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Information professionnelle sur Wellbutrin XR:GlaxoSmithKline AG
Information professionnelle complèteDDDAfficher les changementsimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Bupropioni hydrochloridum.
Excipients
Excipiens pro compresso obducto.

Indications/Possibilités d’emploi

Wellbutrin XR est indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs (Major Depressive Disorder, MDD).

Posologie/Mode d’emploi

L'instauration et la surveillance du traitement doivent être effectuées par un médecin ayant de l'expérience dans le diagnostic et le traitement des troubles dépressifs, en tenant compte avec précaution des mises en garde et contre-indications. Le diagnostic et le traitement doivent être effectués conformément aux directives actuelles sur les troubles dépressifs (Major Depressive Disorder, MDD).
Les comprimés retard de Wellbutrin XR doivent être avalés entiers. Les comprimés ne doivent être ni partagés, ni écrasés, ni mâchés, car cela peut augmenter le risque d'effets indésirables, y compris de convulsions.
Les comprimés retard de Wellbutrin XR peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Posologie usuelle
Adultes
Instauration du traitement
La dose journalière recommandée est de 150 mg une fois par jour. Si aucune amélioration n'est obtenue après un intervalle de temps convenable (dans les études cliniques, il s'agissait d'une période de 4 semaines), la dose peut être augmentée à 300 mg une fois par jour. L'augmentation de la posologie doit être surveillée attentivement.
Un intervalle d'au moins 24 heures doit être respecté entre deux prises consécutives.
L'insomnie est un effet indésirable très fréquent qui est dans beaucoup de cas de nature passagère. L'incidence des insomnies peut éventuellement être diminuée en évitant de prendre le médicament le soir (à condition de respecter un intervalle d'au moins 24 heures entre les prises) ou en réduisant la dose si cela est cliniquement indiqué.
D'après les expériences faites à ce jour, l'effet du bupropion peut déjà se manifester 14 jours après le début du traitement. Comme tous les autres antidépresseurs, Wellbutrin XR peut aussi n'atteindre sa pleine efficacité antidépressive qu'au bout de plusieurs semaines de traitement.
Traitement d'entretien
Il est généralement admis qu'un traitement antidépresseur d'une durée de 6 mois ou plus est nécessaire dans les épisodes dépressifs aigus.
Arrêt du traitement
Bien que, dans les études cliniques avec Wellbutrin XR, des symptômes de sevrage, qui ont été recueillis de façon spontanée plutôt que de façon systématique, n'aient pas été observés, une décroissance posologique progressive peut être envisagée. Le bupropion inhibe de manière sélective la recapture neuronale des catécholamines. Un effet de rebond ou des symptômes de sevrage ne peuvent donc pas être exclus.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Wellbutrin XR doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»). Compte tenu d'une variabilité plus élevée de la pharmacocinétique des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose recommandée chez ces patients est de 150 mg une fois par jour.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale est de 150 mg une fois par jour, car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler chez ces patients plus qu'habituellement (cf. «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
L'efficacité n'a pas été montrée de manière explicite chez les patients âgés. Des patients âgés ont été traités dans une étude clinique selon le même schéma posologique que celui décrit dans le paragraphe «Utilisation chez l'adulte». Une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées ne peut pas être exclue (cf. «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
L'emploi de Wellbutrin XR n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (cf. «Mises en garde et précautions»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de Wellbutrin XR ne sont pas établies chez les patients de moins de 18 ans.

Contre-indications

Wellbutrin XR est contre-indiqué:
·chez les patients présentant une hypersensibilité au bupropion ou à l'un des excipients.
·chez les patients prenant un autre médicament contenant du bupropion, car l'incidence des crises convulsives est dose-dépendante.
·chez les patients présentant un trouble convulsif ou ayant un quelconque antécédent convulsif.
·chez les patients présentant une tumeur du système nerveux central.
·chez les patients qui, à un moment quelconque du traitement, se soumettent à un sevrage alcoolique brusque ou à un sevrage brusque de médicaments connus pour s'accompagner d'un risque de convulsions lors du sevrage (en particulier, les benzodiazépines et substances apparentées).
·chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère.
·chez les patients présentant ou ayant présenté une boulimie ou une anorexie mentale diagnostiquées.
L'association de Wellbutrin XR et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs de MAO) est contre-indiquée. Un intervalle d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'arrêt d'un inhibiteur de MAO irréversible et le début du traitement par Wellbutrin XR. Pour les inhibiteurs de MAO réversibles, un intervalle d'au moins 24 heures doit être respecté.

Mises en garde et précautions

Convulsions
La dose recommandée des comprimés à libération modifiée de bupropion ne doit pas être dépassée compte tenu du risque dose-dépendant de convulsions associées au bupropion. Dans les études cliniques avec les comprimés à libération modifiée de bupropion, l'incidence globale des convulsions était d'environ 0,1% à des doses allant jusqu'à 450 mg/jour.
Il existe un risque accru de convulsions associées à l'administration de Wellbutrin XR en présence de facteurs de risque prédisposants qui abaissent le seuil épileptogène. Par conséquent, Wellbutrin XR doit être administré avec une prudence particulière aux patients ayant un ou plusieurs facteurs prédisposants abaissant le seuil convulsif.
Les facteurs de risque prédisposants doivent être recherchés chez tous les patients. En font partie:
·l'administration concomitante d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (p.ex. antipsychotiques, antidépresseurs, antipaludéens, tramadol, théophylline, stéroïdes systémiques, quinolones et antihistaminiques sédatifs),
·l'abus d'alcool (cf. «Contre-indications»),
·un antécédent de traumatisme crânien,
·un diabète traité par hypoglycémiants ou par insuline,
·l'utilisation de stimulants ou d'anorexigènes.
Les patients présentant une crise convulsive au cours du traitement doivent arrêter le Wellbutrin XR et ne doivent pas reprendre le traitement.
Interactions (cf. «Interactions»)
À cause d'interactions pharmacocinétiques, les taux plasmatiques du bupropion ou de ses métabolites peuvent être modifiés, ce qui peut augmenter la survenue d'effets indésirables (p.ex. bouche sèche, insomnie, convulsions). La prudence est par conséquent de rigueur lorsque le bupropion est administré en même temps que des médicaments pouvant induire ou inhiber le métabolisme du bupropion.
Le bupropion inhibe le métabolisme passant par le cytochrome P450 2D6. Une prudence particulière est de rigueur lors de l'administration concomitante de médicaments métabolisés par cette enzyme.
Neuropsychiatrie
Aggravation clinique et risque suicidaire chez l'adulte atteint de troubles psychiatriques
Les dépressions sont associées à un risque accru scientifiquement prouvé de pensées suicidaires, d'auto-mutilations et de suicide. Le risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission complète. L'amélioration pouvant ne pas survenir pendant les premières semaines de traitement, voire plus tardivement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à l'obtention de cette amélioration. Ceci vaut surtout au début du traitement et lors des adaptations de posologie, aussi bien en cas d'augmentation de la dose que de diminution de la dose. Ce risque persiste jusqu'à la survenue d'une rémission significative. L'expérience clinique générale avec tous les traitements antidépresseurs montre que le risque suicidaire peut encore augmenter au stade initial de la période de rétablissement.
Le risque de pensées ou de tentatives de suicide est en particulier augmenté chez les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ou de pensées suicidaires, chez les jeunes adultes et chez les patients à haut risque de suicide avant le début du traitement. D'autres facteurs tels que des symptômes à type d'agitation peuvent aussi représenter des facteurs de risque. Ces patients devront donc être surveillés attentivement pendant le traitement.
Par ailleurs, une méta-analyse d'études cliniques sur les antidépresseurs, contrôlées contre placebo et menées chez des adultes atteints de troubles dépressifs et d'autres maladies psychiatriques, a révélé une augmentation du risque d'idées suicidaires et de comportement suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par des antidépresseurs, par rapport aux patients ayant reçu un placebo.
Les patients (et les personnes prenant soin d'eux) doivent être avertis de la nécessité d'une surveillance pour déceler une aggravation de l'état (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou l'apparition d'idées/comportements suicidaires ou d'intentions d'auto-mutilations, et doivent demander immédiatement un avis médical si de tels symptômes surviennent. Il faut ici tenir compte du fait que la survenue de certains symptômes, comme une agitation, pourrait être imputable aussi bien à la maladie sous-jacente qu'au traitement médicamenteux (cf. Symptômes neuropsychiatriques, y compris manie et trouble bipolaire dans «Mises en garde et précautions»; cf. «Effets indésirables»).
Il convient d'envisager un changement de traitement, entre autres l'arrêt éventuel du médicament, chez les patients présentant une aggravation clinique de l'état (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou des pensées/comportements suicidaires, en particulier si ces symptômes sont marqués, surviennent soudainement ou ne faisaient pas partie de la symptomatologie initiale du patient.
Pour minimiser autant que possible le risque de surdosage intentionnel, le plus petit emballage devra être prescrit en début de traitement.
Symptômes neuropsychiatriques, y compris manie et trouble bipolaire
Des symptômes neuropsychiatriques ont été rapportés (cf. «Effets indésirables»). Une symptomatologie psychotique et maniaque a été en particulier observée, surtout chez des patients ayant des antécédents psychiatriques. De plus, un épisode dépressif peut également constituer le premier signe d'un trouble bipolaire. En général, il est admis (même si cela n'est pas démontré par des études contrôlées) que le traitement d'un tel épisode avec un antidépresseur en monothérapie peut augmenter la probabilité d'épisodes mixtes/maniaques chez les patients ayant un risque de troubles bipolaires. Des données cliniques limitées sur l'utilisation du bupropion en association avec des stabilisateurs de l'humeur chez des patients ayant des antécédents de trouble bipolaire semblent indiquer un faible taux de virage maniaque («switch») dans le collectif global. Avant l'introduction d'un traitement par un antidépresseur, les patients doivent être convenablement examinés, pour déterminer s'il existe un risque de survenue d'un trouble bipolaire. Cet examen comprendra une anamnèse psychiatrique détaillée, incluant une anamnèse familiale, pour rechercher des cas de suicide, troubles bipolaires et dépressions.
Les données de l'expérimentation animale indiquent un potentiel d'abus. Les études sur le potentiel d'abus effectuées chez l'être humain et l'expérience clinique étendue montrent cependant que le bupropion a un faible potentiel d'abus.
Il n'existe que peu d'expériences cliniques sur l'utilisation du bupropion chez des patients ayant été traités par thérapie électroconvulsive. La prudence est de rigueur lors du traitement de patients prenant du bupropion et traités simultanément par thérapie électroconvulsive.
Hypersensibilité
Wellbutrin XR doit être immédiatement interrompu si les patients développent des réactions d'hypersensibilité pendant le traitement. Le médecin traitant devra avoir conscience que les symptômes peuvent continuer à progresser ou récidiver après l'arrêt de Wellbutrin XR. Un traitement symptomatique devra donc être assuré durant un laps de temps suffisant (au moins une semaine). Les symptômes incluent typiquement des rashes cutanés, du prurit, de l'urticaire ou des douleurs thoraciques. Des réactions plus sévères peuvent aussi survenir et incluent angio-œdème, dyspnée/bronchospasme, choc anaphylactique, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson. Des arthralgies, des myalgies et de la fièvre ont également été observées, associées à un rash cutané et à d'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité retardée (cf. «Effets indésirables»). Chez la plupart des patients, les symptômes se sont améliorés après l'arrêt du bupropion et l'instauration d'un traitement par des antihistaminiques ou des corticostéroïdes, puis ont disparu complètement après un certain temps.
Maladies cardiovasculaires
Les données cliniques sur l'utilisation du bupropion dans le traitement des dépressions chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires sont insuffisantes. La prudence est de rigueur lors du traitement de ces patients. Dans des études sur la désaccoutumance tabagique chez des patients souffrant de maladies cardiovasculaires ischémiques, le bupropion s'est toutefois avéré en général bien toléré (cf. «Propriétés/Effets»).
Pression artérielle
Au cours de l'utilisation clinique, une augmentation de la pression artérielle a été rapportée chez des patients traités par bupropion. Dans certains cas, cette augmentation peut être sévère (cf. «Effets indésirables») et nécessiter un traitement urgent. Cela a été observé chez des patients avec ou sans hypertension artérielle préexistante.
La pression artérielle devra être mesurée au début du traitement et faire l'objet d'une surveillance ultérieure, en particulier chez les patients ayant une hypertension artérielle préexistante. L'arrêt de Wellbutrin XR devra être envisagé en cas d'augmentation cliniquement significative de la pression artérielle.
L'utilisation simultanée de bupropion et d'un dispositif transdermique à la nicotine peut entraîner une élévation de la pression artérielle.
Populations particulières de patients
Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
Le traitement par des antidépresseurs est associé chez les enfants et les adolescents présentant des maladies dépressives et d'autres troubles psychiatriques à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Le bupropion est largement métabolisé au niveau hépatique en métabolites actifs, qui sont ensuite eux-mêmes métabolisés. Aucune différence statistiquement significative dans la pharmacocinétique du bupropion n'a été observée chez les patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée par rapport aux volontaires sains; les concentrations plasmatiques de bupropion présentaient toutefois une plus grande variabilité interindividuelle. Par conséquent, Wellbutrin XR devra être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés et la dose recommandée chez ces patients est de 150 mg une fois par jour.
Tous les patients ayant des troubles de la fonction hépatique doivent être surveillés étroitement à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, bouche sèche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le bupropion est largement dégradé dans le foie en métabolites actifs qui, après une nouvelle dégradation, sont excrétés par les reins. La dose recommandée est par conséquent de 150 mg une fois par jour chez les patients insuffisants rénaux, car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler plus que d'habitude chez ces patients (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient devra être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, bouche sèche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
Patients âgés
On ne peut exclure une sensibilité accrue de certaines personnes âgées au bupropion. Ceci est susceptible d'imposer une réduction de la fréquence d'administration et/ou de la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
Voies d'administration inappropriées
Le bupropion est destiné uniquement à une administration par voie orale. Il existe des rapports signalant des cas d'inhalation de comprimés broyés ou d'injections de bupropion en solution. De telles voies d'administration comportent le risque d'une libération rapide, de l'absorption accélérée et d'un éventuel surdosage. Des crises de convulsions et/ou des cas de décès ont été rapportés à la suite d'administrations intranasales ou d'injections parentérales de bupropion.
Syndrome sérotoninergique
Un syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'administration concomitante de bupropion et de médicaments connus pour être associés à un syndrome sérotoninergique, y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Si un traitement concomitant avec d'autres principes actifs sérotoninergiques est cliniquement justifié, une surveillance attentive du patient est recommandée, notamment pendant l'instauration du traitement et lors des augmentations de la dose (cf. «Interactions»).
La survenue d'un syndrome sérotoninergique a de plus été rapportée lors d'un surdosage de bupropion (cf. «Surdosage»).

Interactions

Comme les inhibiteurs de la monoamine oxydase A et B renforcent aussi les voies métaboliques catécholaminergiques, toutefois par un mécanisme différent de celui relatif au bupropion, l'utilisation concomitante de Wellbutrin XR et d'inhibiteurs de MAO est contre-indiquée, en raison d'une probabilité plus élevée d'effets indésirables liée à leur co-administration (cf. «Contre-indications»). Un intervalle d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'arrêt d'un inhibiteur de MAO irréversible et le début du traitement par Wellbutrin XR. Pour les inhibiteurs de MAO réversibles, un intervalle d'au moins 24 heures est à respecter.
Effets du bupropion sur d'autres médicaments
Le bupropion et son métabolite principal, l'hydroxybupropion, ne sont pas métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, mais ils inhibent tout de même le métabolisme passant par le CYP2D6. Chez des volontaires sains connus pour être des métaboliseurs rapides de l'isoenzyme CYP2D6, l'administration concomitante de bupropion et de désipramine a entraîné une forte augmentation (2 à 5 fois sa valeur) de la Cmax et de l'AUC de la désipramine. L'inhibition du CYP2D6 a persisté encore au moins 7 jours après administration de la dernière dose de bupropion.
L'association à des médicaments à faible marge thérapeutique et métabolisés principalement par le CYP2D6 devra être débutée à la posologie la plus faible possible du médicament associé. De tels médicaments comprennent entre autres certains antidépresseurs (p.ex. désipramine, imipramine), des antipsychotiques (p.ex. rispéridone, thioridazine), des bêtabloquants (p.ex. métoprolol), des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des antiarythmiques de type 1C (p.ex. propafénone, flécaïnide). Lorsque Wellbutrin XR est ajouté au schéma de traitement d'un patient recevant déjà un tel médicament, la nécessité d'une réduction de la posologie du médicament déjà en cours devra être envisagée. Dans ces situations, le bénéfice attendu d'un traitement par Wellbutrin XR devra être attentivement évalué au regard des risques potentiels.
Les médicaments nécessitant pour agir une activation métabolique par voie du CYP2D6 (p.ex. le tamoxifène) peuvent présenter une efficacité réduite lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 tels que le bupropion.
Bien que le citalopram (un ISRS) ne soit pas principalement métabolisé par le CYP2D6, le bupropion a entraîné dans une étude une augmentation de la Cmax et de l'AUC du citalopram de respectivement 30% et 40%.
L'administration concomitante de digoxine et de bupropion peut entraîner une diminution des concentrations de digoxine.
Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'AUC0–24h de la digoxine a été diminuée d'un facteur 1,6 et la clairance rénale a été augmentée d'un facteur 1,8.
Effets d'autres médicaments sur le bupropion
Le bupropion est métabolisé en son métabolite principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'isoenzyme CYP2B6 du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de Wellbutrin XR et d'autres médicaments susceptibles d'influencer l'isoenzyme CYP2B6 requiert donc une prudence particulière (p.ex. substrats du CYP2B6: cyclophosphamide, ifosfamide et inhibiteurs du CYP2B6: orphénadrine, ticlopidine, clopidogrel).
Comme le bupropion est largement métabolisé, l'administration concomitante de bupropion et de médicaments connus pour induire (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, ritonavir, éfavirenz) ou inhiber le métabolisme (p.ex. valproate) doit se faire avec une prudence particulière, car ces médicaments peuvent influencer l'efficacité clinique et la sécurité du bupropion.
Dans le cadre d'une série d'études réalisées chez des volontaires sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou l'association de ritonavir (100 mg) et de lopinavir (400 mg) deux fois par jour ont entraîné une diminution dose-dépendante de l'exposition au bupropion et à ses principaux métabolites d'environ 20 à 80%. L'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant deux semaines) a également entraîné une diminution de l'exposition au bupropion d'environ 55%. Cet effet du ritonavir/lopinavir et de l'éfavirenz pourrait être dû à une induction du métabolisme du bupropion. Les patients recevant l'un de ces médicaments en même temps que le bupropion peuvent avoir besoin de doses plus élevées de bupropion, mais il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée de bupropion.
Autres indications sur les interactions
Une prudence particulière est de mise lors de l'administration de Wellbutrin XR à des patients recevant en même temps de la lévodopa ou de l'amantadine. Des données cliniques isolées indiquent une augmentation de l'incidence des effets indésirables (p.ex. nausées, vomissements et troubles neuropsychiatriques - cf. «Effets indésirables») chez les patients traités simultanément par bupropion et soit lévodopa, soit amantadine.
Chez 12 volontaires, l'administration de doses orales multiples de bupropion n'a montré aucune influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique connue d'une dose unique de lamotrigine et a seulement entraîné une faible augmentation des valeurs d'AUC (aire sous la courbe) du glucuronide de lamotrigine. L'effet de la lamotrigine sur la cinétique du bupropion n'a pas été étudié.
Bien que les données cliniques n'aient pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le bupropion et l'alcool, de rares cas d'effets secondaires neuropsychiatriques ou de tolérance diminuée à l'alcool ont été rapportés chez des patients ayant ingéré de l'alcool durant le traitement par Wellbutrin XR. La consommation d'alcool pendant le traitement par Wellbutrin XR devra être limitée à un minimum, voire évitée.
Des données post-commercialisation montrent une interaction pharmacodynamique possible entre le bupropion et les ISRS et les IRSN, entraînant un risque accru de syndrome sérotoninergique (cf. «Mises en garde et précautions»).
Il n'existe pas d'études de pharmacocinétique sur l'administration concomitante de bupropion et de benzodiazépines. Les voies métaboliques dans des conditions in vitro n'indiquent rien en faveur d'une interaction de ce type. Après l'administration simultanée de bupropion et de diazépam à des volontaires sains, une sédation plus faible que celle observée sous diazépam administré seul a été constatée.
Il n'existe pas d'évaluations systématiques sur l'association de bupropion et d'antidépresseurs (à l'exception de la désipramine et du citalopram), des benzodiazépines (à l'exception du diazépam) ou des neuroleptiques. Les expériences cliniques sont également insuffisantes avec le millepertuis.
Interactions avec des analyses de laboratoire, voir «Remarques particulières; Influence sur les méthodes de diagnostic».
L'utilisation simultanée de Wellbutrin XR et d'un dispositif transdermique à la nicotine peut entraîner une augmentation de la pression artérielle.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Dans certaines études épidémiologiques ayant examiné les résultats de grossesses chez des femmes exposées au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse, on a rapporté une corrélation avec un risque accru de malformations cardiovasculaires congénitales. Ces résultats ne sont pas homogènes entre les différentes études. Chez les femmes enceintes ou envisageant une grossesse, le médecin traitant doit considérer d'autres options thérapeutiques et ne prescrire du bupropion que si les avantages attendus prédominent par rapport aux risques potentiels dans le cas individuel.
Dans le registre international de grossesses, le nombre de cardiopathies congénitales observées de façon prospective lors de grossesses avec exposition prénatale au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse était de 9 sur 675 (1,3%).
Dans une étude rétrospective d'une banque de données «Managed Care» (n=7005 nourrissons), une proportion plus élevée de malformations congénitales (2,3%) ou de malformations cardiovasculaires (1,1%) n'a pas été mise en évidence après exposition au bupropion pendant le premier trimestre (n=1213 nourrissons), par rapport à d'autres antidépresseurs administrés au cours du premier trimestre (n=4743 nourrissons; 2,3% et 1,1% respectivement pour les malformations congénitales et cardiovasculaires) ou au bupropion administré en dehors du premier trimestre (n=1049 nourrissons; 2,2% et 1,0% respectivement).
Une analyse rétrospective de contrôle de cas à partir des données de la National Birth Defects Prevention Study a examiné les données de 12 383 nourrissons en tant que cas et les données de 5869 nourrissons en tant que groupe de contrôle. Cette analyse a révélé un rapport statistiquement significatif entre la survenue de malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche chez le nourrisson et l'administration auto-rapportée de bupropion chez la mère en phase précoce de la grossesse (n=10; OR corrigé=2,6; IC à 95%: 1,2; 5,7). Par contre, aucun rapport n'a été constaté entre une administration de bupropion chez la mère et la survenue d'un autre type de cardiopathie respectivement de toutes les catégories de cardiopathies combinées.
Une autre analyse de contrôle des cas, faite à partir des données de la Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, a inclus 7913 nourrissons avec cardiopathie et 8611 nourrissons de contrôle. Elle n'a pas révélé d'augmentation statistiquement significative des malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche après exposition de la mère au bupropion (n=2; OR corrigé=0,4; IC à 95%: 0,1; 1,6). Elle a cependant montré un rapport statistiquement significatif entre les cas de déficiences septales ventriculaires et l'exposition au bupropion en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (n=17; OR corrigé=2,5; IC à 95%: 1,3; 5,0).
Allaitement
Comme le bupropion et ses métabolites passent dans le lait maternel, il doit être conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant la prise de Wellbutrin XR.
Fertilité
On ne dispose pas de données sur les effets du bupropion sur la fertilité humaine. Une étude de reproduction sur des rats n'a fourni aucun indice d'une perturbation de la fertilité (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central, le bupropion peut aussi affecter l'aptitude à réaliser certaines activités nécessitant des facultés de jugement et des capacités motrices et cognitives. La prudence est donc de mise lors de la conduite de véhicules ainsi que de l'utilisation de machines jusqu'à ce que le patient se soit assuré que ses performances ne sont pas affectées par la prise de Wellbutrin XR.

Effets indésirables

La liste suivante donne des informations relatives aux effets indésirables identifiés au cours de l'expérience clinique, classés par fréquence et par classe d'organes.
La classification des effets indésirables selon leur fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue: Anémie, leucopénie et thrombopénie.
Affections du système immunitaire*
Fréquents: Réactions d'hypersensibilité telles qu'urticaire.
Très rares: Réactions d'hypersensibilité sévères incluant angio-œdème, dyspnée/bronchospasmes et choc anaphylactique.
La survenue d'arthralgies, de myalgies et de fièvre a également été rapportée en association avec une éruption cutanée et d'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux d'une maladie sérique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Anorexie.
Occasionnels: Perte de poids.
Très rares: Troubles de la glycémie, hyponatrémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: Insomnie (10%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Fréquents: Agitation, états anxieux.
Occasionnels: Dépression (cf. «Mises en garde et précautions»), confusion.
Très rares: Agressivité, hostilité, irritabilité, inquiétude, hallucinations, rêves anormaux, y compris cauchemars, dépersonnalisation, délires, idées paranoïdes.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées (20%).
Fréquents: Tremblements, vertiges, troubles du goût.
Occasionnels: Troubles de la concentration.
Rares: Crises convulsives (voir ci-dessous**).
Très rares: Dystonie, ataxie, syndrome parkinsonien, troubles de la coordination, troubles de la mémoire, paresthésies, syncope, dysphémie.
Fréquence inconnue: syndrome sérotoninergique (cf. ci-dessous***).
Affections oculaires
Fréquents: Troubles visuels.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: Acouphènes.
Affections cardiaques
Occasionnels: Tachycardie.
Très rares: Palpitations.
Affections vasculaires
Fréquents: Élévation de la pression artérielle (parfois sévère), flushing.
Très rares: Vasodilatation, hypotension orthostatique.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Bouche sèche (16%), affections gastro-intestinales incluant nausées (13%) et vomissements (2%).
Fréquents: Douleurs abdominales, constipation.
Affections hépatobiliaires
Très rares: Élévation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané*
Fréquents: Rash cutané, prurit, accès de sueurs.
Très rares: Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, exacerbation d'un psoriasis, aggravation d'un syndrome de lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très rares: Contractions musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: Pollakiurie et/ou rétention urinaire, incontinence urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Fièvre, douleurs thoraciques, asthénie.
* L'hypersensibilité peut se manifester par des réactions cutanées (cf. «Affections du système immunitaire» et «Affections de la peau et du tissu sous-cutané»).
** L'incidence des crises convulsives est d'environ 0,1% (1/1000). Ces crises se présentent le plus souvent sous forme de crises généralisées tonico-cloniques pouvant, dans certains cas, conduire à une confusion postictale ou des troubles de la mémoire (cf. «Mises en garde et précautions»).
*** Le syndrome sérotoninergique peut être la conséquence d'une interaction entre le bupropion et un médicament sérotoninergique ou la conséquence d'un surdosage de bupropion (cf. «Mises en garde et précautions» ainsi que «Interactions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
L'ingestion de doses 10 fois supérieures à la dose thérapeutique maximale a été rapportée. Outre les événements indiqués sous «Effets indésirables», les surdosages ont entraîné des symptômes tels qu'obnubilation, perte de connaissance et/ou modifications de l'ECG telles que des troubles de la conduction (incluant un allongement de l'intervalle QRS), des arythmies et une tachycardie. Un allongement de l'intervalle QTc a également été rapporté. Celui-ci était toutefois généralement en relation avec un allongement de l'intervalle QRS et une augmentation de la fréquence cardiaque. Bien que la plupart des patients aient récupéré sans séquelles, des cas de décès ont été rarement rapportés en relation avec la prise de surdoses élevées de bupropion.
L'apparition d'un syndrome sérotoninergique a également été rapportée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Traitement
En cas de surdosage, l'hospitalisation est conseillée. L'ECG et les constantes vitales doivent être surveillés.
Il convient d'assurer la libération des voies aériennes, une oxygénation et une ventilation. L'administration de charbon actif est recommandée. Il n'existe aucun antidote spécifique du bupropion. Le traitement ultérieur doit être effectué en fonction de l'indication clinique ou, le cas échéant, doit obéir aux recommandations du centre national d'information toxicologique.

Propriétés/Effets

Code ATC
N06AX12
Mécanisme d'action
Le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines (noradrénaline et dopamine) avec un effet minime sur la recapture des indolamines (sérotonine) et sans effet inhibiteur des monoamines oxydases.
Il est cependant supposé que l'action du médicament repose sur des mécanismes noradrénergiques et/ou dopaminergiques.
Pharmacodynamique
Dans une étude chez des volontaires sains, aucun effet cliniquement significatif des comprimés de bupropion à libération modifiée du principe actif (450 mg/jour) en comparaison au placebo n'a été observé sur l'intervalle QTcF après 14 jours d'administration quotidienne jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre.
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de 300 mg de chlorhydrate de bupropion sous forme de comprimés retard à libération modifiée du principe actif une fois par jour à des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'environ 160 ng/ml ont été observées après environ 5 heures. À l'état d'équilibre, les valeurs de Cmax et d'AUC de l'hydroxybupropion sont respectivement environ 3 et 14 fois plus élevées que celles du bupropion. La Cmax du thréohydrobupropion à l'état d'équilibre est comparable à celle du bupropion, tandis que l'AUC du thréohydrobupropion est environ 5 fois plus élevée que celle du bupropion. Les taux plasmatiques de l'érythrohydrobupropion sont comparables aux taux plasmatiques du bupropion. Les concentrations plasmatiques maximales de l'hydroxybupropion sont atteintes en 7 heures, tandis que celles du thréohydrobupropion et de l'érythrohydrobupropion sont atteintes en 8 heures.
Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du bupropion et de ses métabolites actifs, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, augmentent proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 50 et 200 mg après des prises uniques et entre 300 et 450 mg/jour en administration chronique.
La biodisponibilité absolue du bupropion n'est pas connue, les données sur l'excrétion rénale montrent cependant qu'au moins 87% d'une dose de bupropion sont absorbés.
La prise simultanée avec les repas n'a pas d'effets significatifs sur l'absorption des comprimés retard de bupropion à libération modifiée.
Distribution
Le bupropion est largement distribué dans les tissus, le volume de distribution apparent étant d'environ 2000 L.
Le bupropion, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion sont modérément liés aux protéines plasmatiques (respectivement 84%, 77% et 42%). La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite thréohydrobupropion équivaut à environ la moitié de la valeur pour le bupropion.
Le bupropion et ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Les essais chez l'animal montrent que le bupropion et ses métabolites actifs franchissent la barrière hémato-encéphalique ainsi que la barrière placentaire. Au moyen d'imageries tomographiques par émission de positons (PET) chez des volontaires sains, il a été démontré que le bupropion passe dans le système nerveux central et se lie au transporteur de la recapture de la dopamine dans le striatum (à environ 25% pour une dose de 150 mg deux fois par jour).
Métabolisme
Le bupropion est largement métabolisé chez l'être humain. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma: l'hydroxybupropion et les isomères d'amino-alcool, le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion. Ceux-ci ont probablement une importance clinique dans la mesure où ils sont présents dans le plasma à des concentrations aussi élevées, voire plus élevées, que celles du bupropion lui-même. Les métabolites actifs sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs (certains d'entre eux n'ont pas été complètement identifiés et peuvent être entre autres des dérivés conjugués) et éliminés dans les urines.
Les études in vitro montrent que le bupropion est métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'isoenzyme CYP2B6, tandis que les CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 et 2E1 sont beaucoup moins impliqués. En revanche, la formation du thréohydrobupropion comporte une réduction du groupement carbonyl sans intervention des isoenzymes du cytochrome P450 (cf. «Interactions»).
Le potentiel d'inhibition du cytochrome P450 par le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion n'a pas été étudié jusqu'à présent.
Le bupropion et l'hydroxybupropion sont tous deux des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2D6, avec des valeurs respectives de Ki de 21 et 13,3 µM (cf. «Interactions»).
Des études chez l'animal ont montré que le bupropion induisait son propre métabolisme après administration subchronique. Chez l'être humain, il n'existe en revanche pas d'indices suggérant une induction enzymatique du bupropion ou de l'hydroxybupropion après administration à des volontaires sains et à des patients de chlorhydrate de bupropion aux doses recommandées durant 10 à 45 jours.
Les concentrations plasmatiques maximales d'hydroxybupropion à l'état d'équilibre sont environ 10 fois plus élevées que la concentration maximale de la substance mère. La durée jusqu'à obtention des concentrations maximales des métabolites érythrohydrobupropion et thréohydrobupropion correspond à peu près à la valeur du métabolite hydroxybupropion.
Dans une étude menée chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 100 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la Cmax du bupropion respectivement de 22% et 21%. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 0 à 44%. Dans une deuxième étude chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 600 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la Cmax du bupropion respectivement de 66% et 62%. L'AUC et la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 42 à 78%.
Dans une autre étude menée chez des volontaires sains, l'association 400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour a diminué l'AUC et la Cmax du bupropion de 57%. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax de l'hydroxybupropion ont diminué respectivement de 50% et 31%.
Élimination
Après administration orale de 200 mg de bupropion marqué au 14C chez l'être humain, 87% et 10% de la dose administrée ont été retrouvés respectivement dans les urines et les selles. Seulement 0,5% de la dose a été éliminé sous forme inchangée, reflétant l'important métabolisme du bupropion. Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10% de la dose marquée au 14C.
La clairance apparente moyenne après administration orale de chlorhydrate de bupropion est d'environ 200 L/h et la demi-vie d'élimination moyenne du bupropion est d'environ 20 heures.
La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est d'environ 20 heures. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues que le bupropion, respectivement 37 et 33 heures, et les valeurs d'AUC à l'état d'équilibre sont respectivement 8 et 1,6 fois plus élevées que celles pour le bupropion. L'état d'équilibre est atteint pour le bupropion et ses métabolites en l'espace de 8 jours.
L'enrobage non soluble du comprimé retard peut rester intact au cours du transport dans les voies gastro-intestinales et être évacué avec les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée dans la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites actifs, entre des patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée et des volontaires sains. Une plus grande variabilité entre les patients a cependant été mise en évidence (cf. «Mises en garde et précautions»). Chez les patients ayant une cirrhose hépatique sévère, la Cmax et l'AUC (area under the curve) du bupropion étaient fortement augmentées (Cmax augmentée de 70% environ et AUC multipliée par 3 en moyenne), elles étaient plus variables que les valeurs observées chez les volontaires sains; la demi-vie moyenne était aussi prolongée (d'environ 40%). Dans le cas de l'hydroxybupropion, la valeur moyenne de la Cmax était plus faible (d'environ 70%) et l'AUC moyenne tendait à être plus élevée (d'environ 30%), le Tmax médian était retardé (d'environ 20 heures) et les demi-vies moyennes étaient plus longues (multipliées par 4 environ) par rapport aux volontaires sains. Dans le cas du thréohydrobupropion et de l'érythrohydrobupropion, la Cmax moyenne tendait à être plus faible (d'environ 30%), l'AUC moyenne tendait à être plus élevée (d'environ 50%), le Tmax médian était retardé (d'environ 20 heures) et la demi-vie moyenne plus longue (multipliée par 2 environ) par rapport aux volontaires sains (cf. «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites pourrait être réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»). L'exposition au bupropion et/ou à ses métabolites a été augmentée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ou d'une insuffisance rénale modérée à sévère.
Patients âgés
Les études de pharmacocinétique chez les sujets âgés ont montré des résultats variables. Dans une étude en dose unique, aucune différence dans la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites n'a été constatée chez les sujets âgés par rapport aux adultes plus jeunes. Une autre étude de pharmacocinétique en dose unique et en doses répétées indique une accumulation plus importante du bupropion et de ses métabolites chez les patients âgés. En ce qui concerne la tolérance, l'expérience clinique n'a pas mis en évidence de différences entre patients âgés et patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité ne peut être exclue chez les patients âgés (cf. «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité/Toxicologie
Dans les essais chez l'animal, le bupropion administré à des doses correspondant à plusieurs fois la dose thérapeutique utilisée chez l'être humain a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants: ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien ainsi qu'une augmentation de la mortalité dans les deux espèces animales.
En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'être humain, les valeurs d'exposition systémique chez l'animal correspondaient à peu près aux expositions systémiques chez l'être humain à la dose maximale recommandée.
Dans les études chez l'animal, des modifications hépatiques sont survenues, qui reflètent l'effet de l'induction enzymatique hépatique. Aux doses recommandées, le bupropion n'induit pas son propre métabolisme chez l'être humain. Ceci indique que les résultats observés au niveau hépatique chez l'animal de laboratoire n'ont qu'une signification limitée dans l'appréciation et l'évaluation du risque du bupropion.
Les effets du chlorhydrate de bupropion et de ses principaux métabolites ont été examinés sur le courant hERG dans des cellules rénales isolées d'embryons humains, ainsi que sur les paramètres du potentiel d'action de fibres cardiaques de Purkinje de chien. Le bupropion et ses trois métabolites principaux chez l'être humain ont tous diminué l'amplitude maximale du courant hERG de façon concentration-dépendante. Un résultat commun aux quatre substances était surtout un raccourcissement concentration-dépendant de la durée du potentiel d'action, en particulier avec les deux concentrations les plus élevées (10 et 100 µM). Une certaine réduction du taux maximal de dépolarisation (MRD) et de l'amplitude du segment ascendant (upstroke amplitude, UA) a aussi été constatée. L'inhibition du canal hERG aurait laissé présager un allongement du potentiel d'action cardiaque. Le raccourcissement de ce paramètre observé en réalité et la réduction supplémentaire du MRD et de l'UA suggèrent cependant que le bupropion et ses métabolites agissent également sur d'autres canaux ioniques cardiaques. Ces derniers effets ont toutefois été observés à des concentrations bien supérieures à celles obtenues lors de l'emploi clinique du bupropion (cf. «Surdosage»).
Mutagénicité, Carcinogénicité
Aucun constat biologique significatif in vitro ou in vivo n'a été fait dans les études de génotoxicité.
Des études sur des souris et des rats confirment que le bupropion n'est pas cancérigène chez ces espèces.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité
On n'a trouvé aucun indice d'une perturbation de la fertilité chez le rat à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (maximum recommended human dose, MRHD).
Grossesse
Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat et le lapin à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 11 et 7 fois la MRHD (l'exposition à haute dose dans une des études sur des rats, avec 300 mg/kg/jour, a correspondu à 1,7 fois la dose humaine d'après l'AUC à l'état d'équilibre). Chez le lapin, on a observé une légère augmentation d'anomalies du squelette (incidence accrue de variantes anatomiques fréquentes, avec côte supplémentaire et ossification retardée des phalanges) à des doses correspondant environ à la dose maximale chez l'homme ou la dépassant. Des poids réduits des fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Lors d'expositions à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la MRHD, on n'a pas observé d'effets indésirables chez les petits de rates ayant reçu du bupropion avant l'accouplement, pendant toute la phase de gestation et pendant la phase d'allaitement.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Il existe des rapports signalant des interférences entre le bupropion et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour les amphétamines. Les résultats positifs devraient donc être vérifiés à l'aide de méthodes chimiques plus spécifiques.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver les comprimés retard de Wellbutrin XR dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C et conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57803 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés retard (à libération modifiée du principe actif) à 150 mg: 30 (B)
Comprimés retard (à libération modifiée du principe actif) à 300 mg: 30 (B)

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Décembre 2021.

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