Pharmacocinétique

Absorption
Après administration intraveineuse de busulfan chez l'adulte jusqu'à 1 mg/kg, l'élévation des concentrations de la substance active est proportionnelle à la dose.
Distribution
Le volume de distribution varie entre 0,62 et 0,85 l/kg. Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles observées dans le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est de 39%, dont 7% réversibles et 32% irréversibles. 47% du busulfan sont liés aux cellules sanguines de manière irréversible.
Métabolisme
Le busulfan est principalement métabolisé par conjugaison au glutathion (spontanément et par la glutathion-S-transférase dans le foie). Le glutathion conjugué est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation en tetrahydro-thiophen-1-oxyde, sulfolan et 3-hydroxysulfolan. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l'efficacité ou à la toxicité.
Élimination
La clairance plasmatique totale est de 2,25 à 2,74 ml/min/kg; la demi-vie d'élimination varie de 2,8 à 3,9 heures.
L'élimination est effectuée par les reins sous forme de métabolites et uniquement environ 1% sous forme de produit inchangé. Approximativement 30% de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 heures. L'élimination par les fèces est négligeable.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
Les effets des insuffisances hépatique sur la pharmacocinétique du busulfan n'ont pas été évalués.
Insuffisance rénale
Les effets des insuffisances rénale sur la pharmacocinétique du busulfan n'ont pas été évalués.
Patients âgés
Les données disponibles de busulfan i.v. chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas un effet lié à l'âge sur la clairance.
Enfants et adolescents
Chez les enfants et les adolescents, la clairance varie de 2,52 à 3,97 ml/min/kg, la demi-vie d'élimination varie de 2,24 à 2,5 heures.
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans une cohorte de 205 patients. Le collectif a montré une distribution adéquate par rapport au poids (3,5 à 62,5 kg; 3,5 à 9 kg (N=67), 9 à 16 kg (N=72), plus de 16 kg (N=66)) et par rapport aux caractéristiques biologiques et pathologiques (malignes et non malignes) et est donc représentatif de l'hétérogénéité prononcée des enfants subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
Cette étude a démontré que le poids est la covariable principale et prédominante sur l'âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilité pharmacocinétique du busulfan.
La dose recommandée chez l'enfant, détaillée à la rubrique «Posologie/Mode d'emploie», a permis d'atteindre la cible thérapeutique (900-1500µmol/L*minute) chez 70 à 90 % des patients avec un poids ≥9 kg. Cependant, chez les enfants avec un poids <9 kg, une plus forte variabilité pharmacocinétique a été observée conduisant à un pourcentage de 60% atteignant la fenêtre thérapeutique. Pour les 40% de patients en dehors de la cible, les AUC sont uniformément distribuées en dessous et au dessus des limites ciblées, après une dose de 1 mg/kg, (20 % < 900 et 20% > 1500 µmol/L*minute). A cet égard, pour les enfants avec un poids <9 kg, un suivi des concentrations plasmatiques de busulfan pour ajuster les doses (drug monitoring thérapeutique) peut améliorer la performance de ciblage, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveaux nés.