Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Farydak doit être administré par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
Posologie
La dose initiale recommandée de Farydak est de 20 mg une fois par jour aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d’un cycle de 21 jours. Les patients doivent d’abord recevoir 8 cycles de traitement. Si un bénéfice clinique est avéré, le traitement doit être poursuivi pendant huit autres cycles. La durée totale du traitement peut aller jusqu’à 16 cycles (48 semaines).
Farydak est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone conformément au schéma posologique figurant dans les tableaux 1 et 2. Avant le traitement d’un traitement combiné, consulter les informations professionnelles du bortézomib et de la dexaméthasone pour évaluer si une réduction de la dose est nécessaire.
La dose recommandée de bortézomib s’élève à 1,3 mg/m2 par injection. La dose recommandée de dexaméthasone s’élève à 20 mg par voie orale avec ou sans nourriture.
Tableau 1: Schéma posologique recommandé de Farydak en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1–8)
Cycle 1–8 (cycles Semaine 1 Jour Semaine 2 Jour Semaine 3
de 3 semaines)
Farydak 1 3 5 8 10 12 Pause
Bortézomib 1 4 8 11 Pause
Dexaméthasone 1 2 4 5 8 9 11 12 Pause
Tableau 2: Schéma posologique recommandé de Farydak en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9–16)
Cycles 9–16 (cycles Semaine 1 Jour Semaine 2 Jour Semaine 3
de 3 semaines)
Farydak 1 3 5 8 10 12 Pause
Bortézomib 1 8 Pause
Dexaméthasone 1 2 8 9 Pause
Mode d’administration
Farydak doit être ingéré seulement aux jours définis, une fois par jour, à la même heure. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau, avec ou sans nourriture, et sans être ouvertes, broyées ou mâchées. Si une dose a été oubliée, la prise peut être rattrapée dans les 12 heures après l’heure prévue. En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais attendre la prochaine prise prévue.
Recommandations de surveillance
Nombres de cellules sanguines: avant de commencer le traitement par Farydak, il convient d’établir un hémogramme complet. Au début du traitement, le taux de plaquettes doit être ≥ 100×109/l et le taux de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×109/l. L’hémogramme complet doit être contrôlé souvent pendant le traitement, notamment afin de détecter une thrombopénie (cf. "Mises en garde et précautions" ). Avant le début de chaque cycle thérapeutique avec Farydak en association avec le borézomib et la dexaméthasone, le taux de plaquettes doit être ≥ 100×109/l (cf. "Mises en garde et précautions" ).
ECG: Farydak peut prolonger l’intervalle QTc (cf. "Mises en garde et précautions" ). Il faut donc effectuer un ECG avant le début du traitement et régulièrement ensuite, selon indication clinique. Le QTcF doit être < 480 ms avant le début du traitement par Farydak (cf. ajustements posologiques ci-après et "Mises en garde et précautions" ).
Electrolytes sanguins: les électrolytes sanguins, surtout le potassium, le magnésium et le phosphore, doivent être déterminés au début du traitement et contrôlés régulièrement. Les taux irréguliers doivent être corrigés selon l’indication clinique (cf. "Mises en garde et précautions" ).
Ajustements posologiques
Des ajustements de la dose ou du schéma thérapeutique peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle. En cas de survenue d’effets indésirables du médicament, une évaluation clinique doit être réalisée pour décider de la suite du traitement.
Si une réduction de la dose de Farydak est nécessaire, elle doit être réalisée progressivement, par paliers de 5 mg (c.-à-d. de 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite à moins de 10 mg par jour. Le schéma thérapeutique doit être maintenu (cycle de traitement de trois semaines).
Farydak est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.
Thrombopénie
Le taux de plaquettes doit être contrôlé avant chaque administration de bortézomib (c.-à-d. les jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 et les jours 1 et 8 des cycles 9 à 16, cf. tableaux 1 et 2).
En cas de thrombopénie, il peut être nécessaire d’interrompre provisoirement l’utilisation de Farydak. Ensuite, une réduction de la dose peut être nécessaire. Chez les patients atteints d’une thrombopénie de grade 3 (< 50×109/l–25×109/l avec complication hémorragique) ou de grade 4 (< 25×109/l) selon les critères terminologiques communs pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, CTC), le traitement par Farydak doit être interrompu et ne doit être poursuivi qu’en cas de récupération jusqu’au grade 2 au moins (≥ 50×109/l) (cf. tableau 3), à une dose plus faible. Selon l’indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent être nécessaires (cf. "Mises en garde et précautions" ). L’arrêt du traitement peut être envisagé si la thrombopénie ne s’améliore pas malgré les modifications de traitement décrites ci-dessus et/ou si le patient nécessite des transfusions répétées de plaquettes. Par ailleurs, des ajustements posologiques du bortézomib peuvent être envisagés (cf. information professionnelle du bortézomib et tableau 3).
Tableau 3: Ajustements posologiques recommandés en cas de thrombopénie
Grade de thrombopéni Modification de la Dose de panobinostat Modification de la Dose de bortézomib
e le jour du traitem dose initiale de en cas de rétabliss dose initiale de en cas de rétablisse
ent panobinostat ement de la thrombop bortézomib ment de la thrombopé
énie ≥ 50×109/l nie ≥ 50×109/l
(grade 2) (grade 2)
Une dose omise Plus d’une dose
omise
Grade 3 avec saignem Omettre la dose Continuer à dose Omettre la dose Continuer à la même Continuer à dose
ent plaquettes < réduite dose réduite
50×109/l–25×109/l
Grade 4 Thrombocyte Omettre la dose Continuer à dose Omettre la dose Continuer à la même Continuer à dose
s < 25×109/l réduite dose réduite
Toxicité gastrointestinale
La toxicité gastro-intestinale est très fréquente chez les patients traités par Farydak. Chez les patients souffrant de diarrhée, un arrêt provisoire de l’administration ou une réduction de la dose selon les indications du tableau 4 peut être nécessaire.
Tableau 4: Ajustements posologiques recommandés en cas de diarrhée
Effet indésirable Grade le jour du Modification de la Dose de panobinostat Modification de la Dose de bortézomib
du médicament traitement dose initiale de après rétablissemen dose initiale de après rétablissement
panobinostat t à ≤ grade 1 bortézomib à ≤ grade 1
Diarrhée Grade 2malgré les Omettre la dose Continuer à la même Omettre la dose Reprise à dose
antidiarrhéiques dose réduite ou ajustemen
t à une fois par
semaine
Grade 3malgré les Omettre la dose Continuer à dose Omettre la dose Reprise à dose
antidiarrhéiques réduite réduite, ou à la
même dose avec
administration une
fois par semaine
Grade 4malgré les Arrêter définitivem Arrêter définitiveme
antidiarrhéiques ent nt
Aux premiers signes de crampes abdominales, de selles molles ou de début de diarrhée, un traitement du patient avec un antidiarrhéique est recommandé.
En cas de nausées de grade 3 ou de vomissements de grade 3 ou 4 malgré l’administration d’un antiémétique, le panobinostat doit être arrêté provisoirement et repris à dose réduite en cas de rétablissement au grade 1.
À la discrétion du médecin et conformément à la pratique médicale locale, des antiémétiques doivent être administrés à titre préventif (cf. "Mises en garde et précautions" ).
Neutropénie
Une neutropénie peut rendre nécessaire une réduction provisoire ou permanente de la dose. Des instructions relatives aux interruptions et aux réductions de la dose de Farydak figurent au tableau 5.
Tableau 5: Ajustements posologiques recommandés en cas de neutropénie
Grade de neutropénie Modification de la Dose de panobinostat Modification de la Dose de bortézomib
le jour du traiteme dose initiale de en cas de rétabliss dose initiale de en cas de rétablisse
nt panobinostat ement jusqu’à ANC > bortézomib ment jusqu’à ANC >
1,0×109/l (grade 2) 1,0×109/l (grade 2)
Une dose omise Plus d’une dose
omise
Neutropénie de Maintenir la dose NA Maintenir la dose NA NA
grade 3 (0,75–1,0×10
9/l)
Neutropénie de Omettre la dose Continuer à la même Maintenir la dose NA NA
grade 3 (0,5–0,75×10 dose
9/l)
Neutropénie de Omettre la dose Continuer à dose Omettre la dose Continuer à la même Continuer à dose
grade 4 (< 0,5×109/l réduite dose réduite
) ou neutropénie
fébrile(< 1,0×109/l
et fièvre ≥ 38,5 °C)
En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, le médecin doit envisager l’utilisation de facteurs de croissance (p. ex. G-CSF) selon les recommandations locales en vigueur. Si la neutropénie ne s’améliore pas malgré les ajustements posologiques ou malgré l’instauration d’un traitement supplémentaire avec un facteur stimulateur de colonie selon la pratique médicale locale et les directives thérapeutiques, et/ou en cas d’infections secondaires graves, un arrêt du traitement peut être pris en considération.
Allongement du QTc
Si l’intervalle QT est allongé avant le début du dosage avec Farydak (QTcF ≥ 480 ms au moment de référence), le début du traitement doit être différé jusqu’à ce que la valeur moyenne du QTcF soit de nouveau à < 480 ms avant l’administration de la dose. Par ailleurs, les taux sériques anormaux d’électrolytes doivent être corrigés avant le début du traitement par Farydak (cf. "Mises en garde et précautions" ). En cas de survenue d’un allongement de QT pendant le traitement:
-La dose doit être omise si le taux de QTcF est ≥ 480 ms ou s’il a augmenté de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale.
-Si l’intervalle QT allongé se normalise dans les 7 jours, le traitement peut ensuite être poursuivi à la posologie antérieure (lors de la première survenue de l’allongement du QT) ou à une dose réduite (en cas de survenue répétée d’allongements du QT).
-Si aucune normalisation de l’intervalle de QT n’intervient dans les 7 jours, le traitement doit être arrêté.
-En cas d’une valeur de QTcF supérieur à 500 ms, le traitement par Farydak doit être arrêté définitivement.
Autres effets indésirables du médicament
Chez les patients présentant des effets indésirables médicamenteux graves autres qu’une thrombopénie, une neutropénie, un allongement du QTc ou une toxicité gastro-intestinale, la marche à suivre suivante est recommandée:
-En cas de survenue répétée d’une toxicité de grade CTC 2 ou en présence d’un grade CTC 3 ou 4, il faut renoncer à l’administration jusqu’à l’atténuation au grade CTC ≤ 1, puis continuer le traitement à une dose plus basse.
-En cas de survenue répétée d’une toxicité de grade CTC 3 ou 4, il faut envisager une réduction supplémentaire de la dose après l’atténuation des événements indésirables au grade CTC ≤ 1.
Groupes de patients particuliers
Insuffisance rénale
Chez les patients cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à grave, l’exposition plasmatique au panobinostat n’est pas modifiée. Aucun ajustement de la dose initiale n’est donc nécessaire. Le panobinostat n’a pas été étudié chez des patients présentant une maladie rénale au stade terminal (End-stage renal disease, ESRD) ou chez des patients dialysés (cf. "Pharmacocinétique" et "Mises en garde et précautions" ).
Insuffisance hépatique
Dans une étude clinique, l’exposition plasmatique au panobinostat s’est accrue de 43% (1,4 fois) et de 105% (2 fois) respectivement chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La dose initiale de Farydak doit être réduite à 15 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et à 10 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (cf. tableau 6). Un ajustement de la dose de bortézomib doit également être envisagé. Les patients présentant une insuffisance hépatique grave ne doivent pas recevoir de panobinostat en raison du manque d’expériences et de l’absence de données de sécurité en ce qui concerne ce groupe de patients.
Tableau 6: Ajustement recommandé de la dose initiale chez des patients présentant une insuffisance hépatique
Degré de l’insuffis Taux de bilirubine Taux de SGOT (ASAT) Ajustement de la Ajustement de la
ance hépatique* dose initiale de dose initiale de
panobinostat bortézomib
Léger ≤ 1,0 × ULN > ULN Réduire la dose de
panobinostat à 15
mg lors du premier
cycle de traitement.
> 1,0 × ULN et ≤ indifférent
1,5 × ULN
Modéré > 1,5 × ULN et ≤ indifférent Réduire la dose de Réduire la dose de
3,0 × ULN panobinostat à 10 bortézomib à 0,7
mg lors du premier mg/m2 lors du
cycle de traitement. premier cycle de
traitement.
SGOT = sérum-glutama
te-oxalacétate-trans
aminase ASAT =
aspartate aminotrans
férase ULN = limite
supérieure de la
normale (upper
limit of the normal
range) *Sur la base
de la classification
NCI-CTEP
Enfants et adolescents
Aucune étude appropriée n’a été réalisée, et il n’y a aucune utilisation pertinente de Farydak chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans dans l’indication de myélome multiple (cf. "Pharmacocinétique" ).
Patients âgés (≥ 65 ans)
Dans l’étude clinique de phase III, plus de 40% des patients étaient âgés de ≥ 65 ans. Un bénéfice uniforme a été constaté, mais certains effets indésirables sont survenus plus fréquemment chez les patients de plus de 65 ans et le traitement a été interrompu plus souvent en raison d’effets indésirables. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment les patients de plus de 65 ans, en particulier en ce qui concerne la thrombopénie et les toxicités gastro-intestinales (pour de plus amples détails, cf. "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
Pour les patients âgés de > 75 ans, un ajustement de la dose initiale ou du calendrier d’administration du traitement combiné peut être envisagé, selon l’état général et les maladies concomitantes. Le traitement par panobinostat peut être commencé à une dose de 15 mg trois fois par semaine et, s’il est toléré dans le premier cycle, augmenté à 20 mg lors du deuxième cycle. Le bortézomib peut être commencé à une dose de 1,3 mg/m² une fois par semaine aux jours 1 et 8, etla dexaméthasone à une dose de 20 mg aux jours 1 et 8.
| 