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Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les données pour l’évaluation de la sécurité du panobinostat proviennent d’un collectif de 1106 patients qui ont été traités dans neuf études cliniques.
Les données de sécurité indiquées ci-après proviennent de l’étude clinique de phase III chez des patients atteints de myélome multiple qui avaient été traités trois fois par semaine dans le cadre d’un schéma posologique avec administration sur 2 semaines suivi d’une pause thérapeutique d’une semaine («2 weeks on, 1 week off») une fois par jour avec 20 mg de panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.
La durée d’exposition médiane au médicament était de 5,0 mois. 15,7% des patients ont reçu le traitement de l’étude pendant ≥ 48 semaines.
Les effets indésirables non hématologiques du médicament étaient la diarrhée, la fatigue, les nausées et les vomissements.
Les toxicités hématologiques survenues sous le traitement englobaient la thrombopénie, l’anémie, la neutropénie et la lymphopénie (cf. tableau 7).
Une durée du QTcF > 480 < 500 ms a été observée chez 1,3% des patients et une variation par rapport à la valeur initiale de > 60 ms chez 0,8% des patients. Aucun patient n’a présenté une durée du QTcF absolu > 500 ms.
Le traitement a été interrompu en raison d’effets indésirables (indépendamment de la causalité) chez 33,2% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une interruption du traitement étaient la diarrhée (4,5%), l’asthénie, la fatigue (2,9% chacune) et la pneumonie (1,3%).
Le décès est survenu chez 7,9% des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone (PAN+BTZ+Dex) et 4,8% des patients traités par placebo + bortézomib + dexaméthasone (PBO+BTZ+Dex). Les causes de décès les plus fréquentes dues au traitement étaient les infections et l’hémorragie.
Ci-après sont énumérés les effets indésirables du médicament issus de l’étude de phase III. Les effets indésirables sont répertoriés par discipline médicale selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont énumérés dans chaque classification par systèmeorgane selon leur fréquence, les effets les plus fréquents figurant en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont classés par ordre de gravité décroissant. En outre, la catégorie de fréquence respective des différents effets indésirables se base sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); non connue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables survenus dans l’étude de phase III chez des patients atteints d’un myélome multiple sont indiqués dans le tableau 7.

Discipline médicale

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Très fréquents

Infection des voies aériennes supérieures, pneumonie

Fréquents

Choc septique, infection urinaire, infection virale, infection herpétique orale, colite à Clostridium difficile, otite moyenne, cellulite, sepsis, gastro-entérite, infection des voies aériennes inférieures, candidose

Occasionnels

Pneumonie fongique, hépatite B, aspergillose

Affections hématologiques et du système lymphatiquea

Très fréquents

Pancytopénie, thrombopénie, anémie, leucopénie, neutropénie, lymphopénie

Affections endocriniennes

Fréquents

Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents

Appétit diminué, hypophosphatémiea, hyponatriémiea, hypokaliémiea

Fréquents

Hyperglycémie, déshydratation, hypoalbuminémie, rétention hydrique, hyperuricémie, hypocalcémie, hypomagnésiémie

Affections psychiatriques

Très fréquents

Insomnie

Affections du système nerveux

Très fréquents

Vertiges, céphalées.

Fréquents

Hémorragie intracrânienne, syncope, tremblements, dysgueusie

Affections oculaires

Fréquents

Hémorragie conjonctivale

Affections cardiaques

Fréquents

Bradycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie sinusale, tachycardie, palpitations

Occasionnels

Infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Très fréquents

Hypotension

Fréquents

Hypertension, hématome, hypotension orthostatique

Occasionnels

Choc hémorragique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents

Toux, dyspnée

Fréquents

Insuffisance respiratoire, râles, sibilances, épistaxis

Occasionnels

Hémorragie pulmonaire, hémoptysie

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale, dyspepsie

Fréquents

Hémorragie gastro-intestinale, hématochézie, gastrite, chéilite, ventre ballonné, bouche sèche, flatulence

Occasionnels

Colite, hématémèse, douleurs gastro-intestinales

Affections hépatobiliaires

Fréquents

Dysfontionnement hépatique, hyperbilirubinémiea

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents

Lésions cutanées, rash, érythème

Occasionnels

Pétéchies

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents

Tuméfaction articulaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents

Insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquents

Fatigue, œdème périphérique, fièvre, asthénie

Fréquents

Frissons, malaise

Examens

Très fréquents

Perte de poids, augmentation d’alanine amonitransférase SGPT (ALAT)a, augmentation d’aspartateaminotransférase SGOT (ASAT) a

Fréquents

Augmentation de l’urée sanguine, diminution du débit de filtration glomérulaire, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, allongement du QT à l’électrocardiogramme, augmentation de la créatinine sanguinea

aFréquence basée sur les valeurs de laboratoire
Description de certains effets indésirables médicamenteux
Tractus gastro-intestinal
Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés figurent les toxicités gastrointestinales, essentiellement diarrhée, nausées et vomissements. Toutefois, seule une proportion relativement petite des patients a interrompu le traitement en raison de ces événements, c.-à-d. 4,5% pour cause de diarrhée et 0,5% pour cause de nausées ou de vomissements. Il convient de conseiller aux patients de consulter leur médecin en cas d’apparition d’une toxicité gastro-intestinale sévère. Des ajustements posologiques ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires.
Thrombopénie
En raison de la nature du myélome multiple et de l’hématotoxicité connue du panobinostat et du principe actif bortézomib administré concomitamment, la thrombopénie, souvent prononcée, a été un événement fréquent. Une thrombopénie de grade CTC 3 ou 4 a été constatée chez 256 patients après une période médiane d’un mois. Toutefois, la thrombopénie est réversible (temps médian jusqu’à l’atténuation: 12 jours) et peut en règle générale être contrôlée efficacement par des ajustements posologiques et des pauses de traitement avec ou sans perfusion de plaquettes. Rarement, la thrombopénie conduit à une interruption du traitement (chez 1,6% des patients). La majorité des patients ayant une thrombopénie n’a pas présenté d’hémorragie. Une hémorragie a été observée chez 20,7% des patients, et il s’agissait le plus souvent d’une épistaxis (4,7%), d’un hématome (2,6%) et d’une hémorragie conjonctivale (2,1%). Une hémorragie de grade CTC 3 ou 4, impliquant généralement une hémorragie gastro-intestinale, est survenue chez 4,2% des patients.
Neutropénie
Pendant l’étude, une neutropénie a été fréquemment constatée (tous grades: 75%). La plupart des nouveaux cas de neutropénie grave étaient de grade 3 (28%) et beaucoup plus rarement de grade 4 (6,6%). Bien que de nombreux patients aient développé une neutropénie, seule une petite partie des patients traités ont présenté une neutropénie fébrile (1,0% de tous les patients, quel que soit le grade CTC et 1% des patients avec grade 3 et 4). Les patients atteints de neutropénie sont vulnérables aux infections, et les infections les plus fréquentes sont celles des voies aériennes supérieures et les pneumonies. Seuls 0,3% des patients ont interrompu le traitement en raison d’une neutropénie.
Fatigue et asthénie
Une fatigue et une asthénie ont été décrites chez 41,2% et 22,0% des patients, respectivement. Chez 15,7% des patients, il a été fait état de fatigue de grade CTC 3 (v.3.0) et chez 1,3% des patients de grade CTC 4. Une asthénie de grade 3 a été constatée chez 9,4% des patients. Aucun des patients n’a développé une asthénie de grade CTC 4 (v.3.0). Chez respectivement 2,9% des patients, le traitement a été interrompu pour cause de fatigue ou d’asthénie.
Infections
Les patients présentant un myélome multiple récidivant ou réfractaire ont un risque accru d’infection. Les facteurs potentiellement impliqués peuvent être des antécédents de chimiothérapie et de transplantation de cellules souches, la nature de la maladie ainsi qu’une neutropénie ou une lymphopénie survenue sous le traitement par Farydak. Parmi les infections les plus souvent rapportées figurent les infections des voies aériennes supérieures, la pneumonie et la rhinopharyngite. Des cas de décès suite à une pneumonie et à un sepsis ont été recensés. Une interruption du traitement en raison d’infections a été signalée chez 5% des patients.
Allongement de lintervalle QT et anomalies de lECG
Des allongements de l’intervalle QT qui étaient généralement peu prononcés ont été constatés: il a été fait état chez 10,8% des patients d’une durée de QTcF > 450 ms et ≤ 480 ms; chez 14,5% des patients, la hausse maximale par rapport à la valeur initiale était de > 30 ms et ≤ 60 ms. Aucun patient n’a présenté une durée de QTcF > 500 ms. Des modifications des ondes T et un sous-décalage du segment ST ont été rapportés dans le monitoring par ECG chez 39,6% et 21,7% des patients, respectivement. De façon générale, ces modifications n’étaient pas associées à des symptômes cliniques et leur signification clinique n’est donc pas connue.
Chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone, des anomalies dans l’ECG (électrocardiogramme) qui comportaient surtout des sous-décalages du segment ST-T (21,7%) et des modifications de l’onde T (39,6%). ont été observées. Indépendamment de la succession des événements, des syncopes sont survenues chez 9% des patients présentant un sous-décalage du segment ST-T, 7,2% des patients présentant des modifications de l’onde T et 4,9% des patients sans aucune de ces anomalies d’ECG. De même, des cardiopathies ischémiques (y compris l’infarctus du myocarde et l’ischémie) ont été observées chez 4,5% des patients présentant un sous-décalage du segment ST-T, chez 4,8% des patients présentant des modifications de l’onde T et chez 2,7% des patients sans aucune de ces anomalies d’ECG.
Groupes particuliers de patients
Patients âgés ≥ 65 ans
L’incidence des cas de décès sans rapport avec l’indication de l’étude s’élevait à 8,8% chez les patients âgés de 65 ans et plus et à 5,4% chez les patients de moins de 65 ans.
Les effets indésirables ayant entraîné un arrêt définitif du traitement sont survenus chez respectivement 30%, 44% et 47% des patients âgés de < 65 ans, de 65 à 75 ans et de ≥ 75 ans. Les événements de grade 3 et 4 plus fréquemment observés étaient les suivants (taux présentés pour les patients âgés de < 65 ans, de 65 à 75 ans et de ≥ 75 ans, respectivement): thrombopénie (60%, 74% et 91%), anémie (16%, 17% et 29%), diarrhée (21%, 27% et 47%) et fatigue (18%, 28% et 47%).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

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