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Information professionnelle sur Victoza®:Novo Nordisk Pharma AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: liraglutide.
Excipients: Dinatrii phosphas dihydricus, Propylenglycolum, Conserv.: Phenolum 5.5 mg; Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution d'injection dans un stylo prérempli.
1 ml de solution contient 6 mg de liraglutide (produit par génie génétique dans Saccharomyces cerevisiae).
Un stylo prérempli contient 3 ml (correspondant à 18 mg de liraglutide).

Indications/Possibilités d’emploi

Victoza est indiqué dans le traitement du diabète sucré de type 2 de l'adulte chez qui le diabète n'est pas suffisamment contrôlé par un régime alimentaire et de l'exercice physique:
·en monothérapie, en cas de contre-indication ou d'intolérance à la metformine;
·en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants
(voir la section «Efficacité clinique» pour les résultats sur les associations de Victoza avec d'autres hypoglycémiants étudiés dans les études cliniques).
Victoza est indiqué pour la prévention des événements cardiovasculaires chez les patients atteints du diabète sucré de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire déjà établie (voir sous «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Victoza est utilisé une fois par jour à n'importe quelle heure, indépendamment des heures des repas.
Posologie usuelle
Afin d'améliorer la tolérance gastro-intestinale, le traitement avec Victoza doit être instauré chez tous les patients avec une dose de 0.6 mg. Cette dose doit être maintenue pendant au moins une semaine, puis augmentée à 1.2 mg. Après au moins une semaine supplémentaire, la dose peut être portée à 1.8 mg selon la réponse clinique. Des doses journalières supérieures à 1.8 mg ne sont pas recommandées.
Traitement associé
Victoza peut être utilisé en association avec d'autres hypoglycémiants, mais la dose de metformine, de thiazolidinédione et des inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) ne peuvent être modifiés.
Victoza peut être utilisé en association à un traitement existant avec une sulfonylurée ou avec la metformine et avec une sulfonylurée. Lorsque Victoza est associé à une sulfonylurée, une diminution de la posologie de la sulfonylurée devra être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie.
Lorsque Victoza est utilisé en association à un traitement avec une insuline basale, une réduction de la dose d'insuline doit être envisagée afin de diminuer le risque d'hypoglycémie.
Une autosurveillance glycémique n'est pas nécessaire pour ajuster la dose de Victoza. Une autosurveillance glycémique est nécessaire pour ajuster la dose de la sulfonylurée ou d’insuline, notamment lors de l’instauration du traitement par Victoza et de la réduction de l’insuline. L’adoption d’une approche par étapes de la réduction de la dose d’insuline est recommandée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée, voire sévère, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. L'expérience avec ce traitement est inexistante chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal et l'utilisation de Victoza ne peut pas être recommandée chez ces patients.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Victoza n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Victoza peut être injecté dans la paroi abdominale, la cuisse ou le bras, par voie sous-cutanée. Le site et le moment de l'injection peuvent être modifiés sans adaptation de la dose.

Contre-indications

Hypersensibilité au liraglutide ou à l'un des excipients selon la «Composition».

Mises en garde et précautions

Victoza ne doit pas être utilisé chez des patients atteints du diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Victoza (liraglutide) n'est pas de l'insuline. L'insuline ne doit pas être interrompue chez les patients qui sont dépendants de l'insuline. Des cas d’acidocétose diabétique ont été rapportés chez des patients insulino-dépendants après une interruption rapide de la prise d’insuline ou une réduction rapide de la dose d’insuline (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
On ne dispose d'aucune expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe IV de la New York Heart Association (NYHA), ce qui explique pourquoi l'utilisation du liraglutide est déconseillée chez ces patients.
L'expérience chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l'intestin et une gastroparésie diabétique étant limitée, Victoza n'est pas recommandé chez ces patients, étant donné que son utilisation est associée à des effets indésirables gastro-intestinaux passagers tels que nausées, vomissements et diarrhées.
Une pancréatite aiguë a été observée avec l'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le liraglutide doit être arrêté; si la pancréatite aiguë est confirmée, le traitement par le liraglutide ne doit pas être repris (voir sous «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Une augmentation isolée des enzymes pancréatiques sous traitement par Victoza (sans symptômes caractéristiques) n'indique pas nécessairement une pancréatite aiguë (voir sous «Effets indésirables»).
Des effets indésirables thyroïdiens comme un goitre ont été rapportés dans les études cliniques, en particulier chez les patients présentant une maladie thyroïdienne préexistante (voir sous «Effets indésirables»), et Victoza doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients. Les patients traités avec Victoza devraient être prévenus du risque de déshydratation en raison d'effets secondaires gastro-intestinaux et prendre des mesures de précaution pour éviter une déshydratation. Cela s'applique en particulier pour les patients atteints d'une insuffisance rénale.
Les patients traités avec Victoza en association à une sulfonylurée ou à une insuline basale peuvent présenter une augmentation du risque d'hypoglycémie (voir sous «Effets indésirables»). Le risque d'hypoglycémie peut être diminué par une réduction de la dose de sulfonylurée ou de l'insuline basale.

Interactions

Études in vitro
Le liraglutide a montré un très faible potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec d'autres principes actifs associés au cytochrome P450 (CYP) et à une liaison aux protéines plasmatiques.
Données in vivo
Pour l'étude d'interactions médicamenteuses, du paracétamol (acétaminophène), de la digoxine, du lisinopril, de la griséofulvine et de l'atorvastatine ont été utilisés comme représentants de différents degrés de solubilité et de perméabilité. Par ailleurs, les effets du liraglutide sur l'absorption de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel dans une association médicamenteuse destinée à la contraception orale ont été examinés.
Le léger ralentissement de la vidange gastrique observé avec le liraglutide n'a pas influencé de manière significative l'absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Certains patients ont souffert de diarrhées intenses avec le traitement au liraglutide. Une diarrhée peut influencer l'absorption concomitante des médicaments pris par voie orale.
Paracétamol (acétaminophène)
Le liraglutide n'a pas entraîné de modification de l'AUC par rapport au paracétamol après administration d'une dose unique de 1'000 mg. La Cmax du paracétamol a diminué de 31%; le tmax a augmenté jusqu'à 15 min. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire lors de l'emploi simultané de paracétamol.
Atorvastatine
Le liraglutide n'a pas entraîné de modification de l'AUC par rapport à l'atorvastatine après l'administration d'une dose unique de 40 mg d'atorvastatine. C'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'atorvastatine n'est nécessaire lors de l'administration simultanée de liraglutide. Le liraglutide a entraîné une diminution de 38% de la Cmax de l'atorvastatine et une augmentation du tmax moyen de 1 h à 3 h.
Griséofulvine
Le liraglutide n'a pas entraîné de modification de l'AUC par rapport à la griséofulvine après l'administration d'une dose unique de 500 mg de griséofulvine. La Cmax de la griséofulvine a augmenté de 37%, alors que le tmax moyen n'a pas changé.
Aucun ajustement de la posologie de la griséofulvine et des autres composés à solubilité faible et perméabilité élevée n'est nécessaire.
Lisinopril et digoxine
Après l'administration d'une dose unique de 20 mg de lisinopril ou de 1 mg de digoxine avec du liraglutide, l'AUC du lisinopril et de la digoxine a été respectivement réduite de 15% et 16% et leur Cmax a diminué de respectivement 27% et 31%. Avec le liraglutide, le tmax moyen du lisinopril a été retardé, passant de 6 h à 8 h, alors que le tmax moyen de la digoxine passait de 1h à 1h50.
Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement des posologies de lisinopril ou de digoxine n'est nécessaire.
Contraceptifs oraux
Après administration d'une dose unique d'un contraceptif oral, le liraglutide a diminué la Cmax de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de respectivement 12 et 13%. Le tmax des deux substances s'est prolongé de 1.5 h sous le liraglutide. Aucun effet cliniquement significatif concernant l'AUC de l'éthinylestradiol ou du lévonorgestrel n'a été observé. L'effet contraceptif n'est donc apparemment pas altéré lors de l'administration simultanée de liraglutide.
Anticoagulants
Aucune étude sur les interactions n'a été réalisée. Une interaction cliniquement pertinente avec des principes actifs ayant une mauvaise solubilité ou une marge thérapeutique étroite tels que la warfarine ne peut être exclue. Lors de l'instauration du liraglutide chez les patients sous anticoagulants, il est recommandé de surveiller plus fréquemment l'INR.
Insuline
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été observée entre le liraglutide et l'insuline détémir lors de l'administration d'une dose unique de 0.5 U/kg d'insuline détémir avec 1.8 mg de liraglutide chez des patients diabétiques de type 2 à l'état stationnaire.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation de Victoza durant la grossesse.
Des études animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir sous «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Victoza ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf indication absolue. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par Victoza devra être interrompu.
Allaitement
On ignore si Victoza passe dans le lait maternel. Des études d'expérimentation animale ont montré que de petites quantités de Victoza et de métabolites de structure similaire passent dans le lait maternel. Des études non cliniques réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir sous «Données précliniques»). En raison du manque d'expérience, Victoza ne devra pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Mis à part une légère diminution du nombre d'implants vivants, les études chez l'animal n'ont montré aucun effet nocif sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été menée. Les patients doivent être informés des précautions à prendre pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, en particulier quand Victoza est utilisé en association à une sulfonylurée ou à une insuline basale.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les événements indésirables signalés le plus souvent lors des études cliniques concernaient le tractus gastro-intestinal: les nausées et les diarrhées étaient très fréquentes (rapportées par >10% des patients) tandis que les vomissements, la constipation, les douleurs abdominales et ladyspepsie étaient fréquents.
Ces événements indésirables gastro-intestinaux peuvent apparaître plus souvent au début du traitement avec Victoza et s'atténuent généralement en l'espace de quelques jours ou semaines lors de la poursuite du traitement. Des céphalées et des infections des voies respiratoires supérieures ont également été rapportées souvent. En outre, les hypoglycémies étaient fréquentes, et très fréquentes lorsque Victoza était utilisé en association avec des sulfonylurées (>10% des patients). Des hypoglycémies sévères ont été observées surtout lors de l'utilisation en association avec une sulfonylurée.
Ci-après, une liste des effets secondaires rapportés dans le cadre d'études contrôlées à long terme de phase 3a et de l'étude LEADER, conformément à MedDRA. Les fréquences sont indiquées selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (>1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000).
Infections
Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.
Système immunitaire
Rares: réactions anaphylactiques. Quelques cas (0.05%) d'angiœdèmes ont été rapportés au cours de toutes les études cliniques à long terme menées avec Victoza.
Troubles endocriniens
Occasionnels: néoplasmes dans la région de la thyroïde, augmentation de la concentration de calcitonine dans le sang et dans le goitre. La fréquence totale des effets indésirables thyroïdiens dans toutes les études de durée intermédiaire et à long terme était respectivement de 33.5, 30.0 et 21.7 événements pour 1'000 volontaires-années d'exposition pour l'ensemble des groupes liraglutide, placebo et tous les comparateurs; respectivement 5.4, 2.1 et 0.8 événements pour 1'000 volontaires concernaient des effets indésirables thyroïdiens sévères.
Des néoplasmes de la glande thyroïde, une augmentation de la concentration sanguine de calcitonine ainsi que des goitres ont été les effets indésirables de la glande thyroïde rapportés le plus fréquemment. Les fréquences pour 1'000 volontaires-années étaient de 6.8, 10.9 et 5.4 sous le traitement au liraglutide, contre 6.4, 10.7 et 2.1 sous le traitement au placebo, ainsi que 2.5, 6.0 et 1.8 lors du traitement avec des préparations de comparaison.
Très rare: pancréatite (y compris pancréatite nécrosante).
Quelques cas de pancréatite aiguë (<0.2%) ont été rapportés durant des études de phase 3 contrôlées à long terme avec Victoza. Des cas de pancréatite ont également été rapportés après l'introduction sur le marché. Dans l'étude LEADER, l'incidence de la pancréatite aiguë confirmée par adjudication était de 0,4% pour le liraglutide et de 0,5% pour le placebo (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Victoza est associé à une augmentation moyenne des enzymes pancréatiques lipase et amylase de 38% maximum et 21% respectivement par rapport à l'inclusion (voir «Mises en garde et précautions»). Chez la plupart des patients atteints, cette hausse des enzymes pancréatiques n'est pas liée à une pancréatite aiguë s'il n'existe aucun autre signe ou symptôme de la maladie.
Métabolisme et alimentation
Fréquents: hypoglycémies.
·Légère hypoglycémie (27.4%) en association avec une sulfonylurée et de la metformine: très fréquent.
·Légère hypoglycémie en association avec une sulfonylurée: fréquent.
·Hypoglycémie sévère en association avec une sulfonylurée: rare.Les cas d'hypoglycémie sévère peuvent survenir p.ex. lorsque le liraglutide est associé à une sulfonylurée (0.02 événements/années-patients). Lors de l'administration de liraglutide en association avec un antidiabétique oral ne faisant pas partie des sulfonylurées, très peu d'épisodes ont été observés (0.001 événements/année-patients).
La plupart des hypoglycémies apparues lors des études cliniques étaient légères.
Lors de l'adjonction de l'insuline détémir à Victoza à 1.8 mg et à la metformine, aucune hypoglycémie sévère n'a été notée. La fréquence des hypoglycémies légères était, lors d'un traitement avec le liraglutide à 1.8 mg, la metformine et l'insuline détémir, de 0.228 cas par année-patient. Dans les groupes de comparaison, qui ont été tous les deux traités au liraglutide à 1.8 mg et à la metformine, le taux des hypoglycémies légères dans le groupe randomisé était de 0.034 et dans le groupe non randomisé de 0.115 cas par année-patient. Dans l'étude LEADER, des épisodes hypoglycémiques sévères avec le liraglutide ont été rapportés moins fréquemment qu'avec le placebo (1,0 vs 1,5 événement pour 100 patients-années, rapport de taux estimé 0,69 [0,51 à 0,93]) (voir sous «Propriétés/Effets»).
Système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections cardiaques
Fréquent: augmentation de la fréquence cardiaque.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées, (20.7%), diarrhée (12.6%) lors de l'administration en association avec la metformine.
Fréquents: nausées, diarrhée lors de l'administration d'une sulfonylurée, vomissements, dyspepsie, douleurs épigastriques, constipation, gastrite, flatulences, ventre ballonné, reflux gastro-œsophagien, éructations.
Les cas de nausées étaient généralement passagers, légers à modérés, et n'ont que rarement entraîné l'arrêt du traitement.
Les patients >70 ans peuvent être davantage sujets aux effets indésirables gastro-intestinaux lorsqu'ils sont traités au liraglutide. Les patients présentant une insuffisance rénale légère voire modérée (clairance de la créatinine située respectivement entre 60 et 90 ml/min et entre 30 et 59 ml/min) peuvent être plus sujets aux effets indésirables gastro-intestinaux lorsqu'ils sont traités au liraglutide.
Affections du foie et de la vésicule biliaire
Peu fréquents: cholélithiase et cholécystite
Des cas de lithiase biliaire (0,4%) et de cholécystite (0,1%) ont été signalés lors d'essais cliniques de phase 3a à long terme sur Victoza. Dans l'étude LEADER, l'incidence de cholélithiase et de cholécystite était de 1,5% et de 1,1% avec le liraglutide et de 1,1% et de 0,7% avec le placebo (voir sous «Propriétés/Effets»).
Troubles généraux et réactions liées au site d'administration
Fréquents: réactions au site d'injection.
Des réactions au site d'injection ont été rapportées par près de 2% des patients ayant reçu Victoza dans le cadre d'études contrôlées (26 semaines ou plus). La plupart de ces réactions étaient légères.
Interruption de l'étude
La fréquence d'interruptions d'études en raison d'événements indésirables se montait, lors des études contrôlées (26 semaines ou plus) à 7.8% chez les patients traités avec Victoza, contre 3.4% chez les patients traités avec une préparation de comparaison. Chez les patients traités avec Victoza, les événements ayant le plus souvent provoqué une interruption du traitement étaient les nausées (2.8% des patients) et les vomissements (1.5%).
Effets indésirables après commercialisation
Après la mise sur le marché de Victoza, les effets indésirables ci-après ont été rapportés. Étant donné qu'il s'agit de rapports de post-marketing, aucune information sur les fréquences ne peut être faite (fréquence inconnue):
Système immunitaire: réactions anaphylactiques avec symptômes supplémentaires comme une hypotension, des palpitations, une dyspnée, des œdèmes.
Métabolisme et alimentation: déshydratation (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Peau: urticaire, éruption cutanée, prurit.
Troubles rénaux et urinaires: insuffisance rénale aigüe, troubles de la fonction rénale.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration: malaise.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des surdosages, pouvant aller jusqu'à 40 fois la dose d'entretien recommandée (72 mg), ont été rapportés lors d'études cliniques et lors de l'emploi après la mise sur le marché. Les événements rapportés incluent des nausées sévères et des vomissements intenses. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été rapporté. En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être initié en fonction des symptômes cliniques du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10BJ02
Mécanisme d'action
Le liraglutide est un analogue du glucagon-like peptide 1 humain (GLP-1) présentant 97% d'homologie avec le GLP-1 humain qui se lie au récepteur du GLP-1 et l'active. Le récepteur du GLP-1 est la cible du GLP-1 natif, une hormone incrétine endogène qui renforce de façon glucose-dépendante la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas. Contrairement au GLP-1 natif, le liraglutide possède chez l'être humain un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique permettant son administration une fois par jour. Après administration sous-cutanée, le profil d'action prolongé fait intervenir trois mécanismes: une auto-agrégation qui permet une absorption lente, une liaison à l'albumine et une stabilité vis-à-vis des enzymes DPP-IV et EPN, ce qui se traduit par une longue demi-vie plasmatique.
L'action du liraglutide résulte d'une interaction spécifique avec les récepteurs du GLP-1, entraînant une augmentation de la concentration d'AMPc. Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline de façon glucose-dépendante. Il diminue simultanément la sécrétion excessive de glucagon, également de façon glucose-dépendante. Ainsi, quand la glycémie est élevée, la sécrétion d'insuline est stimulée et celle du glucagon inhibée. À l'inverse, lors d'une hypoglycémie, le liraglutide réduit la sécrétion d'insuline sans altérer celle du glucagon. Le mécanisme de diminution de la glycémie entraîne par ailleurs un léger ralentissement de la vidange gastrique. Le liraglutide réduit le poids et la masse corporelle par des mécanismes diminuant la sensation de faim et l'apport énergétique.
Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de l'alimentation. Les récepteurs du GLP-1 (GLP-1R) sont présents dans différentes régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'appétit. Des expériences animales ont montré que le liraglutide, après diffusion périphérique, était absorbé dans les régions cérébrales intervenant dans la régulation de l'appétit, p.ex. l'hypothalamus. L'activation des récepteurs du GLP-1 dans ces régions cérébrales renforce la sensation de satiété, réduit les signaux de faim, et induit donc une diminution du poids corporel.
Les récepteurs du GLP-1 sont également produits au niveau des sites spécifiques du cœur, du système vasculaire, du système immunitaire et des reins. Des études chez l'homme et chez l'animal ont montré que l'activation de ces récepteurs avec le liraglutide peut avoir des effets cardiovasculaires et microvasculaires, y compris une réduction de l'inflammation. Au cours d'études réalisées sur des animaux, le liraglutide a inhibé le développement de l'athérosclérose. Dans le tissu cible (aorte), aucun GLP-1R n'a pu être détecté. Pour cette raison, un effet indirect du liraglutide doit être supposé.
Pharmacodynamique
Le liraglutide a une durée d'action de 24 heures. Il améliore le contrôle glycémique des diabétiques de type 2 en diminuant la glycémie à jeun et la glycémie post-prandiale.
Efficacité clinique
Dans le cadre de cinq études cliniques, contrôlées, en double-aveugle, portant sur l'efficacité et la sécurité clinique de Victoza, destinées à évaluer les effets sur le contrôle glycémique, 3'992 diabétiques de type 2 ont été randomisés. Le traitement avec du liraglutide a apporté une amélioration cliniquement et statistiquement significative de l'HbA1C, de la glycémie plasmatique à jeun (GPJ) et de la glycémie post-prandiale (GPP) par rapport au placebo.
Au total, 3'978 volontaires diabétiques, dont 53.7% d'hommes et 46.3% de femmes, ont participé à ces études, 2'501 étant traités avec du liraglutide; 797 patients (dont 508 traités avec Victoza) étaient âgés de ≥65 ans; 113 patients (dont 66 traités avec Victoza) étaient âgés de ≥75 ans.
En outre, une vaste étude sur les résultats cardiovasculaires (étude LEADER) avec le liraglutide a été réalisée chez 9 340 patients atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé.
Contrôle glycémique
Monothérapie
Les patients préalablement traités par un régime alimentaire et de l'exercice physique ou un ADO en monothérapie à une dose sous-maximale présentaient une baisse plus importante du taux d'HbA1c après un traitement de 52 semaines avec 1.2 mg ou 1.8 mg de liraglutide en monothérapie par rapport à un traitement avec 8 mg de glimépiride en monothérapie (différence moyenne [IC à 95%] avec 1.2 mg -0.33 [-0.53, -0.13] et avec 1.8 mg -0.62 [-0.83, -0.42]).
Tableau 1: Études cliniques de phase 3a sur le liraglutide en monothérapie (52 semaines) et en association avec des antidiabétiques oraux (26 semaines)

N

Taux d'HbA1c moyen (%) à l'inclusion

Variation moyenne du taux d'HbA1c depuis l'inclusion (%)

Patients (%) chez lesquels un taux d'HbA1c <7% a été atteint

Poids moyen à l'inclusion (kg)

Variation moyenne du poids depuis l'inclusion (kg)

Monothérapie

Liraglutide 1.2

251

8.18

-0.84

42.806
58.38

92.1

-2.05

Liraglutide 1.8

246

8.19

-1.14

50.96
62.08

92.6

-2.45

Glimépiride1

248

8.23

-0.51

27.86
30.88

93.3

1.12

Association à la metformine2

Liraglutide 1.2

240

8.3

-0.97

35.36
52.87

88.5

-2.58

Liraglutide 1.8

242

8.4

-1.00

42.46
66.37

88.0

-2.79

Placebo

121

8.4

0.09

10.86
22.57

91.0

-1.51

Glimépiride3

242

8.4

-0.98

36.36
56.07

89.0

0.95

Association au glimépiride3

Liraglutide 1.2

228

8.5

-1.08

34.56
57.47

80.0

0.32

Liraglutide 1.8

234

8.5

-1.13

41.66
55.97

83.0

-0.23

Placebo

114

8.4

0.23

7.56
11.87

81.9

-0.10

Rosiglitazone4

231

8.4

-0.44

21.96
36.17

80.6

2.11

Association à la metformine2+rosiglitazone5

Liraglutide 1.2

177

8.48

-1.48

57.56

95.3

-1.02

Liraglutide 1.8

178

8.56

-1.48

53.76

94.9

-2.02

Placebo

175

8.42

-0.54

28.16

98.5

0.60

Association à la metformine2+glimépiride3

Liraglutide 1.8

230

8.3

-1.33

53.16

85.8

-1.81

Placebo

114

8.3

-0.24

15.36

85.4

-0.42

Insuline glargine9

232

8.1

-1.09

45.86

85.2

1.62

Association aux iSGLT210 ± metformine (≥1500 mg/jour)

Liraglutide 1.8

203

8.00

-1.02

54.8

91.0

-2.92

Placebo

100

7.96

-0.28

13.9

91.4

-2.06

1 Glimépiride 8 mg/jour;
2 Metformine 2'000 mg/jour;
3 Glimépiride 4 mg/jour;
4 Rosiglitazone 4 mg/jour,
5 Rosiglitazone 4 mg deux fois par jour
6 Tous les patients;
7 Traitement antérieur par ADO en monothérapie;
8 Patients précédemment traités par un régime alimentaire
10 Victoza a été testé en association aux iSGLT2 à toutes les doses approuvées
9 La dose d'insuline glargine a été déterminée en ouvert, suivant le schéma de titration adapté. La titration de la dose d'insuline glargine était réalisée par le patient selon les instructions de l'investigateur:
Schéma de titration de l'insuline glargine

Auto-contrôles de la GAJ (glycémie à jeun)

Augmentation de la dose
de l'insuline glargine (UI)

Objectif: ≤ 5.5 mmol/l (≤ 100 mg/dl)

Aucun ajustement

≥ 5.5 et <6.7 mmol/l (> 100 et < 120 mg/dl)

0–2 UIa

≥ 6.7 mmol/l (≥ 120 mg/dl)

2 UI

a En accord avec les recommandations individuelles de l'investigateur lors de la précédente visite, en fonction par exemple d'une éventuelle hypoglycémie du volontaire.
À 26 semaines, Victoza en association à la metformine, à une sulfonylurée ou en association à la metformine et à une thiazolidindione ou aux iSGLT2 ± metformine, a permis une diminution statistiquement significative et durable du taux de l'HbA1c (p < 0.0001) par rapport au placebo.
En outre, l'efficacité de Victoza à 0.6 mg en association à une sulfonylurée ou à la metformine a été analysée et s'est révélée supérieure au placebo, mais inférieure aux autres doses de Victoza, soit 1.2 mg et 1.8 mg.
Chez les patients n'ayant pas atteint un contrôle glycémique suffisant avec Victoza et la metformine, l'adjonction de l'insuline détemir a résulté en une meilleure efficacité que sous Victoza et la metformine seule après un traitement de 26 semaines (différence thérapeutique estimée de -0.52% en termes d'HbA1c [tableau 2]).
Tableau 2
Résultats d'une étude de 12 + 26 semaines, lors de laquelle de l'insuline détémir a été ajoutée au liraglutide et à la metformine chez des patients n'ayant pas atteint un contrôle suffisant de la glycémie (HbA1c < 7.0%) après une phase de run-in de 12 semaines sous le liraglutide.
L'étude a initialement inclus 988 patients dans la phase de run-in. Les patients auparavant traités avec la metformine et avec une sulfonylurée ont reçu l'ordre d'arrêter le traitement par la sulfonylurée, mais tous les patients ont poursuivi leur ancien traitement avec la metformine. Après la phase de run-in, 498 patients (61% des 988 patients inclus) ont atteint un taux-cible d'HbA1c < 7% avec le liraglutide et la metformine et ceux-ci ont poursuivi le traitement dans un bras «non randomisé», alors que les autres 323 patients (39%) avec une HbA1c ≥7% ont été randomisés, afin de poursuivre le traitement inchangé à 1,8 mg de liragutide et metformine comme contrôle (n=161), ou de recevoir une intensification supplémentaire à l'insuline détémir comme traitement d'appoint (n=162).

Insuline détémir comme traitement d'appoint

Patients atteignant le taux-cible d'HbA1c 1 après 12 semaines de traitement au liraglutide et à la metformine

Patients n'atteignant pas le taux-cible d'HbA1c 1 après 12 semaines de traitement au liraglutide et à la metformine

Traitement continu non randomisé

Randomisé + insuline détémir

Groupe de contrôle randomisé

N (exposés)

498

162

161

HbA1c (%)

Semaine -12 (moyenne)

7.72

8.2

8.3

Run-in début2 Semaine 0 (moyenne)

6.4

7.6

7.6

Modification du HbA1c de la semaine 0 à la semaine 26 (phase randomisée)

+0.2

-0.53

-0.13

Patients chez lesquels un taux d'HbA1C <7% a été atteint

Dose d'insuline (moyenne à la semaine 38)

39 U

Poids corporel (en kg)

Semaine -12 (moyenne)

99.0 kg

99.5 kg

98.8 kg

Run-in début2 Semaine 0 (moyenne)

94.65 kg

95.97 kg

95.34 kg

Modification du poids corporel de la semaine 0 à la semaine 26 (phase randomisée)

-0.45 kg

-0.5 kg3

-1.2 kg3

1 HbA1c < 7%.
2 (au moment de l'entrée dans la phase de run-in, tous les patient sont passés de la metformine + sulfonylurée + liraglutide à 1.8 mg ou ont reçu le liraglutide 1.8 mg à titre de traitement d'appoint à la metformine durant 12 semaines. Dans les deux scénarios, le traitement à la metformine est resté identique ≥ 1'500 mg/jour).
3 Les estimations proviennent d'un modèle ANCOVA avec un traitement, un traitement ADO antérieur ainsi que le pays comme effet fixe et la valeur initiale comme covariable.
Pourcentage de patients ayant obtenu une diminution adéquate du taux d'HbA1c
Sous liraglutide en monothérapie, une proportion statistiquement significativement (1.8 mg p < 0.0001, 1.2 mg p = 0.0007) plus élevée de patients a atteint un taux d'HbA1c ≤ 7% au bout de 52 semaines par rapport aux patients traités par glimépiride.
Victoza en association à la metformine, une sulfonylurée, une thiazolidindione ou aux iSGLT2 ± metformine a permis à un nombre significativement plus grand de patients d'atteindre un taux d'HbA1c ≤ 6.5% à 26 semaines, par rapport aux patients ayant reçu ces médicaments seuls (p ≤ 0.0001).
Chez les patients n'ayant pas atteint de contrôle glycémique adéquat avec Victoza + metformine, la fraction de ceux ayant atteint un taux-cible d'HbA1c < 7% et ≤ 6.5% était statistiquement significativement supérieure lors d'un traitement à l'insuline détémir + liraglutide 1.8 mg + metformine que sous un traitement au liraglutide 1.8 mg + metformine, (p ≤ 0.0001/p= 0.0016).
Glycémie plasmatique à jeun
Dès les deux premières semaines de traitement, Victoza en monothérapie et en association à un ou deux antidiabétiques oraux a permis une diminution de la glycémie plasmatique à jeun de 0.72-2.42 mmol/l (13–43.5 mg/dl).
Glycémie post-prandiale
Victoza diminue la glycémie post-prandiale des trois repas de la journée de 1.68-2.71 mmol/l (31-49 mg/dl).
Fonction bêta-cellulaire
Les études cliniques réalisées avec Victoza mettent en évidence une amélioration de la fonction bêta-cellulaire sur la base de mesures telles que le modèle d'homéostasie de la fonction bêta-cellulaire (HOMA-B) et le rapport proinsuline/insuline. Une amélioration de la première et de la deuxième phase de sécrétion d'insuline après 52 semaines de traitement par Victoza a été démontrée dans un sous-groupe de patients présentant un diabète de type 2 (n = 29).
Poids corporel
Victoza en monothérapie et en association à la metformine, à la metformine et à une sulfonylurée ou à la metformine et à une thiazolidindione, a permis une diminution durable du poids de 1.0 kg à 2.8 kg pendant toute la durée des études.
La réduction du poids était d'autant plus forte que l'indice de masse corporelle (IMC) était élevé au début de l'étude.
La perte de poids observée chez les patients ayant été traités avec le liraglutide en association avec la metformine s'est maintenue après l'adjonction de l'insuline détémir.
Risque cardiovasculaire
L'étude LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) est un essai clinique randomisé, multicentrique, en double aveugle dans lequel 9'340 patients ont été traités par le liraglutide (4'668) ou un placebo (4'672) en plus d'un traitement préexistant pour réduire la glycémie et les facteurs de risque cardiovasculaires (CV). Le traitement antihyperglycémiant et d'autres médicaments cardiovasculaires d'accompagnement ont pu être ajustés tout au long de l'étude selon la norme de traitement. L'utilisation de thérapies alternatives à base d'incrétine a été exclue. Ont été inclus les patients atteints de diabète sucré de type 2 âgés de 50 ans ou plus et présentant une maladie cardiovasculaire manifeste, et les patients sans maladie cardiovasculaire s'ils avaient 60 ans ou plus et avaient au moins un facteur de risque cardiovasculaire. Les patients ayant présenté un événement coronarien ou cérébrovasculaire aigu au cours des 14 derniers jours ont été exclus de l'étude. La période d'observation était d'au moins 3,5 ans (maximum de 5 ans). La population étudiée comprenait des patients atteints d'insuffisance rénale légère (n = 3'907), modérée (n = 1'934) ou sévère (n = 224). L'âge moyen était de 64 ans (4'329 patients ≥ 65 ans, 836 patients ≥ 75 ans), l'IMC moyen de 32,5 kg/m² et la durée moyenne du diabète de 12,8 ans.
Le critère d'évaluation principal était le délai entre la randomisation et la première apparition d'un critère cardiovasculaire composite (MACE en 3 points) comprenant la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel et l'AVC non mortel. Le liraglutide a significativement réduit le risque de MACE par rapport au placebo (Figure 1). Cette réduction du risque était constante pour toutes les composantes du critère principal (Figure 2). Le liraglutide a également augmenté le délai avant l'apparition de la MACE avancée, qui comprenait également des cas de revascularisation coronarienne, d'hospitalisation due à un angor instable ou à une insuffisance cardiaque.
Figure 1: Chronologie de Kaplan-Meier du premier événement cardiovasculaire indésirable aigu (MACE) – population FAS

Figure 2: Diagramme des analyses de différents types d'événements cardiovasculaires – population FAS

Observation faite indépendamment du traitement selon la norme de soins dans les deux bras
Les patients du bras liraglutide présentaient un contrôle glycémique supérieur (différence thérapeutique estimée [ETD] -0.40% [-0.45; -0.34]) et une meilleure réduction du poids corporel (ETD -2.26 [-2.54; -1.99]) par rapport au placebo jusqu'au 36ème mois inclus. Les analyses de régression post hoc de Cox indiquent que ces différences ne sont pas à elles seules responsables de la réduction du risque cardiovasculaire. La nécessité d'instaurer un traitement par l'insuline avec le liraglutide était inférieure de 48% chez les patients par rapport au placebo (RR 0,52 [0,48; 0,57]).
Pression artérielle et fréquence cardiaque
Au cours des études de phase 3a, le liraglutide a abaissé la pression artérielle systolique de 2,3 à 6,7 mmHg en moyenne par rapport au début du traitement et par rapport au produit de référence, qui l'a réduite de 1,9 à 4,5 mmHg. Dans l'étude LEADER, après 36 mois, la pression artérielle systolique avec le liraglutide a été abaissée par rapport au placebo (-1,4 mmHg vs -0,2 mmHg; ETD: -1,29 mmHg [-1,92; -0,48]), tandis que la pression artérielle diastolique a été moins abaissée avec le liraglutide qu'avec le placebo (-0,8 mmHg contre -1,4 mmHg, ETD: 0,59 [0,19; 0,99]). Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque par minute a été observée avec le liraglutide dans des essais cliniques à long terme, y compris dans l'étude LEADER, par rapport au point de référence de 2 à 3 battements par minute. Dans l'étude LEADER, aucun effet à long terme de l'augmentation de la fréquence cardiaque sur le risque d'événements cardiovasculaires n'a été observé.
Évaluation microvasculaire
Dans l'étude LEADER, les événements microvasculaires comprenaient la néphropathie et la rétinopathie. L'analyse du délai avant le premier événement microvasculaire avec le liraglutide par rapport au placebo comportait un RR de 0,84 [0,73, 0,97]. Le RR pour le liraglutide vs. placebo était de 0,78 [0,67, 0,92] concernant la première apparition de la néphropathie et de 1,15 [0,87, 1,52] pour la première apparition de la rétinopathie.
La différence estimée de traitement pour l'excrétion urinaire d'albumine/créatinine entre le début de l'étude et le mois 36 était de 0,81 [0,76, 0,86].
Autres données cliniques
Victoza a amélioré la sensibilité à l'insuline mesurée à l'aide de l'HOMA-IR en comparaison avec un traitement par sulfonylurée, sur une durée de 52 semaines.
Conformément aux propriétés potentiellement immunogènes des protéines et des peptides, les patients peuvent développer pendant le traitement avec Victoza des anticorps anti-liraglutide. En moyenne, 8.6% des patients développent des anticorps. La formation d'anticorps n'a pas été associée à une réduction de l'efficacité de Victoza.
Patients présentant une insuffisance rénale
Dans une étude en double aveugle sur l'efficacité et la sécurité du liraglutide à 1.8 mg, en association à l'insuline et /ou à des antidiabétiques oraux (ADO), chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une insuffisance rénale modérée, le liraglutide a été supérieur au traitement placebo dans la réduction de l'HbA1c après 26 semaines (-1.05% contre -0.38%, p <0.0001). Le risque d'épisodes hypoglycémiques était similaire dans les deux groupes de traitement. Le profil de sécurité du liraglutide était généralement comparable à celui qui a été observé dans d'autres études avec le liraglutide.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption du liraglutide administré par voie sous-cutanée est lente; la concentration sérique maximale est atteinte entre 8 et 12 heures après l'injection. Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 0.6 mg de liraglutide, la concentration maximale estimée était de 9.4 nmol/l. Après administration de 1.8 mg de liraglutide, la concentration moyenne à l'état d'équilibre (AUCτ/24) était d'environ 34 nmol/l. Une étude réalisée avec des sujets sains a montré une proportionnalité de la dose dans la fourchette entre 0.4 mg et 0.9 mg pour l'AUCt et la Cmax et, une autre étude, dans la fourchette entre 1.2 mg et 1.8 mg pour l'AUCτ. Le coefficient de variation intra-individuelle de l'AUC du liraglutide après l'administration d'une dose unique était de 11%. Le liraglutide peut être injecté par voie sous-cutanée dans le ventre, la cuisse ou le haut du bras.
La biodisponibilité absolue du liraglutide après administration sous-cutanée est d'environ 55%.
Distribution
Après administration sous-cutanée, le volume de distribution apparent est de 11 à 17 l. Après administration intraveineuse du liraglutide, le volume de distribution moyen est de 0.07 l/kg.
Le liraglutide se lie largement aux protéines plasmatiques (>98%).
Métabolisme
Dans les 24 heures suivant l'administration d'une dose unique de [3H]-liraglutide à des sujets sains, on trouvait principalement du liraglutide intact dans le plasma. Deux métabolites mineurs ont été détectés dans le plasma (≤9% et ≤5% de la radioactivité plasmatique totale). Le liraglutide est métabolisé de manière endogène, comme les grosses protéines, sans qu'un organe en particulier ne soit la voie d'élimination principale.
Elimination
Après administration d'une dose de [3H]-liraglutide, le liraglutide intact n'a pas été détecté dans les urines ni dans les fèces. Seule une petite proportion de la radioactivité administrée a été éliminée dans les urines et les fèces sous forme de métabolites issus du liraglutide (6% et 5%). L'élimination de la radioactivité par les urines et les fèces a principalement eu lieu dans les 6 à 8 premiers jours, sous la forme des trois métabolites mineurs.
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de liraglutide, la clairance moyenne est d'environ 1.2 l/h avec une demi-vie d'élimination d'environ 13 heures.
Cinétique pour cetains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du liraglutide a été évaluée chez des sujets présentant un degré variable d'insuffisance hépatique dans une étude avec des doses uniques. L'exposition totale au liraglutide a diminué de 13-23% chez les sujets qui présentaient une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains.
L'exposition totale était nettement diminuée (44%) chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh >9).
Troubles de la fonction rénale
L'exposition au liraglutide s'est révélée plus faible chez les sujets qui présentaient une insuffisance rénale par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. L'exposition au liraglutide a diminué de respectivement 33%, 14%, 27% et 26% chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ClCr 50-80 ml/min), modérée (ClCr 30-50 ml/min), sévère (ClCr <30 ml/min) et une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
Patients âgés
Les résultats d'une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains et ceux d'une analyse des données pharmacocinétiques issues d'une population de patients (18 à 80 ans) n'ont pas montré d'effet cliniquement significatif de l'âge sur la pharmacocinétique de Victoza.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Victoza chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.
Polymorphismes génétiques
Les résultats d'une analyse pharmacocinétique réalisée sur une population incluant des sujets d'ethnie blanche, noire, asiatique et hispanique n'ont pas montré d'effet cliniquement significatif de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de Victoza.
Obésité
Une analyse pharmacocinétique de la population suggère que l'indice de masse corporelle (IMC) n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du liraglutide.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Lors d'études de carcinogénicité sur deux ans chez le rat et la souris, des tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde ont été observées. Ces tumeurs n'ont pas été observées chez des singes traités pendant 20 mois. Ces résultats décrits chez les rongeurs sont dus à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par le récepteur du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles, contrairement aux singes et aux humains. La pertinence de ces résultats pour l'homme est probablement faible mais ne peut pas être complètement exclue. Aucune autre tumeur liée au traitement n'a été constatée.
Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet délétère direct sur la fertilité, mais une légère augmentation des morts embryonnaires précoces a été observée à la dose la plus élevée. L'administration de Victoza en milieu de gestation a entraîné une perte de poids maternelle et une diminution de la croissance fœtale, avec des effets ambigus sur la cage thoracique chez le rat et une modification du squelette chez le lapin. Chez les rats exposés à Victoza, la croissance néonatale était ralentie, ce qui a perduré après le sevrage dans le groupe recevant des doses élevées. On ignore si le retard de croissance des jeunes rats est imputable à une consommation de lait réduite due à un effet direct du GLP-1 ou à une baisse de la production de lait maternel induite par une réduction de l'apport calorique.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de tolérance n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Conservation de la solution prête à l'emploi après ouverture: après la première utilisation du stylo Victoza, le produit peut être conservé 1 mois à température ambiante (pas plus de 30 °C) ou au réfrigérateur (2-8 °C).
Remarques particulières concernant le stockage
À conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas stocker dans le compartiment à glace ni à proximité immédiate d'éléments réfrigérants. Ne pas congeler Victoza.
Quand le stylo Victoza n'est pas utilisé, il faut mettre le capuchon de protection afin de protéger le contenu de la lumière.
Victoza doit être protégé de la chaleur excessive et de la lumière du soleil.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Après chaque injection, il faut jeter l'aiguille d'injection et conserver le stylo Victoza sans aiguille. Cela prévient les risques de contamination, d'infection et de fuite de liquide. Un dosage correct est en outre garanti.
Il faut dire au patient qu'il doit éliminer l'aiguille après chaque injection.
Le stylo Victoza ne doit être utilisé que par une personne.
Victoza ne doit pas être utilisé s'il n'est pas limpide et incolore ou presque incolore.
Victoza ne doit plus être utilisé s'il a été congelé.

Numéro d’autorisation

59329 (Swissmedic).

Présentation

Stylo prêt à l'emploi
2 stylos. [B]
Chaque stylo prêt à l'emploi contient 30 doses de 0.6 mg, 15 doses de 1.2 mg ou 10 doses de 1.8 mg.
Les aiguilles d'injection ne sont pas fournies. Victoza peut être administré avec des aiguilles d'une longueur maximale de 8 mm et d'un diamètre minimal de 31G. Le stylo est conçu pour être utilisé avec les aiguilles jetables NovoFine®.

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma S/A, Zürich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.

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