Propriétés/Effets

Code ATC
L01XE11
Mécanisme d'action
Votrient est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) puissant et multicible, administré par voie orale, dont les cibles sont les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) VEGFR 1, VEGFR 2 et VEGFR 3, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR, Platelet-Derived Growth Factor Receptor) PDGFR α et PDGFR β et le récepteur du facteur des cellules souches (c-KIT), avec des valeurs de CI50 de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM. Dans les études précliniques, Votrient a provoqué une inhibition dose-dépendante de l'autophosphorylation des récepteurs VEGFR 2, c-Kit et PDGFR β induite par des ligands dans les cellules.
Pharmacodynamique
In vivo, Votrient a inhibé la phosphorylation du VEGFR 2 induite par le VEGF dans les poumons de souris, l'angiogenèse dans différents modèles animaux et la croissance de plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines chez la souris.
Efficacité clinique
Carcinome à cellules rénales (CCR)
La sécurité et l'efficacité de Votrient dans le carcinome à cellules rénales (CCR) ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Pour cette étude, les patients (n = 435) atteints de CCR localement avancé et/ou métastatique ont reçu après la randomisation soit 800 mg de Votrient soit un placebo, une fois par jour. Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'évaluation et la comparaison de la survie sans progression (SSP) dans les deux bras thérapeutiques. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était la survie globale (SG). D'autres critères étaient l'évaluation du taux de réponse globale et de la durée de la réponse.
Parmi les 435 participants à cette étude, 233 patients n'avaient encore jamais reçu de traitement (naïfs de traitement) et 202 patients étaient traités en deuxième ligne, ayant déjà reçu un traitement antérieur à base d'IL-2 ou d'INFα. L'indice de performance (ECOG) des groupes traités par Votrient ou le placebo était comparable (ECOG 0: 42% vs 41%, ECOG 1: 58% vs 59%). Chez tous les patients, l'examen histologique a montré un carcinome rénal à cellules claires ou principalement un carcinome rénal à cellules claires. Chez environ la moitié des patients, trois organes ou plus étaient atteints par la maladie; la plupart des métastases ont été trouvées au début de l'étude au niveau des poumons (74%) et/ou des ganglions lymphatiques (54%).
La proportion de patients naïfs de traitement ou prétraités par des cytokines était de niveau comparable dans les différents bras thérapeutiques (respectivement de 53% et 47% dans le bras Votrient et de 54% et 46% dans le bras placebo). Dans le sous-groupe prétraité par des cytokines, la majorité des patients (75%) avaient reçu un traitement à base d'interféron.
Le pourcentage de patients ayant subi auparavant une néphrectomie (89% dans le bras Votrient et 88% dans le bras placebo) et/ou une radiothérapie (22% dans le bras Votrient et 15% dans le bras placebo) était comparable dans les différents bras thérapeutiques.
L'analyse primaire du critère d'évaluation principal SSP repose sur l'évaluation de la maladie à l'aide d'un examen radiologique indépendant de toute la population de l'étude (naïfs de traitement et prétraités par des cytokines).
Résultats globaux sur l'efficacité, selon une évaluation indépendante

Chez les patients ayant répondu au traitement, la durée médiane jusqu'à la réponse a été de 11.9 semaines et la durée médiane de la réponse a été de 58.7 semaines.
La survie globale médiane (SG) au moment de l'analyse finale, telle que spécifiée dans le plan d'investigation, s'est élevée respectivement à 22.9 mois et 20.5 mois [hazard ratio = 0.91 (IC à 95%: 0.71; 1.6; p = 0.224)] pour les patients randomisés dans le bras Votrient et le bras placebo. Les résultats de SG peuvent potentiellement être biaisés car 54% des patients du bras placebo ont également reçu Votrient après une progression dans l'extension de cette étude. Soixante-six pour cent des patients sous placebo ont reçu un autre traitement après la fin de l'étude, contre 30% des patients sous Votrient. En ce qui concerne la qualité de vie globale déterminée à l'aide des questionnaires EORTC QLQ-C30 et EuroQoL EQ-5D (Global Quality of Life), aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée entre les groupes de traitement.
Dans une étude de phase 2 menée chez 225 patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires localement récidivant ou métastatique, le taux de réponse objective a été de 35%; la durée médiane de la réponse a été de 68 semaines selon une évaluation indépendante. La SSP médiane a été de 11.9 mois.
Sarcome des tissus mous (STM)
Dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle (N = 369) ont été inclus des patients atteints de STM avancé progressif qui avaient déjà reçu un traitement par l'anthracycline ou pour lesquels un tel traitement n'était pas possible. Les patients ont reçu soit Votrient 800 mg une fois par jour soit un placebo. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP), le critère d'évaluation secondaire le plus important était la survie globale (OS).

Population pédiatrique
Une étude de phase I (ADVL0815) sur Votrient a été réalisée avec 44 patients pédiatriques présentant différentes tumeurs solides récidivantes ou réfractaires. L'objectif principal était d'examiner la dose maximale tolérée (DMT), le profil de sécurité et les propriétés pharmacocinétiques de Votrient chez les enfants. Lors de cette étude, la durée médiane d'exposition a été de 3 mois (1 à 23 mois).
Une étude de phase II non contrôlée (PZP034X2203) visant à déterminer l'activité thérapeutique de Votrient chez les enfants et les adolescents a été réalisée avec 57 patients pédiatriques présentant des tumeurs solides réfractaires, notamment un rhabdomyosarcome (N = 12), un sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome (N = 11), un sarcome d'Ewing-pPNET (N = 10), un ostéosarcome (N = 10), un neuroblastome (N = 8) et un hépatoblastome (N = 6). Votrient a été administré quotidiennement sous forme d'un comprimé à une dose de 450 mg/m² ou sous forme de suspension orale à une dose 225 mg/m². La dose quotidienne maximale autorisée était de 800 mg pour les comprimés et de 400 mg pour les suspensions orales. La durée médiane d'exposition a été de 1.8 mois (1 jour à 29 mois). Le profil de sécurité de Votrient chez les patients pédiatriques était similaire à celui qui a été décrit chez les adultes pour les indications autorisées.
Les résultats de ces études ne révèlent aucune activité antitumorale cliniquement pertinente au sein de la population pédiatrique étudiée. L'utilisation de Votrient chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'est pas recommandée (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
Informations complémentaires
Pharmacogénomique
La méta-analyse pharmacogénétique des données issues de 31 études cliniques portant sur Votrient, administré en monothérapie ou en association avec d'autres principes actifs, a mis en évidence chez 19% des porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 et chez 10% des non porteurs une augmentation des taux d'ALAT à > 5 × LSN (grade 3 selon le NCI CTC). Dans cet ensemble de données, 133 des 2235 patients (6%) étaient porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 (voir «Mises en garde et précautions»).