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Information professionnelle sur Farydak®:mmpharm GmbH
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Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Des études pharmacologiques de sécurité indiquent qu’il est peu probable que le panobinostat interagisse avec les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. Des données in vitro électrophysiologiques et des études télémétriques in vivo sur des chiens ont montré de manière concordante des signaux indiquant un allongement du QT.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le panobinostat a présenté un potentiel mutagène dans le test d’Ames; dans des lymphocytes du sang périphérique humain, des effets endoréduplicatifs se sont produits in vitro, et dans une étude COMET avec des cellules de lymphome de souris L5178Y, des lésions de l’ADN se sont produites in vivo. Tous ces effets sont attribués au mécanisme d’action pharmacologique.
Aucune étude de carcinogénicité du panobinostat n’a été réalisée. Toutefois, sur la base des signaux positifs de génotoxicité/mutagénicité, un potentiel carcinogène est à prévoir pour le panobinostat.
Toxicité pour la reproduction
Sur la base d’études animales, la probabilité que Farydak augmente le risque d’une mort fœtale ou d’anomalies du développement du squelette peut être qualifiée d’élevée. Des études de reproduction réalisées sur des rates gravides ont révélé après administration orale une létalité embryo-fœtale et une augmentation de variations et d’anomalies du squelette (vertèbres et côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques minimes) à des doses ayant causé en outre une toxicité maternelle et un poids fœtal réduit. La dose maximale sans effets secondaires indésirables observés (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) s’élevait, chez les rates gravides, à 10 mg/kg/jour et correspondait à une exposition systémique inférieure à l’exposition chez l’homme à la dose thérapeutique de 20 mg (facteur de sécurité < 1 sur la base de l’ASC). Chez des lapines gravides, une létalité embryo-fœtale et une augmentation des anomalies du squelette (segments supplémentaires du sternum, côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques minimes, ossification retardée et variations des segments du sternum) ont été observées. En outre, une baisse du poids corporel fœtal et une toxicité maternelle ont été constatées. La NOAEL en rapport avec ces résultats chez les lapines gravides s’élevait à 10 mg/kg/jour (facteur de sécurité < 1 sur la base de l’ASC).
Les effets du panobinostat sur la naissance et sur la croissance et la maturation post-natales n’ont pas été étudiés chez l’animal.
Fertilité
Dans une étude orale de fertilité sur des rats, le panobinostat a été administré à des femelles à des doses de 10, 30 et 100 mg/kg trois fois par semaine (aux jours 1, 3 et 5) pendant 2 semaines avant l’accouplement, pendant la phase d’accouplement et aux jours de gestion 0, 3 et 6. Une augmentation des résorptions prématurées a été constatée chez les rates à des doses de ≥ 30 mg/kg. Une diminution de la prise de nourriture maternelle et du poids corporel est également survenue à ces doses et pourrait avoir contribué à l’effet. La dose maximale sans effet indésirable observé sur la fertilité maternelle était de 10 mg/kg. Dans la même étude, aucune incidence sur la fertilité masculine n’a été observée lors de l’administration de panobinostat pendant quatre semaines par voie orale à la même dose et selon le même régime. Dans une étude de toxicité orale de 4 ou 13 semaines avec administration répétée de la dose de 0,15 à 1,5 mg/kg ou de 1,5 à 1,0 mg/kg chez des chiens (facteur de sécurité < 1 sur la base de l’ASC), une atrophie de la prostate accompagnée d’une diminution des granules sécrétoires ou d’une dégénérescence testiculaire, d’une oligospermie et d’une augmentation des débris épididymaux a été observée. Ces effets n’étaient pas entièrement réversibles même après une phase de récupération de quatre semaines. Les patients mâles doivent donc également être avertis d’un risque potentiel pour leur fertilité.
Études de toxicité avec administration répétée
Après administration de panobinostat à des rats et des chiens, les organes cibles primaires de la toxicité étaient les systèmes érythropoïétique, myélopoïétique et lymphatique. Chez le chien, à des posologies comprises entre 0,15 et 1,5 mg/kg, des modifications du tractus gastro-intestinal ont été observées; celles-ci incluaient des diarrhées, une dilatation des cryptes de l’intestin grêle avec débris nécrotiques et cellules inflammatoires ainsi que des nécroses de cellules individuelles de cellules épithéliales de la zone du cardia. Des lésions ulcératives du tractus gastro-intestinal ont été observées après administration quotidienne dans des études portant sur le développement embryo-fœtal à dosage répété de ≥ 100 mg/kg/jour chez des rats ainsi qu’à des doses de ≥ 80 mg/kg/jour chez le lapin.
Dans des études orales d’une durée de 13 semaines sur des rats et des chiens, il s’est produit des modifications des hormones thyroïdiennes, notamment une diminution de la triiodothyronine (T3) sous des doses de ≥ 10 mg/kg chez les rats et de 1,5→1,0 mg/kg chez des chiens ainsi qu’une diminution de la tétra-iodothyronine (T4) (animaux mâles) et de l’hormone stimulatrice de la thyroïde (thyroid stimulating hormone, TSH) (animaux femelles) sous des doses de 100 mg/kg chez des rats.
Altérations histopathologiques observées dans des études dexpérimentation animale
Chez des rats et des chiens, des altérations histopathologiques et fonctionnelles de la thyroïde ont été constatées. Celles-ci incluaient des diminutions du colloïde folliculaire et une formation de vacuoles épithéliales dans des études d’une durée de 4 semaines chez des chiens avec administration orale de ≥ 0,15 mg/kg et des augmentations dose-dépendantes d’hypertrophies folliculaires chez les rats après l’administration sur 26 semaines de doses ≥10 mg/kg. Chez un rat, un adénome folliculaire bénin de la thyroïde a également été observé lors de l’étude sur 26 semaines sous une dose de 75 mg/kg. L’absence d’une augmentation significative et durable de la TSH ajoutée aux effets cytostatiques/cytotoxiques du panobinostat dans la thyroïde permettent de supposer que l’adénome n’a probablement pas été causé par le panobinostat.
Chez des rats, on a par ailleurs observé une hyperostose fémorale sous une dose de 100 mg/kg.

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