Interactions

Inhibiteurs enzymatiques
Les analyses in-vitro indiquent que le sorafénib inhibe la glucuronidation par l'UGT 1A1 et l'UGT 1A9. L'administration clinique concomitante de sorafénib et d'irinotécan, dont le métabolite actif SN-38 est ultérieurement métabolisé par l'UGT 1A1, résulte dans une augmentation de l'AUC du SN-38 de 67-120%.
En conséquence, l'administration simultanée de sorafénib et de substrats de l'UGT 1A1 et de l'UGT 1A9 pourrait conduire à des concentrations plus élevées de ces substrats. C'est pourquoi la prudence est de rigueur en cas d'utilisation simultanée de Nexavar et de médicaments essentiellement éliminés sous forme de glucuronides (par exemple barbituriques, irinotécan, paclitaxel, estradiol, propofol).
Substrats du CYP
Le sorafénib inhibe in vitro le CYP 2C19, le CYP 2D6 et le CYP 3A4. Après 4 semaines de traitement par sorafénib, l'administration simultanée, en clinique, de sorafénib et de midazolam (substrat du CYP 3A4), de dextrométhorphane (substrat du CYP 2D6) ou d'oméprazole (substrat du CYP 2C19) n'a par contre pas influencé la cinétique de ces substrats. Pour cette raison, une interaction clinique pharmacocinétique avec des substrats des isoformes citées du CYP paraît peu probable.
En outre, le sorafénib inhibe in vitro le CYP 2B6, le CYP 2C8 et le CYP 2C9. Au cours d'une étude clinique, l'administration concomitante de sorafénib et de paclitaxel a entraîné une augmentation, et non une diminution, de l'exposition au 6-OH-paclitaxel, le métabolite actif du paclitaxel résultant de l'effet de CYP 2C8. Il n'existe pas encore de données concernant d'autres substrats de CYP 2C8 tels que la rosiglitazone ou le répaglinide.
En cas d'administration concomitante de sorafénib et de cyclophosphamide, une légère diminution de l'exposition au cyclophosphamide a été observée, mais sans diminution de l'exposition systémique au 4-OH cyclophosphamide, le métabolite actif du cyclophosphamide, qui est principalement formé par le CYP 2B6. Ces données suggèrent que, in vivo, le sorafénib n'est pas un inhibiteur du CYP 2B6.
L'administration simultanée de sorafénib et de substrats de ces isoenzymes du CYP pourrait provoquer une augmentation de l'exposition systémique à ces substrats. La prudence est de rigueur en cas d'association avec des dérivés de la coumarine (CYP 2C9) (voir «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs du CYP 3A4
La prise de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4 (1 fois par jour pendant 7 jours) n'a pas eu d'influence sur l'AUC mesurée après ingestion d'une dose unique de 50 mg de sorafénib. C'est pourquoi une interaction pharmacocinétique entre le sorafénib et les inhibiteurs du CYP 3A4 paraît improbable.
Inducteurs du CYP 3A4
La prise continue de rifampicine et de sorafénib a entraîné une réduction de l'AUC du sorafénib de 37%. Par conséquent, l'emploi simultanée de Nexavar avec des inducteurs du CYP 3A4 tels que le millepertuis (Hypericum perforatum), la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la dexaméthasone peut augmenter le métabolisme du sorafénib et de ce fait diminuer sa concentration.
Docetaxel
L'administration simultanée de docétaxel (75 ou 100 mg/m² une fois tous les 21 jours) et de sorafénib (200 mg deux fois par jour ou 400 mg deux fois par jour, aux jours 2 à 19 d'un cycle de 21 jours) avec une pause de trois jours au moment de l'administration du docétaxel, a entraîné une augmentation de 36 à 80% de l'AUC du docétaxel et une augmentation de 16 à 32% de la Cmax du docétaxel. Il n'existe pas d'expérience clinique sur l'association de docétaxel et de sorafénib. Cette association ne doit donc pas être administrée.
Combinaison avec des antibiotiques
L'administration simultanée de néomycine interfère avec le cycle entérohépatique du sorafénib, ce qui entraîne une diminution de la biodisponibilité du sorafénib. Chez les volontaires sains, la biodisponibilité moyenne du sorafénib a diminué de 54% après cinq jours de traitement par la néomycine (voir «Pharmacocinétique»).
Combinaison avec des inhibiteurs de la pompe à protons
L'administration simultanée d'oméprazole n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du sorafénib. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour sorafénib. Il n'existe pas de données concernant d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.