Les enfants qui prenaient Tamiflu ont retrouvé un état de santé normal et ont repris leurs activités courantes presque deux jours plus tôt que ceux qui prenaient le placebo.
Une seconde étude a été menée chez 334 enfants asthmatiques âgés de 6 à 12 ans. 53,6% d'entre eux se sont avérés infectés par le virus Influenza. Dans le groupe traité par l'oseltamivir, la durée moyenne de la maladie n'a pas pu être raccourcie de manière significative.