Interactions

On évitera un traitement concomitant avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la Pglycoprotéine (Pgp) ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) en raison du risque d'augmentation de l'exposition au pazopanib (voir "Interactions" ). On envisagera de choisir d'administrer d'autres médicaments n'ayant pas de potentiel d'inhibition du CYP3A4, de la Pgp ou la BCRP ou pour lesquels ce potentiel est faible.
Grossesse
Les études précliniques réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ). Si Votrient est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Votrient, il faut informer la patiente des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par Votrient (voir "Grossesse, Allaitement" ).
Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs de la voie de signalisation du VEGF chez des patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser l'apparition d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Votrient, il convient d'évaluer soigneusement ce risque chez les patients présentant des facteurs de risque, comme des antécédents d'hypertension ou d'anévrismes.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement "sans sodium" .
Interactions
Effet de Votrient sur d'autres médicaments
Effets de Votrient sur les substrats du CYP
Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains ont révélé que le pazopanib a un effet inhibiteur sur les enzymes CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1. L'induction potentielle du CYP3A4 humain a été démontrée dans un essai in vitro avec le récepteur PXR humain. Des études pharmacologiques cliniques dans lesquelles des doses quotidiennes de 800 mg de Votrient ont été administrées ont révélé que Votrient n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat d'essai pour le CYP1A2), de la warfarine (substrat d'essai pour le CYP2C9) ou de l'oméprazole (substrat d'essai pour le CYP2C19) chez les patients atteints de cancer. Aucune étude d'interactions cliniques entre Votrient et l'acénocoumarol ou la phenprocoumone (deux substrats du CYP2C9) n'a été réalisée. Le pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du midazolam (substrat d'essai pour le CYP3A4) d'environ 30% et a augmenté le rapport entre la concentration urinaire du dextrométhorphane et celle du dextrophane de 33% à 64% après la prise orale de dextrométhorphane (substrat d'essai pour le CYP2D6). L'administration concomitante de 800 mg de Votrient une fois par jour et de 80 mg/m2 de paclitaxel (substrat du CYP3A4 et du CYP2C8) une fois par semaine a entraîné une augmentation moyenne de l'ASC et de la Cmax du paclitaxel respectivement de 25% et 31%.
Effets de Votrient sur d'autres enzymes et sur les protéines de transport
Des études in vitro ont en outre montré que le pazopanib est un inhibiteur puissant de l'UGT1A1 et du transporteur d'influx OATP1B1, avec une CI50 respectivement de 1.2 et 0.79 μM. Le pazopanib peut conduire à une augmentation de la concentration des médicaments principalement éliminés par l'UGT1A1 et l'OATP1B1.
Effet de l'administration concomitante de Votrient et de simvastatine
Une augmentation des taux d'ALAT est fréquente lors de l'utilisation concomitante de Votrient et de simvastatine. Dans les études de Votrient en monothérapie, des taux d'ALAT correspondant à plus de trois fois la limite supérieure de la normale (> 3 × LSN) ont été observés chez 126/895 (14%) des patients qui ne prenaient pas de statines, et chez 11/41 (27%) des patients qui prenaient simultanément de la simvastatine (p = 0.038).
Effet d'autres médicaments sur Votrient
Médicaments inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4:
Le pazopanib est en premier lieu un substrat de l'enzyme CYP3A4, avec une implication négligeable des enzymes CYP1A2 et CYP2C8. C'est pourquoi les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 peuvent modifier le métabolisme du pazopanib.
Inhibiteurs du CYP3A4, de la Pgp, de la BCRP: le pazopanib est un substrat du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP.
Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de Votrient et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a conduit à une augmentation de 66% de l'ASC(0–24h) moyenne. En présence d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la Pgp, une réduction de la dose de Votrient à 400 mg une fois par jour entraîne, chez la majorité des patients, une exposition systémique similaire à celle observée après une administration de 800 mg de Votrient seul une fois par jour. Toutefois, chez certains patients, l'exposition systémique au pazopanib peut être plus élevée qu'après l'administration de 800 mg de pazopanib seul.
L'administration concomitante de Votrient et d'inhibiteurs puissants de la famille du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) peut avoir pour conséquence une augmentation de la concentration de pazopanib. Le jus de pamplemousse contient un inhibiteur du CYP3A4 et peut également augmenter la concentration plasmatique de pazopanib.
L'administration concomitante de 1500 mg de lapatinib, un substrat et un inhibiteur faible du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP, et de 800 mg de pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'ASC(0–24h) et de la Cmax du pazopanib d'environ 50% à 60% par rapport à l'administration de 800 mg de pazopanib seul. L'administration concomitante de pazopanib et d'un inhibiteur du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP, tel que le lapatinib, entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de pazopanib.
L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évitée. Il est recommandé de choisir comme alternative un autre médicament associé ayant un potentiel d'inhibition du CYP3A4 inexistant ou faible. Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 s'avère indispensable, une diminution de la dose de Votrient doit être envisagée (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
On évitera des associations avec des inhibiteurs puissants de la Pgp ou de la BCRP. Il est recommandé de choisir comme alternative un traitement concomitant utilisant des médicaments dont le potentiel d'inhibition de la Pgp ou de la BCRP est nul ou faible.
Inducteurs du CYP3A4: les inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine par exemple, peuvent diminuer la concentration plasmatique du pazopanib. Il est donc recommandé de choisir un autre médicament associé ayant un potentiel inducteur enzymatique inexistant ou faible.
Effet des aliments sur Votrient
L'administration de Votrient avec un repas à forte ou à faible teneur en graisses conduit approximativement à un doublement de l'ASC et la Cmax. C'est pourquoi Votrient doit être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Médicaments augmentant le pH gastrique
L'administration concomitante de pazopanib et d'ésoméprazole réduit la biodisponibilité du pazopanib d'environ 40% (ASC et Cmax). Il convient d'éviter l'administration concomitante de Votrient et de médicaments augmentant le pH gastrique.