Interactions

Les études in vitro réalisées sur des systèmes humains de microsomes hépatiques n'ont pas révélé d'effet inhibiteur significatif du valdécoxib sur les cytochromes P450 (CYP) 3 A4, 2D6, 2E1 et 1A2. Une faible inhibition des isoformes 2C9 et 2C19 a été constatée.
Le parécoxib est rapidement hydrolysé en son métabolite actif, le valdécoxib. Les études réalisées sur des humains montrent que le valdécoxib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP3A4 et 2C9. De fait, une médication concomitante de parécoxib et de substances dont on sait qu'elles inhibent le CYP3A4 et le CYP2C9 ne doit être prescrite qu'avec prudence. La glucuronidation représente une métabolisation supplémentaire (20%). Les métabolisations alternatives, via les enzymes CYP ou sans ces dernières, réduisent la probabilité d'une augmentation substantielle possible de la concentration plasmatique chez les personnes présentant un polymorphisme génétique à l'origine d'une limitation du métabolisme.

Interactions pharmacodynamiques
En raison du risque aggravé de saignements, les patients sous anticoagulants (warfarine ou médicaments similaires) doivent faire l'objet d'une surveillance particulière au cours des premiers jours du traitement par Bextra iv/im ou du passage au valdécoxib. La prescription concomitante de warfarine (1-8 mg/jour) et de valdécoxib (40 mg en prise biquotidienne sur 7 jours) a généré une faible mais significative augmentation de l'exposition plasmatique de la warfarine R et S sur des sujets sains ainsi que des effets pharmacodynamiques de la warfarine (temps de prothrombine, mesuré selon la norme International Normalised Ratio). Les interactions avec la phenprocoumone ou l'acénocoumarol n'ont pas fait l'objet d'études. Il ne faut pas exclure la possibilité d'une prolongation du temps de thrombine cliniquement significative lors d'une comédication.
Le parécoxib n'influe pas sur la fonction antiagrégante de l'acide acétylsalicylique ou sur les saignements. Des études cliniques indiquent que le parécoxib peut être administré en comédication avec de faibles doses d'acide acétylsalicylique. De faibles doses d'acide acétylsalicylique associées au parécoxib peuvent cependant augmenter le taux d'ulcères gastro-intestinaux ou générer d'autres complications. Dans des études cliniques à long terme, aucune différence significative au niveau de la tolérance gastro-intestinale n'a pu être observée entre des associations de l'AAS à un inhibiteur sélectif de la COX-2, d'une part, et à un AINS, d'autre part (voir «Propriétés/Effets»).
Lors de l'utilisation concomitante de parécoxib et d'héparine, aucun effet n'a été constaté sur la pharmacodynamie de l'héparine (temps de thromboplastine partiel activé) en comparaison avec l'héparine utilisée seule.
Les AINS peuvent diminuer l'effet des diurétiques et des antihypertenseurs. Comme c'est le cas des AINS, le parécoxib peut, s'il est associé à des IEC ou à des antagonistes de l'angiotensine II, augmenter le risque d'une insuffisance rénale aiguë (généralement réversible) chez certains patients dont la fonction rénale est diminuée (patients déshydratés ou âgés). Une telle association ne sera donc utilisée qu'avec prudence, chez les patients âgés notamment. Un apport suffisant de liquide devra être assuré. La fonction rénale doit être surveillée régulièrement dès l'initiation du traitement combiné.
On suppose que la prise concomitante d' AINS et de ciclosporine ou de tacrolimus renforce l'effet néfaste de la ciclosporine ou du tacrolimus sur les reins. Il convient de surveiller la fonction rénale lorsque le parécoxib est prescrit en comédication avec l'une de ces substances.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du parécoxib (ou de son métabolite actif, le valdécoxib)
Lors de l'utilisation concomitante du fluconazole (principalement inhibiteur du CYP2C9), une augmentation de l'exposition plasmatique du valdécoxib (AUC et Cmax) a été constatée (62% et 19%). Cela démontre que la dose de parécoxib doit être réduite chez les patients sous traitement par fluconazole.
Lors de l'utilisation concomitante du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4), une augmentation de l'exposition plasmatique du valdécoxib (AUC et Tmax) a été constatée (38% et 24%). Toutefois, un ajustement de la posologie ne devrait en général pas être nécessaire chez les patients traités au kétoconazole.
Lors de la prise concomitante de valdécoxib (40 mg en prise biquotidienne) et de 300 mg de phénytoïne, un inducteur du CYP3A4, une fois par jour durant douze jours, l'exposition plasmatique (AUC) du valdécoxib a diminué de 27%. Une réduction de la valeur était prévue en raison de l'effet d'induction enzymatique CYP3A4 de la phénytoïne, sans pour autant être cliniquement significative. Lors d'un traitement parallèle à la phénytoïne, il n'est donc pas nécessaire d'augmenter la dose de parécoxib. Cependant, ces résultats de recherches devraient être pris en compte lorsque du parécoxib ou du valdécoxib sont administrés avec des inducteurs du CYP3A4, comme la carbamazépine et la dexaméthasone.
Une comédication avec des inducteurs enzymatiques plus forts, comme la rifampicine, peut provoquer une réduction cliniquement significative de l'AUC du valdécoxib.

Effet du parécoxib (ou du valdécoxib, son métabolite actif) sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Un traitement par le valdécoxib (40 mg en prise biquotidienne durant 7 jours) associé au dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) a fait tripler les concentrations plasmatiques. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Bextra iv/im en association à des produits métabolisés principalement par le CYP2D6 et dont la marge thérapeutique est étroite (p.ex. flécaïnide, propafénone, métoprolol).
L'exposition plasmatique de l'oméprazole (substrat du CYP2C19), pris à raison de 40 mg une fois par jour, a augmenté de 46% après utilisation de 40 mg de valdécoxib en prise biquotidienne sur 7 jours, alors que l'exposition plasmatique du valdécoxib est restée inchangée. Ces résultats indiquent que le valdécoxib (bien qu'il ne soit pas métabolisé par le CYP2C19) peut être un inhibiteur de cette isozyme. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Bextra iv/im en association à des substances dont on sait qu'elles sont des substrats du CYP2C19 (p.ex. phénytoïne, diazépam ou imipramine).
Le valdécoxib administré par voie orale (40 mg en prise biquotidienne) n'a pas induit le métabolisme de l'association contraceptive éthinylestradiol (un substrat du CYP3A4)/noréthistérone (35 mcg/1 mg).
Lors des études menées sur les interactions subies par des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant une injection intramusculaire hebdomadaire de méthotrexate, le valdécoxib administré par voie orale (40 mg en prise biquotidienne) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques du méthotrexate. Toutefois, lors de la prise concomitante de ces deux substances, il convient de surveiller la toxicité liée au méthotrexate.
Lors de l'administration concomitante de valdécoxib et de lithium, on a constaté une diminution significative de la clairance sérique (25%) et de la clairance rénale (30%) du lithium avec une exposition sérique augmentée de 34% comparativement à l'administration du lithium seul. La concentration sérique du lithium doit être étroitement surveillée chez les patients recevant cette substance, dès le début ou lors d'une modification du traitement par le valdécoxib ou le parécoxib.
L'administration concomitante de valdécoxib et de glibenclamide (substrat du CYP3A4) n'a eu d'effet ni sur la pharmacocinétique (exposition), ni sur la pharmacodynamie (glycémie, insulinémie) du glibenclamide.

Anesthésiques injectables
L'administration conjointe de 40 mg de Bextra iv/im avec le propofol (substrat du CYP2C9) ou avec le midazolam (substrat du CYP3A4) n'a affecté ni les paramètres pharmacocinétiques (métabolisme et exposition), ni les paramètres pharmacodynamiques (effets sur l'EEG, les tests psychomoteurs et la sortie de sédation) du propofol IV ou du midazolam IV. De plus, l'administration conjointe de valdécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme hépatique ou intestinal induit par le CYP3A4 du midazolam administré par voie orale. L'injection IV de 40 mg de parécoxib n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de fentanyl injecté en IV ou d'alfentanil également administré en IV (substrats du CYP3A4).

Anesthésiques inhalés
Aucune étude formelle n'a été menée sur les interactions avec les anesthésiques par inhalation. Dans les études au cours desquelles le parécoxib a été administré en phase pré-opératoire, aucune interaction pharmacodynamique entre le parécoxib et les anesthésiques à inhaler (gaz hilarant et isoflurane) n'a été observée.