CompositionPrincipes actifs
Aliskirenum ut aliskireni hemifumaras, Hydrochlorothiazidum.
Excipients
Noyau du comprimé (tous les dosages): cellulose microcristalline; crospovidone de type A; monohydrate de lactose; amidon de blé; povidone K-30; stéarate de magnésium; silice colloïdale anhydre; talc
Enrobage pelliculé:
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg: talc; hypromellose; macrogol 4000; dioxyde de titane (E 171)
Rasilez HCT 150 mg/25 mg: talc; hypromellose; macrogol 4000; dioxyde de titane (E 171); oxyde de fer(III) (E 172, rouge); oxyhydroxyde de fer(III) (E 172, jaune)
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg: talc; hypromellose; macrogol 4000; dioxyde de titane (E 171); oxyde de fer(III) (E 172, rouge); oxyde de fer(II, III) (E 172, noir)
Rasilez HCT 300 mg/25 mg: talc; hypromellose; macrogol 4000; dioxyde de titane (E 171); oxyde de fer(III) (E 172, rouge); oxyhydroxyde de fer(III) (E 172, jaune)
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de l'hypertension artérielle essentielle
Rasilez HCT est indiqué chez les patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment bien contrôlée par une monothérapie.
Rasilez HCT est indiqué comme traitement de substitution chez les patients qui prennent déjà de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide sous forme de comprimés distincts à la même posologie.
Rasilez HCT est indiqué pour le traitement initial de l'hypertension artérielle chez les patients atteints d'hypertension modérée à sévère (tension artérielle systolique ≥160 mmHg et/ou tension artérielle diastolique ≥100 mmHg).
Posologie/Mode d’emploiRasilez HCT peut être pris indépendamment des repas.
L'association de Rasilez HCT et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance rénale (DFG<60 ml/min/1.73 m²) et n'est pas recommandée chez tous les autres patients.
Patients ayant une réponse insuffisante à une monothérapie
Les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par une monothérapie par l'aliskirène ou l'hydrochlorothiazide peuvent changer de traitement en faveur d'un traitement combiné de Rasilez HCT.
La dose initiale recommandée de Rasilez HCT est de 150 mg/12.5 mg une fois par jour.
Si la pression artérielle n'est pas suffisamment abaissée après 2-4 semaines, la dose peut être augmentée jusqu'à la dose maximale de 300 mg/25 mg d'aliskirène/hydrochlorothiazide.
La dose doit être déterminée individuellement pour chaque patient et adaptée à sa réponse clinique.
Patients avec un contrôle suffisant de la tension artérielle au moyen de la prise distincte de comprimés d'aliskirène et d'hydrochlorothiazide
Les patients qui prennent déjà de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide sous forme de comprimés distincts peuvent changer de traitement en faveur d'un comprimé de Rasilez HCT aux mêmes doses de principes actifs.
Traitement initial des patients atteints d'hypertension artérielle modérée à sévère (≥160 mmHg et/ou ≥100 mmHg)
Lors du traitement initial, la dose recommandée est de 150 mg/12.5 mg une fois par jour. Si la tension artérielle n'est pas contrôlée au bout de 2 à 4 semaines, la posologie peut être augmentée à la dose maximale de 300 mg/25 mg d'aliskirène/hydrochlorothiazide. La dose doit être déterminée individuellement pour chaque patient et adaptée à sa réponse clinique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La posologie initiale ne doit pas être adaptée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clearance de la créatinine ≥30 ml/min/1.73 m²) (cf. «Pharmacocinétique»). L'administration de Rasilez HCT à des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min/1.73 m²) n'est pas recommandée.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La posologie initiale ne doit pas être adaptée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée (cf. «Pharmacocinétique»). En raison de la présence de l'hydrochlorothiazide, il faut faire preuve d'une prudence particulière lors de l'administration de Rasilez HCT à des patients avec une insuffisance hépatique sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
La posologie initiale ne doit pas être adaptée chez les patients âgés. (cf. «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
Rasilez HCT est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», et «Données précliniques»).
Pour des raisons de préoccupation en matière de sécurité concernant une surexposition possible à l’aliskirène, Rasilez HCT ne devrait pas être utilisé chez les enfants âgés de 2 à moins de 6 ans (voir rubriques «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique» et «Données précliniques»).
La sécurité et l’efficacité de Rasilez HCT n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il n’existe aucune donnée à ce sujet. Rasilez HTC n’est donc pas recommandé chez les enfants et adolescents (de 6 à 17 ans) (voir «Pharmacocinétique»).
Contre-indicationsHypersensibilité à l'aliskirène ou à l'hydrochlorothiazide comme principes actifs, hypersensibilité aux dérivés sulfamidés ou à l'un des excipients de Rasilez HCT.
Antécédents d'angio-oedème sous aliskirène, angio-oedème héréditaire ou idiopathique.
Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Association avec des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (DFG<60 ml/min/1.73 m²).
Anurie.
Enfants de moins de 2 ans (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
Mises en garde et précautionsAssociation de l'aliskirène avec des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA)
La double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'association d'aliskirène et d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d'hypotension, de syncopes, d'AVC, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe). L'association de Rasilez HCT avec un inhibiteur de l'ECA ou un ARA est donc déconseillée. Chez certains patients, cette association est contreindiquée (cf. «Contreindications»).
Dans les cas où l'on associe l'aliskirène à un inhibiteur de l'ECA ou un ARA, il convient de surveiller régulièrement la pression artérielle, la fonction rénale et les électrolytes.
Fonction rénale/Modifications des électrolytes sériques
L'utilisation de Rasilez HCT peut provoquer une altération de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Cet effet peut être renforcé par la prise concomitante par exemple d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou d'AINS dont les inhibiteurs de la COX2.
Ceci concerne particulièrement les patients atteints préalablement d'une insuffisance rénale, d'un diabète, d'une hypovolémie, d'une insuffisance cardiaque ou d'hépatopathies. Une surveillance attentive des électrolytes sériques et de la fonction rénale est nécessaire lors d'un traitement par Rasilez HTC.
Electrolytes
Potassium
Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hypokaliémie ou exacerber une hypokaliémie préexistante.
Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec précaution et sous contrôles réguliers de la kaliémie chez les patients présentant une pathologie pouvant être à l'origine d'une perte importante de potassium.
Le traitement par Rasilez HCT ne doit débuter qu'après correction de l'hypokaliémie. Une carence concomitante en magnésium peut compliquer la correction d'une hypokaliémie. Etant donné que Rasilez HCT contient de l'aliskirène, une prudence particulière est de rigueur lors de la substitution de potassium. Les concentrations de potassium et de magnésium doivent être contrôlées régulièrement. Tous les patients traités par des diurétiques thiazidiques doivent être surveillés pour détecter un éventuel déséquilibre électrolytique.
Sodium
Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hyponatrémie ou exacerber une hyponatrémie préexistante. Celle-ci peut être accompagnée de symptômes neurologiques (nausées, désorientation progressive, apathie). Le traitement par des diurétiques thiazidiques ne doit être instauré qu'après correction d'une hyponatrémie préexistante. Il convient de surveiller régulièrement la concentration sérique de sodium.
Calcium
Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion de calcium urinaire et peuvent entraîner une élévation de la calcémie. Les diurétiques thiazidiques ne doivent être administrés qu'après correction de toute hypercalcémie préexistante ou après traitement de la maladie responsable de cet état.
La calcémie doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement.
Patients présentant une hypovolémie
Chez les patients présentant une hypovolémie grave, une hypotension symptomatique peut survenir en début de traitement par Rasilez HCT. Une hypovolémie existante doit être corrigée avant le début du traitement.
Réactions anaphylactiques et angio-oedèmes
Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des réactions d'hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et des angio-oedèmes ou des symptômes évoquant un angio-oedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés parmi les patients traités par l'aliskirène.
Certains de ces patients présentaient des antécédents d'angio-oedème ou de symptômes d'angio-oedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angio-oedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II), des réactions anaphylactiques (de fréquence inconnue) ont été rapportées après la commercialisation (cf. «Effets indésirables»). Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant un risque élevé de réactions d'hypersensibilité.
Les patients présentant des antécédents d'angio-oedème peuvent présenter un risque accru de développer un angio-oedème pendant le traitement par l'aliskirène (cf. «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents d'angio-oedème, la prescription de l'aliskirène doit donc se faire avec prudence et ces patients doivent être surveillés étroitement, notamment au début du traitement (cf. «Effets indésirables»).
Si une réaction anaphylactique, une réaction d'hypersensibilité/un angio-oedème surviennent ou dès l'apparition des premiers signes de ceux-ci (en particulier des troubles respiratoires et des troubles de la déglutition, un gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue), Rasilez HCT doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié ainsi qu'une surveillance doivent être mis en place jusqu'à la disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l'adrénaline doit être administrée en cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures doivent être prises afin de libérer les voies aériennes du patient.
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insuffisance rénale. En cas d'insuffisance rénale sévère (DGF<30 ml/min), l'hydrochlorothiazide peut perdre son efficacité diurétique. En raison de la présence de l'aliskirène, l'administration de Rasilez HCT n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez ces patients, l'hydrochlorothiazide peut provoquer des déséquilibres électrolytiques, des encéphalopathies hépatiques ainsi qu'un syndrome hépatorénal. Rasilez HCT ne doit donc être administré chez ces patients qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et sous surveillance étroite des paramètres cliniques et biologiques.
Sténose des artères rénales
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Rasilez HCT chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale.
D'autres principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) peuvent entraîner une altération de la fonction rénale chez ces patients. Une prudence particulière est donc recommandée chez ces patients et la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
Effets métaboliques
Rasilez HCT peut augmenter les taux sériques d'acide urique du fait de la diminution de sa clairance, entraîner ou exacerber une hyperuricémie préexistante, et précipiter des crises de goutte chez les patients prédisposés.
C'est pourquoi l'utilisation de Rasilez HCT est déconseillée chez les patients présentant une hyperuricémie et/ou souffrant de goutte.
Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent modifier la tolérance au glucose et aggraver un diabète préexistant. Les taux sériques de cholestérol et de triglycérides peuvent augmenter lors de l'utilisation d'hydrochlorothiazide.
Autres
Un lupus érythémateux peut être activé lors d'un traitement par des thiazides.
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide surviennent avec une plus grande probabilité chez les patients souffrant d'une allergie ou d'un asthme.
Rasilez HCT contient du lactose et ne devrait pas être prescrit aux patients présentant une intolérance au galactose (une affection rare et d'origine héréditaire), un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucosegalactose.
Administration simultanée d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P
L'administration simultanée de Rasilez HCT et d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (p.ex. ciclosporine A, itraconazole) n'est pas recommandée, car celle-ci peut provoquer une augmentation de l'effet de l'aliskirène (cf. «Interactions»).
Risque de myopie aiguë et de glaucome à angle fermé secondaire
L'hydrochlorothiazide, un sulfonamide contenu dans Rasilez HCT, a été associé à une réaction idiosynchrasique conduisant à une myopie transitoire aiguë ou à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition brutale d'une diminution de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire, et surviennent typiquement dans les quelques heures à semaines après l'initiation du traitement. En l'absence de traitement, le glaucome à angle fermé peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement initial consiste à interrompre le médicament le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Des antécédents allergiques aux sulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque dans le développement d'un glaucome aigu à angle fermé sous traitement par hydrochlorothiazide.
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau
Deux études épidémiologiques sur la base du registre national danois des cancers ont permis de constater une augmentation du risque de tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (NMSC) sous forme de carcinomes basocellulaires et spinocellulaires (BCC et SCC) lors d'une exposition cumulée accrue à l'hydrochlorothiazide (HCTZ). L'effet photosensibilisateur de l'HCTZ pourrait être un mécanisme potentiel impliqué dans le développement des NMSC.
Il convient d'expliquer le risque de NMSC aux patients traités par HCTZ et de leur demander de contrôler régulièrement leur peau pour signaler immédiatement toute lésion nouvelle et toute modification suspecte de la peau. Les patients doivent être informés des mesures préventives telles que l'exposition limitée au soleil et aux rayons UV et l'utilisation d'une protection solaire adéquate en cas d'exposition afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les modifications suspectes de la peau doivent être examinées immédiatement, si nécessaire grâce à l'analyse histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, l'utilisation de l'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée (voir également sous «Effets indésirables»).
Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle
Les sulfonamides ainsi que les médicaments dérivés des sulfonamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner une effusion choroïdienne accompagnée d'une dégradation du champ visuel, d'une myopie passagère et d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Les symptômes comprennent une perte de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires aiguës et se manifestent généralement dans les heures à semaines qui suivent le début du traitement. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l'angle peut entraîner une perte d'acuité visuelle permanente.
Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle peuvent être des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.
Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
L’aliskirène est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P). Chez les enfants avec un système non mature du transporteur de l’agent actif gp-P, une surexposition à l’aliskirène est possible. L’âge auquel le système du transporteur est à maturité ne peut être déterminé (voir «Efficacité clinique» et «Données précliniques»). Par conséquent, Rasilez HTC est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne devrait pas être utilisé chez les enfants entre 2 et 6 ans (voir «Contre-indications» et «Posologie/Mode d’emploi»).
L’utilisation de Rasilez HCT chez les enfants de 6 à 17 ans n’est pas recommandée, son efficacité n’ayant pas été prouvée.
InteractionsAliskirène
Antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX2)
L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX2 peut provoquer une diminution de l'effet antihypertenseur de Rasilez HCT. Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une déplétion volémique (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX2) et de Rasilez HCT peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aigüe). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez ces patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
Inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA)
La prise concomitante d'aliskirène et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'ARA est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m2) et est déconseillée pour tous les autres patients.
La double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'association d'aliskirène et d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d'hypotension, de syncopes, d'AVC, d'hyperkaliémie et d'aggravation de l'insuffisance rénale (dont défaillance rénale aigüe) par rapport à la monothérapie.
Potassium et diurétiques d'épargne potassique
L'administration d'aliskirène peut provoquer une augmentation de la kaliémie. Ce risque peut être augmenté lors de l'association de l'aliskirène avec différentes substances telles que notamment les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX2, les inhibiteurs de l'ECA, les ARA, les diurétiques d'épargne potassique et les substituts de sel contenant du potassium.
Furosémide
L'administration concomitante d'aliskirène (300 mg/jour) et de furosémide (20 mg/jour) à des volontaires sains a réduit l'exposition au furosémide: l'AUC a diminué de 28% et la Cmax de 49%. La pharmacocinétique de l'aliskirène est restée inchangée. La dose de furosémide doit éventuellement être ajustée en cas d'administration concomitante d'aliskirène. Chez N=39 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique stable (fraction d'éjection moyenne de 35%, 90% de volontaires de sexe masculin), l'administration d'aliskirène (300 mg/jour) a réduit l'AUC (-17%) et la Cmax (-27%) du furosémide (60 mg/jour). L'excrétion de furosémide dans l'urine des 24 h a diminué de 29%. Aucune modification importante du volume urinaire et de la sécrétion rénale de sodium sur 24 h n'a été observée, lorsque le furosémide a été administré seul ou en association avec l'aliskirène. L'administration de furosémide avec ou sans aliskirène n'a pas eu d'influence importante sur le poids des volontaires.
Les substances suivantes ont été étudiées dans des études cliniques de pharmacocinétique, sans que des interactions cliniquement significatives aient été constatées: acénocoumarol, aténolol, célécoxib, fénofibrate, pioglitazone, allopurinol, 5-mononitrate d'isosorbide, digoxine et hydrochlorothiazide. Il en découle qu'en cas d'administration conjointe de ces substances une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
L'administration concomitante d'aliskirène n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la metformine et de l'amlodipine. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration simultanée de ces substances.
L'administration conjointe d'aliskirène et des substances ci-dessous a provoqué une modification de la Cmax ou de l'AUC de l'aliskirène de 20-30%: metformine (diminution de 28%), amlodipine (augmentation de 29%), cimétidine (augmentation de 19%).
Interactions avec le CYP450
L'aliskirène n'inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et CYP3A) et n'induit pas non plus le CYP3A4. L'aliskirène n'est que très peu métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Il n'y a donc pas lieu de s'attendre à des interactions avec des substances inhibant ou induisant ces enzymes, ou métabolisées par ces enzymes.
Interactions avec la glycoprotéine P
Des études in vitro montrent que le MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) est le principal transporteur d'efflux pour l'absorption et la distribution d'aliskirène.
Substrats ou inhibiteurs faibles de la Pgp
Aucune interaction pertinente avec l'aténolol et la digoxine n'a été observée. Lors de l'administration d'atorvastatine (80 mg), l'AUC en steady-state et la Cmax de l'aliskirène (300 mg) se sont élevées de 50%.
Inhibiteurs modérés de la Pgp
L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg) et d'aliskirène (300 mg) a provoqué une augmentation de 80% de la concentration plasmatique d'aliskirène (AUC et Cmax). Des études précliniques montrent que l'administration simultanée d'aliskirène et de kétoconazole renforce l'absorption gastro-intestinale d'aliskirène et diminue l'excrétion biliaire. L'administration simultanée d'une dose unique de 300 mg d'aliskirène et de 240 mg de vérapamil a multiplié par deux l'AUC et la Cmax de l'aliskirène. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s'attend à une modification des taux plasmatiques d'aliskirène du même ordre que si la dose d'aliskirènen avait été doublée. Dans des études cliniques contrôlées, des doses d'aliskirène allant jusqu'à 600 mg (correspondant au double de la dose thérapeutique recommandée maximale) ont été bien supportées. Une adaptation de la posologie de l'aliskirène n'est donc pas nécessaire.
Inhibiteurs puissants de la Pgp
Une étude d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains, effectuée après administration de doses uniques, a montré que la ciclosporine A (200 et 600 mg) augmente la Cmax de l'aliskirène 75 mg d'environ 2,5 fois et l'AUC d'environ 5 fois. Chez des volontaires sains, l'itraconazole (100 mg) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aliskirène (150 mg) de respectivement 6,5 fois et de 5,8 fois.
L'administration simultanée de ces principes thérapeutiques avec l'aliskirène n'est donc pas recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Jus de fruits et boissons contenant des extraits végétaux
L’administration de jus de fruits en même temps que l’aliskirène a entraîné une diminution de l’AUC et de la Cmax de l’aliskirène. L’administration simultanée de jus de pamplemousse et d’aliskirène 150 mg a entraîné une diminution de 61% de l’AUC de l’aliskirène, et l’administration simultanée d’aliskirène 300 mg, une diminution de 38% de l’AUC de l’aliskirène. L’administration simultanée de jus d’orange resp. de pomme et d’aliskirène 150 mg a entraîné une diminution de 62% resp. 63% de l’AUC de l’aliskirène. Cette diminution est probablement due à une inhibition, provoquée par des composants du jus de fruits, de l’absorption au niveau du tractus gastro-intestinal de l’aliskirène par des polypeptides transporteurs d’anions organiques. Par conséquent, en raison du risque d’échec thérapeutique, l’aliskirène ne doit pas être pris en même temps que des jus de fruits. L’effet de boissons contenant des extraits végétaux (y compris des tisanes) sur l’absorption de l’aliskirène n’a pas été étudié. Cependant, les composants susceptibles d’inhiber l’absorption de l’aliskirène par les polypeptides transporteurs d’anions organiques sont largement présents dans les fruits, les légumes et dans de nombreux autres produits à base de plantes. Par conséquent, les boissons contenant des extraits végétaux, y compris les tisanes, ne doivent pas être prises en même temps que l’aliskirène.
Hydrochlorothiazide
Lithium: Des augmentations réversibles de la concentration plasmatique et de la toxicité du lithium ont été décrites lors d'administration simultanée d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion et de diurétiques thiazidiques. On ne dispose d'aucune expérience sur l'emploi conjoint d'aliskirène et d'hydrochlorothiazide avec le lithium. Une surveillance de la lithémie est donc recommandée en cas d'administration simultanée.
Autres antihypertenseurs: les thiazides potentialisent l'effet antihypertenseur d'autres médicaments hypotenseurs (p.ex. guanéthidine, méthyldopa, bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et inhibiteurs directs de la rénine (IDR)).
AINS et inhibiteurs sélectifs de COX-2: L'administration simultanée d'AINS (p.ex. dérivés de l'acide salicylique, indométacine) peut diminuer l'effet diurétique et anti-hypertenseur de la composante thiazidique de Rasilez HCT. Une hypovolémie conjointe peut occasionner une insuffisance rénale aiguë.
Myorelaxants: Les thiazides, y compris l'hydrochlorothiazide, renforcent l'effet des myorelaxants tels que les dérivés du curare.
Médicaments influençant le taux sérique de potassium: L'effet hypokaliémiant des diurétiques peut être augmenté par l'administration concomitante de diurétiques kaliurétiques, de corticostéroïdes, d'ACTH, d'amphotéricine, de carbénoxolone, de pénicilline G, de dérivés de l'acide salicylique ou d'antiarythmiques.
Médicaments influençant le taux sérique de sodium: l'hyponatrémie liée à la prise de diurétiques peut être aggravée par l'administration concomitante de médicaments tels que les antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. La prudence s'impose en cas d'administration prolongée de ce type de médicaments.
Digitaliques: Une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie induite par les thiazides peuvent survenir comme effets indésirables et favoriser ainsi la survenue d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.
Antidiabétiques: Une nouvelle adaptation de la posologie de l'insuline ou des diabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.
Anticholinergiques: La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut être augmentée par les anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène), apparemment en raison d'une diminution de la motilité gastro-intestinale et de la fréquence de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques, tels que le cisapride, peuvent réduire la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
Méthyldopa: Certains cas d'anémie hémolytique survenant lors d'administration simultanée d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa ont été décrits dans la littérature.
Résines échangeuses d'ions: L'absorption des diurétiques thiazidiques, y compris de l'hydrochlorothiazide, est diminuée par la colestyramine ou le colestipol. C'est pourquoi il faudrait échelonner les prises d'HCTZ et des résines échangeuses d'ions, et choisir l'intervalle le plus long possible pour minimiser l'interaction.
Vitamine D: L'administration de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, conjointement à la vitamine D ou à des sels de calcium peut renforcer l'élévation de la calcémie.
Sels de calcium: L'utilisation concomitante de diurétiques de type thiazidique peut entraîner une hypercalcémie en augmentant la réabsorption tubulaire de calcium.
Ciclosporine: Le traitement conjoint avec de la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.
Alcool, barbituriques ou narcotiques: L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques avec de l'alcool, des barbituriques ou des narcotiques peut renforcer une hypotension orthostatique.
Amines pressives: L'hydrochlorothiazide peut diminuer la réponse aux amines pressives telles que la noradrénaline. La pertinence clinique de cet effet est incertaine et n'est pas suffisante pour empêcher leur utilisation.
Carbamazépine: Les patients qui prennent de l'hydrochlorothiazide conjointement à de la carbamazépine peuvent développer une hyponatrémie. De tels patients doivent être prévenus de l'éventualité de réactions hyponatrémiques et ils doivent être surveillés en conséquence.
Allopurinol: L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peut augmenter la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol
Diazoxide: Les diurétiques thiazidiques peuvent renforcer l'effet hyperglycémiant du diazoxide.
Amantadine: L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.
Antinéoplasiques (p.ex. cyclophosphamide, méthotrexate): L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut diminuer l'excrétion rénale de substances cytotoxiques et renforcer la dépression de la moelle osseuse.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de l'aliskirène chez la femme enceinte. L'aliskirène ne s'est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin. Il existe cependant un lien entre d'autres substances agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et des malformations foetales sévères et des décès néo-natals. Comme tous les autres médicaments agissant directement sur le SRAA, l'aliskirène ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes planifiant une grossesse. Les spécialistes qui prescrivent des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. L'exposition intra-utérine aux diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, est liée à un ictère foetal ou néo-natal ou à une thrombocytopénie et peut être en relation avec d'autres effets indésirables survenus chez l'adulte.
Etant donné l'absence d'études cliniques spécifiques avec cette combinaison, Rasilez HCT est contre-indiqué durant la grossesse ou pour les femmes qui planifient une grossesse (cf. «Contre-indications»). Si une grossesse est constatée au cours du traitement, il faut interrompre le plus rapidement possible la prise de Rasilez HCT.
Allaitement
Rasilez HCT ne peut pas être utilisé durant la période d'allaitement.
L'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel. On ignore si l'aliskirène est excrété dans le lait maternel. Une excrétion dans le lait de rates allaitantes a été constatée.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude n'a été réalisée sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines, il faut cependant tenir compte du fait que des vertiges ou une fatigue peuvent occasionnellement survenir au cours de tout traitement antihypertenseur.
Effets indésirablesLa sécurité d'emploi de Rasilez HCT a été évaluée dans 9 études cliniques avec plus de 3'900 patients. De ceux-ci, plus de 700 ont été traités pendant six mois et 190 plus d'une année. L'incidence des effets secondaires n'a pas montré de rapport avec le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle (BMI), la race ou l'ethnie. Pour des doses allant jusqu'à 300 mg/25 mg, le traitement par Rasilez HCT a montré pour tous les effets indésirables une incidence comparable à ceux du placebo. Les effets indésirables étaient en général légers et passagers et n'ont conduit que rarement à une interruption de traitement. L'effet secondaire le plus fréquent avec aliskirène/hydrochlorothiazide était la diarrhée.
Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, y compris les cas isolés.
Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000, «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), y compris les cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont classés par ordre décroissant de sévérité.
Affections gastrointestinales
Fréquent: diarrhée.
Diarrhée: La diarrhée est un effet indésirable dose-dépendant de l'aliskirène. Dans des études cliniques contrôlées, la fréquence des diarrhées chez des patients sous traitement de Rasilez HCT était faible et pas plus élevée que chez les patients sous aliskirène ou hydrochlorothiazide.
Kaliémie: Dans une grande étude clinique contrôlée par placebo, les effets opposés de l'aliskirène (150 mg ou 300 mg) et de l'hydrochlorothiazide (12.5 mg ou 25 mg) sur la kaliémie s'équilibraient à peu près pour de nombreux patients. Pour d'autres, l'un ou l'autre effet peut être prédominant.
Une surveillance étroite de la kaliémie doit être effectuée.
Données supplémentaires concernant chaque composant pris individuellement
Des effets indésirables rapportés antérieurement avec l'un des composants peuvent survenir avec Rasilez HCT même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques.
Aliskirène
Affections du système immunitaire
Rares: réactions d'hypersensibilité.
Affections gastrointestinales
Fréquents: diarrhée.
Affections de la peau et du tissu souscutané
Occasionnels: éruption cutanée, réactions cutanées graves y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hyperkaliémie.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: altération de la fonction rénale. Rare: défaillance rénale.
Affections du système nerveux
Fréquent: vertiges/obnubilation.
Affections vasculaires
Occasionnel: hypotension.
Des angio-oedèmes se sont produits au cours du traitement par l'aliskirène. Au cours des études cliniques contrôlées, un angio-oedème s'est produit dans de rares cas (0,3%) dans le groupe traité par l'aliskirène. La fréquence était comparable avec celle dans les groupes hydrochlorothiazide (0,2%) et placebo (0,4%). Des cas d'angio-oedèmes ou de symptômes d'angio-oedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés après la mise sur le marché (fréquence inconnue). Certains de ces patients avaient des antécédents d'angio-oedème ou de symptômes d'angio-oedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angio-oedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II). L'incidence de la toux chez les patients sous placebo (0,6%) a été comparable à celle chez les patients sous aliskirène (0,9%).
Hémoglobine et hématocrite
Une diminution minime de l'hémoglobine et de l'hématocrite (diminution moyenne d'environ 0.05 mmol/l ou de 0.16 pour cent en volume) a été observée. Aucun patient n'a dû interrompre le traitement à cause d'une anémie. Cet effet est aussi observé avec d'autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine aldostérone (inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine).
Après la mise sur le marché
Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, urticaire, prurit, érythème, altération de la fonction rénale, altération de la fonction hépatique*, augmentation des paramètres hépatiques, nausées et vomissements, hyponatrémie.
Des cas d'oedèmes périphériques sont survenus.
* avec manifestations cliniques et/ou biologiques
Enfants et adolescents
La sécurité de l’aliskirène a été étudiée chez 267 patientes et patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, dont 208 patientes et patients traités sur une période de 52 semaines (voir «Propriétés/Effets»). Les événements indésirables les plus fréquents chez les patientes et patients âgés de 6 à 17 ans étaient les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures et les infections virales. La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les patientes et patients âgés de 6 à 17 ans ressemblaient en général à ceux des adultes hypertendus.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide a été fréquemment utilisé pendant de nombreuses années, souvent à des doses plus élevées que celles de Rasilez HCT. Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients sous traitement de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, indépendamment de leur lien de causalité avec le médicament:
Très fréquents: hypokaliémie essentiellement à des doses élevées, augmentation du taux de lipides sanguins.
Fréquents: Urticaire et autres formes d'éruption cutanée, diminution de l'appétit, légères nausées et vomissements, hypotension orthostatique qui peut s'aggraver sous l'effet de l'alcool, d'anesthésiques ou de sédatifs et impuissance, hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperuricémie.
Rares: Réaction d'hypersensibilité à la lumière, inconfort abdominal, constipation, diarrhée, cholestase ou ictère, arythmies, céphalées, vertiges, troubles du sommeil, dépression, paresthésies, troubles visuels, thrombocytopénie, quelquefois accompagnée de purpura, hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie et aggravation du diabète.
Très rares: Vasculite nécrosante et nécrolyse épidermique toxique, réactions cutanées de type lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané, pancréatite, leucopénie, agranulocytose, insuffisance médullaire, anémie hémolytique, réactions d'hypersensibilité, détresse respiratoire y compris pneumonite et oedème pulmonaire, alcalose hyperchlorémique.
Après la commercialisation
Fréquence inconnue: Insuffisance rénale aiguë, troubles de la fonction rénale, anémie aplasique, érythème multiforme, pyrexie, spasmes musculaires, asthénie, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé, tumeur maligne non mélanocytaire de la peau [NMSC] (carcinome basocellulaire [BCC] et carcinome spinocellulaire [SCC]), effusion choroïdienne
Description des effets indésirables sélectionnés
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (BCC et SCC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dosedépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/effets»).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageOn ne dispose pas de données sur des surdosages chez l'être humain. Étant donné l'effet antihypertenseur de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide, la manifestation la plus vraisemblable d'un surdosage est une hypotension. En cas de survenue d'une hypotension symptomatique, il faut instaurer un traitement adjuvant.
L'hydrochlorothiazide est dialysable. La dialyse n'est pas une mesure appropriée pour traiter un surdosage d'aliskirène.
Propriétés/EffetsCode ATC
C09XA52
Rasilez HCT est l'association de deux principes actifs destinés au contrôle de la tension artérielle chez les patients ayant une hypertension essentielle. L'aliskirène appartient à la classe des inhibiteurs directs de la rénine et l'hydrochlorothiazide à celle des diurétiques thiazidiques.
Mécanisme d’action
Aliskirène
L'aliskirène est un inhibiteur direct, sélectif, puissant, non peptidique de la rénine humaine et est actif par voie orale.
L'aliskirène agit sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) en inhibant l'enzyme rénine, et en prévenant ainsi la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I. Ceci diminue ainsi les taux plasmatiques d'angiotensine I et d'angiotensine II. Des substances qui inhibent le SRAA (IEC et inhibiteurs du récepteur à l'angiotensine II) provoquent une élévation compensatoire de l'activité rénine plasmatique (ARP). Le traitement par aliskirène provoque une diminution de l'ARP chez les patients hypertendus de l'ordre de 50% à 80%. Des diminutions similaires ont été observées lorsque l'aliskirène était associé à d'autres médicaments antihypertenseurs. Une ARP élevée est associée à un risque cardiovasculaire élevé, chez les patients hypertendus comme chez les patients normotendus.
Chez les patients hypertendus, une administration monoquotidienne d'aliskirène à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse dose-dépendante de la tension artérielle systolique et diastolique pendant tout l'intervalle de 24 heures entre les doses (le bénéfice étant encore présent au petit matin). Le rapport valléepic (Trough-topeak-Ratio) a été de 98% pour la pression diastolique, à une dose de 300 mg. 85 à 90% de l'effet hypotenseur maximal ont été observés après deux semaines. L'effet hypotenseur s'est maintenu chez les patients qui ont été traités au long cours (12 mois) et il était indépendant de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle (BMI) et de l'ethnie.
Il n'y avait pas de signe d'hypotension liée à la première dose et pas d'effet sur la fréquence du pouls chez les patients des études cliniques contrôlées. À l'arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue lentement aux valeurs initiales en l'espace de quelques semaines sans qu'il y ait eu de signes d'effet rebond quant à la pression artérielle ou l'ARP.
Des études de traitement combiné sont disponibles pour l'aliskirène en combinaison au diurétique hydrochlorothiazide, à l'IEC ramipril, à l'anticalcique amlodipine, à l'inhibiteur des récepteurs à l'angiotensine valsartan et au β-bloqueur aténolol.
L'efficacité et la tolérance du traitement par l'aliskirène ont été comparées au traitement par le ramipril au cours d'une étude de non-infériorité de 9 mois conduite chez 901 patients âgés (≥65 ans) présentant une hypertension artérielle systolique essentielle. 150 mg ou 300 mg par jour d'aliskirène ou 5 mg ou 10 mg par jour de ramipril ont été administrés pendant 36 semaines en association optionnelle à un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide (12,5 mg ou 25 mg) à la semaine 12, et par l'amlodipine (5 mg ou 10 mg) à la semaine 22. Au cours des 12 semaines, l'aliskirène en monothérapie a diminué la pression artérielle systolique/diastolique de 14,0/5,1 mmHg, en comparaison à 11,6/3,6 mmHg pour le ramipril, et les différences de pression artérielle systolique et diastolique étaient statistiquement significatives. Après 12 semaines, 46,3% des patients sous aliskirène ont nécessité un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide, contre 55,5% des patients traités par le ramipril. Après 22 semaines, 11,5% des patients traités par l'aliskirène ont nécessité un traitement additionnel par l'amlodipine, contre 15,7% des patients traités par le ramipril. La tolérance était comparable dans les deux groupes de traitement, cependant, la toux a été plus fréquemment rapportée avec le traitement par le ramipril qu'avec le traitement par l'aliskirène (14,2% vs. 4,4%), alors que la diarrhée a été plus fréquente avec le traitement par l'aliskirène qu'avec le traitement par le ramipril (6,6% vs. 5,0%).
Dans une étude de phase IV de 54 semaines randomisée selon un rapport de 1:1, en double aveugle, multicentrique, en groupes parallèles, on a comparé l'aliskirène (300 mg) et le ramipril (10 mg) quant à leur sécurité et leur tolérance gastro-intestinale chez des patients âgés de 50 ans souffrant d'hypertension essentielle. L'objectif de l'étude était d'évaluer la colopathie, définie en tant que critère d'évaluation combiné (polypes hyperplasiques, polypes inflammatoires, polypes adénomateux ou carcinomes). Au total, 1 118 patients ont été inclus, 774 patients ont participé à la phase en double aveugle, qui a été terminée par 578 patients avec une deuxième coloscopie.
Les scores de l'hyperplasie des muqueuses et de la dysplasie, ainsi que le degré de gravité de l'inflammation, étaient bas en début d'étude et n'ont augmenté dans aucun des deux groupes de traitement. Le nombre de patients présentant des lésions en début d'étude était comparable dans les deux groupes (37,4% pour l'aliskirène et 38,2% pour le ramipril). Le risque relatif de survenue d'un résultat anormal était inférieur à 2 (RR = 1,03, p <0.0001) dans le groupe sous aliskirène par rapport au groupe sous ramipril.
L'incidence des événements indésirables et des événements indésirables graves était généralement comparable dans les deux groupes de traitement. Par rapport au groupe sous aliskirène (3,7%), un plus grand nombre de patients a développé une toux dans le groupe sous ramipril (12,0%). Dans les deux groupes de traitement, l'incidence de la diarrhée était comparable. Sous aliskirène, les angio-oedèmes ou les événéments de type angio-oedème (y compris des oedèmes de la main) étaient plus fréquents que sous ramipril. Les événements colo-rectaux ayant une importance particulière, y compris des diarrhées hémorragiques (graves) et deux cas de sang dans les selles dans le groupe sous ramipril et des hémorragies rectales/anales ou hématochézie dans le groupe sous aliskirène, étaient plus fréquents dans le groupe sous aliskirène (2,1%) que dans le groupe sous ramipril (0,5%).
Hydrochlorothiazide
Les diurétiques thiazidiques agissent essentiellement au niveau du tubule rénal distal. Il a été démontré que dans le cortex rénal il existe un récepteur à haute affinité, site primaire de fixation des diurétiques thiazidiques. Il s'ensuit une inhibition du transport de NaCl dans le tubule distal. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques est dû à une inhibition de ce cotransport du Na+Cl-, éventuellement par compétition sur le site du Cl-, ce qui influence le mécanisme de réabsorption des électrolytes. Cela amène une augmentation de l'élimination de sodium et de chlorure en proportions à peu près identiques et de manière indirecte par cet effet diurétique à une diminution du volume plasmatique, à l'augmentation de l'activité plasmatique de la rénine et de la sécrétion d'aldostérone, à la perte potassique urinaire et à la diminution du potassium dans le sérum.
Pharmacodynamique
Non pertinent.
Efficacité clinique
Über 3'900 hypertensive Patienten erhielten in klinischen Studien einmal täglich Rasilez HCT.
Bei hypertensiven Patienten kam es nach einmal täglicher Verabreichung von Rasilez HCT zu einer dosisabhängigen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks, die über die ganze Zeitdauer von 24 Stunden anhielt. Die antihypertensive Wirkung zeigt sich meist innerhalb einer Woche und die maximale Wirksamkeit wird in der Regel innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung blieb während der Langzeitbehandlung erhalten, und sie war unabhängig vom Alter, Geschlecht, BodyMassIndex und Ethnizität. Die antihypertensive Wirkung einer Einzeldosis der Kombination hielt während 24 Stunden an. Nach Abbruch der Behandlung mit Aliskiren (mit oder ohne Hydrochlorothiazid) war die Rückkehr des Blutdrucks zu den Ausgangswerten schrittweise (3-4 Wochen) und ohne Anzeichen eines Rebound-Effektes.
Rasilez HCT wurde in einer Placebo-kontrollierten Studie mit 2'762 hypertensiven Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg (mittlerer Ausgangs-Blutdruck von 153.6/99.2 mmHg) untersucht. In dieser Studie bewirkte Rasilez HCT in Dosen zwischen 150 mg/12.5 mg und 300 mg/25 mg eine dosisabhängige Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) von 17.6/11.9 mmHg bis 21.2/14.3 mmHg; im Vergleich zu Placebo 7.5/6.9 mmHg. Die stärkere Blutdrucksenkung mit diesen kombinierten Dosen war ebenfalls signifikant grösser im Vergleich zu den entsprechenden Dosen von Aliskiren und Hydrochlorothiazid nach alleiniger Gabe. Die Kombination von Aliskiren und Hydrochlorothiazid neutralisierte den von Hydrochlorothiazid ausgelösten reaktiven PRA-Anstieg.
Nach Gabe als Initialtherapie bei hypertensiven Patienten, bei denen eine Blutdruckkontrolle mit einer Einzelsubstanz nicht wahrscheinlich war, zeigte Rasilez HCT in einer Placebokontrollierten Studie in Dosen von 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg signifikant grössere systolische/diastolische Blutdruckkontrollraten (<140/90 mmgHg) im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien. In dieser Gruppe senkte Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg dosisabhängig den systolischen/diastolischen Blutdruck von 20.6/12.4 mmHg bis zu 24.8/14.5 mmHg und war somit den entsprechenden Monotherapien signifikant überlegen. Die Sicherheit der Kombinationsbehandlung war ähnlich wie diejenige der entsprechenden Monotherapien, ungeachtet des Schweregrades der Hypertonie oder der Gegenwart oder des Fehlens eines weiteren kardiovaskulären Risikos. Unter der Kombinationsbehandlung gab es gelegentlich Hypotonie und Hypotonie-bezogene Nebenwirkungen ohne Anstieg der Häufigkeit bei älteren Patienten.
In einer Studie mit 880 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit Aliskiren 300 mg ansprachen, führte die Kombination Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von 15.8/11.0 mmHg, welche signifikant stärker waren als unter Aliskiren 300 mg Monotherapie.
In einer Studie mit 722 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit Hydrochlorothiazid 25 mg ansprachen, führte die Kombination Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von 16.7/10.7 mmHg, welche signifikant stärker waren als unter Hydrochlorothiazid 25 mg Monotherapie.
In einer anderen klinischen Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rasilez HCT auch bei 489 hypertensiven Patienten mit Übergewicht geprüft, die auf Hydrochlorothiazid 25 mg nicht ansprachen (Ausgangswert systolischer/diastolischer Blutdruck 149.4/96.8 mmHg). In dieser schwierig zu behandelnden Gruppe führte Rasilez HCT zu einer Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) von 15.8/11.9 mmHg im Vergleich zu 15.4/11.3 mmHg unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid, 13.6/10.3 mmHg unter Amlodipin/Hydrochlorothiazid und 8.6/7.9 mmHg unter Hydrochlorothiazid-Monotherapie, bei ähnlicher Sicherheit wie unter der Hydrochlorothiazid-Monotherapie.
In einer Studie an 183 randomisierten Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck ≥105 mmHg und <120 mmHg) zeigte sich, dass ein Behandlungsregimen mit Aliskiren und optionaler Zugabe von Hydrochlorothiazid sicher und wirksam ist zur Senkung des Blutdrucks.
In der doppelblinden, randomisierten ALTITUDE Studie wurde Aliskiren versus Placebo bei N=8'606 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und chronischer Niereninsuffizienz (Albuminurie und/oder GFR <60 ml/min/1.73 m2) untersucht. Etwa die Hälfte der Patienten hatten eine vorbekannte kardiovaskuläre Erkrankung. Jeder Patient hatte entweder einen ACE-Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) in seiner Standardmedikation. Primärer Endpunkt der Studie war die Inzidenz von kardiovaskulären oder renalen Komplikationen. Aliskiren wurde in einer Dosis von 150 mg (erste 4 Studienwochen) bzw. 300 mg/Tag dosiert. Die Studie wurde frühzeitig abgebrochen, da sich keine Hinweise auf eine Überlegenheit von Aliskiren versus Placebo zeigten (HR 1.09, 95%-CI 0.97-1.22). Zudem wiesen die Daten auf eine erhöhte Inzidenz von renalen Komplikationen (Aliskiren: 4.7% versus Placebo: 3.3%), Hyperkaliämie (36.9% versus 27.1%), Hypotonie (18.4% versus 14.6%) und Schlaganfall (2.7% versus 2.0%) hin.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC):
Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥ 50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68- 4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95-%-KI: 1 ,7-2,6) auf 3,9 (95-%KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis(≥ 25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥ 1 00'000 mg). (Siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
PharmacocinétiqueAliskiren
Absorption
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de l'aliskirène ont été atteintes après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l'aliskirène est de 2.6%. La prise d'aliments réduit la Cmax et l'exposition (AUC), mais n'a qu'une influence minime sur la pharmacodynamique, si bien que l'aliskirène peut être pris indépendamment des repas. Les concentrations plasmatiques au steady-state sont atteintes au bout de 5 à 7 jours lors d'une administration monoquotidienne et sont presque deux fois plus élevées que les taux mesurés après la première dose.
Transporteur
Les études précliniques montrent que MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est le système d’efflux le plus important, qui participe à l’absorption intestinale et à l’excrétion biliaire de l’aliskirène.
Distribution
L'aliskirène a une distribution systémique homogène après administration orale. Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen au steady-state est d'environ 135 l. Ceci montre que l'aliskirène diffuse fortement dans les espaces extravasculaires. La liaison de l'aliskirène aux protéines plasmatiques est modérée (de 47 à 51%) et est indépendante de la concentration.
Métabolisme
Environ 1.4% de la dose orale totale est métabolisée. L'enzyme responsable de la métabolisation est le CYP3A4.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 40 heures (de 34 à 41 heures). L'aliskirène est excrété en grande partie sous forme inchangée par les fèces (78%). Environ 0.6% de la dose apparaît dans les urines après une administration orale. Après une administration intraveineuse, la clearance plasmatique moyenne est d'environ 9 l/h.
Linéarité/non-linéarité
Dans la fourchette comprise entre 75 et 600 mg, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l'exposition (AUC) de l'aliskirène augmentent de façon linéaire avec la dose.
Hydrochlorothiazide
L'élévation de l'AUC moyenne est linéaire dans la zone thérapeutique et proportionnelle à la dose. Il n'y a pas de modification de la cinétique de l'hydrochlorothiazide après des prises répétées et l'accumulation est minimale lors d'une prise par jour.
Absorption
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est rapide après administration orale (Tmax environ 2 heures). Après administration orale, la biodisponibilité absolue est de 70%. Il a été observé que l'administration conjointe de nourriture pouvait aussi bien augmenter que diminuer la biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide par rapport à celle lors de la prise à jeun. Ces variations sont peu importantes et de faible signification sur le plan clinique.
Distribution
Le volume apparent de distribution est de 4-8 l/kg. L'hydrochlorothiazide circulant est lié à des protéines sériques (40-70%), surtout à l'albumine sérique. L'hydrochlorothiazide s'accumule en outre dans les érythrocytes où sa concentration correspond approximativement au triple de celle que l'on mesure dans le plasma.
Métabolisme
L'hydrochlorothiazide est peu métabolisé.
Élimination
Plus des 95% de la dose absorbée sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine.
La cinétique d'élimination est décrite comme fonction dégressive bi-exponentielle avec une demi-vie terminale de 6-15 heures.
Aliskirène/Hydrochlorothiazide
Après administration orale de Rasilez HCT, la Tmax médiane pour aliskirène s'établit vers 1 heure et vers 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide.
Le taux d'absorption d'aliskirène et d'hydrochlorothiazide issus de Rasilez HCT est équivalent à la biodisponibilité de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide administrés en tant que monothérapies individuelles. Un effet de la nourriture similaire à celui observé pour les monothérapies individuelles a été observé pour Rasilez HCT.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée de manière significative en cas de pathologie hépatique légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère et traités par Rasilez HCT.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée de manière significative en cas d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucunes données concernant l'emploi de Rasilez HCT chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min).
Hydrochlorothiazide
En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et l'excrétion urinaire est réduite. Chez les patients avec une insuffisance rénale légère à modérée, la demi-vie d'élimination moyenne est presque doublée: la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est considérablement réduite si on la compare à la clairance rénale de personnes dont la fonction rénale est normale (clairance rénale d'environ 300 ml/min).
Aliskirène
La pharmacocinétique de l'aliskirène a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance rénale de différents degrés de sévérité. Après une dose unique et à l'état d'équilibre, l'AUC et la Cmax de l'aliskirène étaient 0.8 à 2 fois plus élevées chez les personnes présentant des troubles de la fonction rénale que chez les personnes saines. Les modifications observées n'étaient toutefois pas corrélées avec le degré d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l'aliskirène a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique, sous dialyse. L'administration orale d'une dose unique de 300 mg d'aliskirène a entraîné chez ces patients par rapport aux volontaires ayant une fonction rénale normale:
·En cas de dialyse 48 heures après la prise d'aliskirène: une augmentation de l'AUC d'env. 60%, une augmentation de la Cmax d'env. 17% et une augmentation de la demi-vie de 38 à 42 h.
·En cas de dialyse une heure après la prise d'aliskirène: une augmentation de l'AUC d'env. 40%, une diminution de la Cmax d'env. 16% et une demi-vie presque inchangée de 38 h.
Patients âgés
Chez les personnes âgées (>65 ans), l'AUC de l'aliskirène est augmentée de 50% par rapport aux patients plus jeunes.
La concentration d'hydrochlorothiazide à l'état d'équilibre est plus élevée et la clairance systémique est beaucoup plus lente chez les patients âgés que chez les patients jeunes.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Rasilez HTC n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans. Dans une étude pharmacocinétique de 8 jours sur le traitement avec l’aliskirène de 39 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, auxquels étaient administrées des doses quotidiennes de 2 mg/kg ou de 6 mg/kg d’aliskirène sous forme de minicomprimés (3.125 mg/minicomprimé), les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires à ceux des adultes. Les résultats de cette étude n’indiquent pas si l’âge, le poids corporel ou le sexe ont un effet significatif sur l’exposition systémique à l’aliskirène (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Les résultats d’une étude in vitro sur MDR1 (gp-P) sur du tissu humain indiquent un modèle de dépendance à l’âge et au tissu de la maturation de MDR1. On a observé une haute variabilité interindividuelle de l’expression de l’ARNm (jusqu’à 600 fois). L’expression de l’ARNm de MDR1 dans le foie était significativement plus faible dans les échantillons de foetus, de nouveau-nés et de petits enfants jusqu’à 23 mois.
L’âge auquel le système du transporteur de MDR1 (gp-P) arrive à maturité ne peut être déterminé. Chez les enfants avec un système du transporteur de MDR1 (gp-P) non mature, une surexposition à l’aliskirène est possible (voir «Données précliniques», «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Données précliniquesDes études de sécurité pharmacologique avec de l'aliskirène n'ont pas montré d'effets indésirables sur la fonction du système nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire. Les résultats d'études toxicologiques chez l'animal se rapportaient au potentiel irritatif déjà connu et à l'effet pharmacologique attendu d'aliskirène. Aucun potentiel carcinogène n'a été constaté au cours d'une étude sur deux ans chez le rat et de six mois chez la souris transgénique. Un cas d'adénome du côlon et un cas d'adénocarcinome du caecum chez le rat traité à une dose de 1500 mg/kg/jour n'ont pas été statistiquement significatifs. Les résultats d'une étude de toxicité orale approfondie, de 104 semaines, menée chez des singes de la famille des Callitrichidae ont mis en évidence l'absence de toute modification (induite par le traitement) histopathologique dans le tube digestif, mais ont mis en évidence de légers effets sur les reins (y compris hypertension de l'artère corticale, hyperplasie juxtaglomérulaire et hématopoïèse extramédullaire rénale) à des doses de 10 et 20 mg/kg/jour. L'aliskirène n'a présenté aucun potentiel mutagène, ni de toxicité embryofoetale ou de tératogénicité. La fertilité, le développement pré- et post-natal chez les rats n'ont pas été influencés.
Etudes sur des animaux juvéniles
Des études de toxicité sur des rats juvéniles ont montré qu’une exposition excessive à l’aliskirène (>400 fois chez les rats âgés de 8 jours par comparaison aux rats adultes) et une toxicité ainsi liée(mortalité élevée (dans les heures qui suivent) et morbidité sévère) sont engendrées par un système du transporteur de MDR1 (gp-P) non mature. Ceci indique que chez les enfants avec un MDR1 non mature, une surexposition à l’aliskirène et une toxicité élevée ainsi liée sont possibles (voir «Propriétés/Effets»).
Des recherches précliniques pour le soutien de l'administration d'hydrochlorothiazide chez l'homme englobent des tests de génotoxicité in vitro, des études de toxicité sur la reproduction et des études de carcinogénicité chez les rongeurs. L'hydrochlorothiazide n'a pas eu d'effet tératogène et n'a pas eu de répercussions sur la fertilité et sur la conception. De nombreuses données cliniques concernant l'hydrochlorothiazide sont disponibles et citées dans les rubriques correspondantes.
L'association aliskirène-hydrochlorothiazide a été de manière générale bien tolérée par les rats. Il n'y a pas eu de résultats toxicologiques cliniquement significatifs. Les résultats des études de toxicologie sur deux ou treize semaines se ramenaient aux effets pharmacologiques de chaque composant individuel.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité.
Numéro d’autorisation58935 (Swissmedic).
PrésentationRasilez HCT 150 mg/12.5 mg comprimés pelliculés. Emballage calendrier de 28 et de 98 [B]
Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimés pelliculés. Emballage calendrier de 28 et de 98 [B]
Rasilez HCT 300 mg/12.5 mg comprimés pelliculés. Emballage calendrier de 28 et de 98 [B]
Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimés pelliculés. Emballage calendrier de 28 et de 98 [B]
Titulaire de l’autorisationFuture Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH
Mise à jour de l’informationSeptembre 2020
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