Propriétés/Effets

Code ATC
H05BX02
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le paricalcitol est un analogue synthétique biologiquement actif de la vitamine D de calcitriol, présentant des modifications chimiques de la chaîne latérale (D2) et du cycle A (19-nor). Des études précliniques et in vitro ont montré que l'action biologique du paricalcitol est fondée sur la liaison au récepteur de la vitamine D (RVD) qui entraîne une activation sélective des processus dépendant de la vitamine D. Il a été montré que la vitamine D et le paricalcitol diminuent la concentration de PTH par inhibition de la synthèse et de la sécrétion de la PTH.
L'hyperparathyroïdie secondaire se caractérise par une augmentation de l'hormone parathyroïdienne (PTH) liée à des concentrations insuffisantes de vitamine D active. Pour se lier aux récepteurs de la vitamine D (RVD) et les activer, la vitamine D doit subir deux hydroxylations successives dans le foie et dans les reins. L'activateur endogène du RVD, le calcitriol (vitamine D activée), est une hormone qui se lie aux RVD à proximité de la glande surrénale, de l'intestin, du rein et des os, ce qui maintient la fonction de la PTH ainsi que l'homéostasie du calcium et du phosphate; le calcitriol se lie aussi à des RVD présents dans de nombreux autres tissus: prostate, endothélium, cellules du système immunitaire, etc.
L'activation des RV D est essentielle au bon développement et à l'entretien des os. Dans les maladies rénales, l'activation de la vitamine D est réduite. L'élévation de la PTH qui en résulte entraîne une hyperparathyroïdie secondaire et un trouble de l'homéostasie du calcium et du phosphate. La diminution de la concentration de calcitriol et l'élévation de la PTH qui en résulte, qui précèdent souvent un trouble des concentrations de calcium et de phosphate, ont un impact sur la vitesse de renouvellement osseux et peuvent entraîner une ostéodystrophie rénale.
Efficacité clinique
Stade 3 et 4 de l'IRC
Études pivots chez les adultes
La sécurité et l'efficacité de Zemplar capsules molles ont été étudiées chez 220 patients aux stades 3 et 4 d'IRC dans trois essais cliniques multicentriques de 24 semaines chacun en double aveugle contrôlés contre placebo.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le groupe de patients sous paricalcitol et le groupe placebo, ni quant à l'incidence d'hypercalcémie (Zemplar capsules molles 2/106 (2%) contre placebo 0/111 (0%), p=0,237) ni concernant l'incidence d'une élévation du produit calcium x phosphore (Zemplar capsules 13/106 (12%) contre placebo 7/111 (6%), p=0,161).
Études réalisées chez les enfants et les adolescents
La sécurité et l'efficacité des capsules de paricalcitol ont été évaluées dans une étude multicentrique de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des enfants et des adolescents de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 3 ou 4. Au cours de la phase en aveugle de cette étude, 18 patients au total ont reçu des capsules de paricalcitol et 18 patients ont reçu un placebo. L'âge moyen des patients était de 13,6 ans, 69% étaient des garçons, 86% étaient d'origine caucasienne et 8% d'origine asiatique. 72% des patients du groupe traité par le paricalcitol et 89% du groupe placebo ont suivi la phase de traitement en aveugle de 12 semaines jusqu'à son terme.
La dose initiale de capsules de paricalcitol était de 1 µg trois fois par semaine. Les taux de PTHi, de calcium et de phosphate ont été déterminés toutes les 2 à 4 semaines afin de maintenir les valeurs dans la plage de valeurs cibles KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives) pour les patients atteints d'IRC de stade 3 ou 4. À partir de la 4e semaine de traitement, la dose pouvait être augmentée par paliers de 1 µg à intervalles de 4 semaines en fonction des données de sécurité et de la biochimie sanguine du patient. En fonction des besoins du patient, on pouvait à tout moment réduire la dose de 1 µg ou arrêter le traitement si le patient recevait la dose de 1 µg. La dose maximale autorisée était de 3 µg trois fois par semaine.
Après la phase de 12 semaines en aveugle, 13 des patients traités jusque-là par le paricalcitol et 16 des patients traités jusque-là par le placebo ont reçu des capsules de paricalcitol en ouvert pour la suite du traitement. Bien que la dose maximale autorisée était de 16 µg trois fois par semaine, la dose maximale administrée a été de 7 µg trois fois par semaine.
Le critère primaire d'efficacité était défini comme le pourcentage de patients atteints d'IRC de stade 3 ou 4 chez lesquels une réduction ≥30% du taux de PTHi par rapport à la valeur initiale était constatée lors de deux contrôles consécutifs. On a également examiné si le dernier taux de PTHi mesuré se situait dans la plage de valeurs cibles KDOQI. Les résultats sont présentés dans le tableau 8.

Parmi les patients traités par le paricalcitol, 16/34 (47,1%) au total présentaient une réduction d'au moins 30% du taux de PTHi par rapport aux valeurs initiales lors de deux contrôles consécutifs et 10/34 (29,4%) avaient un taux de PTHi situé dans la marge des valeurs cibles KDOQI lors du dernier contrôle.
Lors de la phase en aveugle, la différence entre les groupes de traitement concernant la variation moyenne du taux de PTHi par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative à chaque contrôle effectué après l'examen initial (p < 0,05). De même, la différence entre les groupes de traitement concernant la variation moyenne en % par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative à chaque contrôle effectué après l'examen initial (p < 0,05). Aucune des autres analyses secondaires d'efficacité n'a révélé une différence statistiquement significative entre les groupes.
IRC stade 5
Études pivots chez les adultes
La sécurité et l'efficacité de Zemplar capsules molles ont été étudiées chez 88 patients au stade 5 d'IRC dans un essai clinique multicentrique de 12 semaines en double aveugle contrôlé contre placebo.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le groupe de patients sous paricalcitol et le groupe placebo, ni quant à l'incidence d'hypercalcémie (Zemplar capsules molles 1/61 (2%) contre placebo 0/26 (0%), p=0,999) ni concernant l'incidence d'une élévation du produit calcium x phosphore (Zemplar capsules molles 6/61 (10%) contre placebo 1/26 (4%), p=0,669).
Étude réalisée chez les enfants et les adolescents
La sécurité des capsules de paricalcitol a été évaluée dans une étude multicentrique de 12 semaines, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude, chez des enfants et des adolescents de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 5 et étaient traités par dialyse péritonéale ou par hémodialyse. 13 enfants et adolescents au total ont reçu des capsules de paricalcitol. L'âge moyen des patients était de 14,5 ans, 62% étaient des filles, 62% étaient d'origine caucasienne et 15% d'origine afro-américaine. 85% des patients au total ont suivi l'étude de 12 semaines jusqu'à son terme.
La dose initiale recommandée de paricalcitol dépendait du taux initial de PTHi; elle a été calculée selon la formule (pg/ml)/120 en arrondissant le résultat vers la bas au nombre entier le plus proche. Les taux de PTHi, de calcium et de phosphate ont été déterminés toutes les 2 à 4 semaines afin de maintenir les valeurs dans la marge de valeurs cibles KDOQI pour les patients atteints d'IRC de stade 5. À partir de la 4e semaine de traitement, la dose pouvait être augmentée par paliers de 1 µg à intervalles de 4 semaines. Si une réduction de la dose était nécessaire, quelle qu'en soit la raison, elle devait être effectuée par paliers de 2 µg. Alors que la dose maximale autorisée était de 16 µg trois fois par semaine, la dose maximale administrée a été de 13 µg trois fois par semaine.
L'efficacité n'a pas fait l'objet d'une évaluation systématique, mais 8/13 patients (61,5%) présentaient une réduction d'au moins 30% du taux de PTHi par rapport à la valeur initiale à deux contrôles consécutifs (IC à 95%: 31,6 à 86,1). Chez 5/13 patients (38,5%) le taux de PTHi se situait dans la marge des valeurs cibles KDOQI lors de deux contrôles consécutifs (IC à 95%: 13,9 à 68,4).
Une hypercalcémie – définie comme un taux de calcium >10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) constaté lors de 2 contrôles consécutifs au moins – a été observée chez 2/13 patients (15%) (IC à 95%: 1,9% à 45,4%).