Propriétés/Effets

Code ATC
A10BH05
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4).
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme qui participe à l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Ces hormones sont rapidement dégradées par l'enzyme DPP-4. Ces deux hormones incrétines sont impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Les incrétines sont sécrétées à un faible niveau basal tout au long de la journée et leurs taux augmentent immédiatement après la prise d'un repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une réduction de la production hépatique de glucose. La linagliptine se lie à la DPP-4 de façon réversible, entraînant ainsi une augmentation durable des concentrations d'incrétines et à un prolongement de leur activité. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante, entraînant ainsi une amélioration du contrôle de la glycémie sanguine. La linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10 000 fois supérieure à celle envers la DPP-8 ou la DPP-9.
Efficacité clinique
Linagliptine en monothérapie
L'efficacité et la sécurité de la linagliptine en monothérapie ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines. Le traitement par la linagliptine à 5 mg une fois par jour a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0,69 % par rapport au placebo) chez les patients présentant une HbA1c initiale d'environ 8 %. La linagliptine a également induit des améliorations significatives par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -1,3 mmol/l par rapport au placebo) et de la glycémie post-prandiale à 2 heures.
L'amélioration du taux d'HbA1c était indépendante du sexe, de l'âge, de l'origine ethnique et de l'IMC initiale. L'incidence des hypoglycémies observées chez les patients traités par linagliptine a été au même niveau que celle sous placebo. En ce qui concerne le poids, aucune différence significative entre les groupes n'a été notée.
Linagliptine en monothérapie chez les patients ne pouvant pas être traités par la metformine
Au cours d'une étude de 18 semaines contrôlée par placebo et suivie d'une phase d'extension de 34 semaines destinée au contrôle de la sécurité du médicament (avec des patients traités par placebo et passés au glimépiride), l'efficacité et la sécurité de la linagliptine en monothérapie ont été évaluées chez des patients ne pouvant pas être traités par la metformine, que ce soit en raison d'une intolérance ou de l'existence d'une contre-indication. Le traitement par la linagliptine a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0,60 % par rapport au placebo) chez les patients présentant un taux moyen d'HbA1c initial de 8,09 %. Le changement moyen de la valeur d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales est resté constant sous linagliptine de la semaine 18 jusqu'à la semaine 52.
La linagliptine a également induit des améliorations de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -1,1 mmol/l par rapport au placebo).
L'incidence des hypoglycémies observées chez les patients traités par linagliptine a été similaire à celle sous placebo et inférieure à celle sous glimépiride pendant la phase d'extension. En ce qui concerne le poids, aucune différence significative n'a été constatée entre les groupes.
Linagliptine en association avec la metformine dans le cadre d'un traitement adjuvant
L'efficacité et la sécurité de la linagliptine en association avec la metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines. À partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8 %, la linagliptine a permis des améliorations significatives du taux d'HbA1c (-0,64 % par rapport au placebo).
La linagliptine a également induit des améliorations par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -1,2 mmol/l par rapport au placebo) et de la glycémie post-prandiale à 2 heures (différence de -3,7 mmol/l par rapport au placebo). L'incidence des hypoglycémies observées chez les patients traités par la linagliptine a été similaire à celle sous placebo.
Linagliptine comme adjuvant à l'insuline basale
L'efficacité et la sécurité de l'addition de linagliptine 5 mg à l'insuline basale seule ou à l'insuline basale en association avec la metformine ou la pioglitazone ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo et menée pendant une période de 24 semaines. La dose d'insuline ne devait pas être modifiée dans cette étude. L'abaissement de l'HbA1c (par rapport au placebo) pour la linagliptine en association avec l'insuline basale au bout de 24 semaines (LOCF) a été de -0,65 % (IC à 95 % -0,74 ; -0,55 ; p < 0,0001) pour une valeur initiale d'HbA1c de 8,3 % en moyenne. La modification moyenne de la valeur d'HbA1c par rapport à la période antérieure au traitement a été en général supérieure chez les patients qui présentaient des valeurs d'HbA1c initiales élevées. Sous linagliptine, des améliorations significatives du glucose plasmatique à jeun ont été également constatées, à savoir -0,62 mmol/l (IC à 95 % -0,9 ; -0,35 ; p < 0,0001) par rapport au placebo, et une plus grande part des patients a atteint une valeur cible d'HbA1c de < 7,0 % par rapport au placebo. À l'issue de 24 semaines de traitement, la dose d'insuline quotidienne moyenne était de 42 unités chez les patients traités à la linagliptine, et de 40 unités chez les patients qui recevaient le placebo. En ce qui concerne le poids, aucune différence significative n'a été notée entre les groupes. Les effets sur les lipides plasmatiques ont été neutres. L'incidence de l'hypoglycémie a été semblable dans les deux groupes de traitement (linagliptine: 22,2 %; placebo: 21,2 %).
Linagliptine ajoutée à un traitement associé par metformine et sulfonylurée
Une étude contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la linagliptine 5 mg par rapport au placebo, chez des patients insuffisamment contrôlés par l'association de la metformine et d'une sulfonylurée. À partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8,14 %, la linagliptine a permis des améliorations significatives du taux d'HbA1c (-0,62 % par rapport au placebo). La linagliptine a également induit des améliorations par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -0,7 mmol/l par rapport au placebo). En ce qui concerne le poids, aucune différence significative entre les groupes n'a été notée.
Linagliptine en traitement d'appoint à une association de metformine et d'empagliflozine
Chez les patients dont le métabolisme du glucose n'était pas suffisamment contrôlé avec la metformine et l'empagliflozine (10 mg [n = 247] ou 25 mg [n = 217]), un traitement de 24 semaines par linagliptine 5 mg comme traitement d'appoint en comparaison avec le traitement d'appoint par placebo a entraîné une diminution significativement plus forte de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale (différences de traitement -0,32 % [IC à 95 %: -0,52, -0,13] resp. -0,47 % [IC à 95 %: -0,66 ; -0,28]). Parmi les patients présentant une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0 %, une proportion significativement plus élevée de patients ayant reçu un traitement supplémentaire à la linagliptine ont atteint une valeur cible d'HbA1c < 7 % par rapport au placebo.
Linagliptine en traitement associé à la pioglitazone
Dans une étude clinique contrôlée contre placebo de 24 semaines portant sur la linagliptine 5 mg en traitement associé à la pioglitazone (30 mg), ce traitement a induit une amélioration significative du taux d'HbA1c par rapport à la pioglitazone plus placebo (-0,51 %), en partant d'une valeur moyenne initiale d'HbA1c de 8,6 %. Le traitement combiné linagliptine plus pioglitazone a également induit une amélioration de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -0,8 mmol/l par rapport au placebo). La prise de poids a été significativement plus importante sous traitement associé linagliptine plus pioglitazone que sous pioglitazone et placebo (2,4 kg contre 1,2 kg).
Résultats à 24 mois de la linagliptine en association avec la metformine dans le cadre d'un traitement adjuvant par rapport au glimépiride
Dans une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'association de la linagliptine 5 mg ou du glimépiride (posologie moyenne de 3 mg) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant avec une monothérapie par metformine, les réductions moyennes d'HbA1c étaient de -0,16 % avec la linagliptine (valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,69 %) et de -0,36 % avec le glimépiride (valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,69 %) avec une différence de traitement moyenne de 0,20 % (97,5 % IC: 0,09 ; 0,299). L'incidence des hypoglycémies dans le groupe de la linagliptine (7,5 %) a été significativement inférieure à celle observée dans le groupe du glimépiride (36,1 %). Les patients traités par la linagliptine ont montré une diminution moyenne significative du poids corporel par rapport aux valeurs initiales, contre un gain de poids significatif chez les patients traités par le glimépiride (-1,39 versus +1,29 kg).
La linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
L'efficacité et la sécurité de la linagliptine ont été également examinées au cours d'une étude en double aveugle de 12 semaines versus placebo, y compris chez des patients présentant un diabète sucré de type 2 avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min selon la formule MDRD) ; pendant la durée de l'étude, le traitement antidiabétique de fond ne devait pas être modifié. Il comprenait différents antidiabétiques, y compris l'insuline, des sulfonylurées, des glinides et la pioglitazone. Pendant la phase de suivi consécutive de 40 semaines, l'adaptation des doses des traitements antidiabétiques de fond était autorisée. La valeur initiale d'HbA1c moyenne était de 8,2 %.
La linagliptine a entraîné une amélioration significative des valeurs d'HbA1c (changement de -0,59 % par rapport au placebo). Par rapport au placebo, une augmentation du nombre de patients ayant atteint la plage cible d'HbA1c (< 7,0 %) a pu être enregistrée sous linagliptine. Au bout de 52 semaines, la différence des valeurs d'HbA1c par rapport au placebo était de -0,72 %.
En ce qui concerne le poids, aucune différence significative n'a été notée entre les groupes. Chez les patients sous linagliptine, l'incidence des épisodes hypoglycémiques était plus élevée que chez les patients sous placebo (63,2 % contre 49,2 %). Aucune différence n'a été notée entre les groupes concernant les événements hypoglycémiques sévères.
La linagliptine en thérapie adjuvante chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) présentant un diabète de type 2
L'efficacité et la sécurité de la linagliptine chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) présentant un diabète de type 2 ont été examinées par rapport au placebo au cours d'une étude en double aveugle de 24 semaines. La linagliptine a entraîné une amélioration significative de la valeur d'HbA1c, à savoir -0,64 % (IC à 95 % -0,81, -0,48, p<0,0001) par rapport au placebo, rapportée à une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,8 %.
Au total, des événements indésirables ont été rapportés chez 60 patients (75,9 %) dans le groupe sous placebo et chez 123 patients (75,9 %) dans le groupe sous linagliptine. La plupart des effets indésirables ont été légers à moyens. Les effets secondaires survenus avec une fréquence plus élevée que sous placebo ont été l'hypoglycémie (placebo: 16,5 % ; linagliptine: 22,8 %), suivie de la nasopharyngite (placebo: 8,9 % ; linagliptine: 10,5 %). Rien n'a suscité de préoccupations de sécurité particulières pour les patients âgés.
Études d'innocuité cliniques
Innocuité cardiovasculaire
Deux études randomisées ont été menées auprès d'un total d'environ 13 000 personnes diabétiques de type 2 afin de démontrer la non-infériorité de la linagliptine en termes de risques cardiovasculaires par rapport au placebo (CARMELINA) ou par rapport au glimépiride (CAROLINA). Le critère d'évaluation primaire des deux études était le critère combiné de « MACE en trois points », c'est-à-dire le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non létal ou l'accident vasculaire cérébral non létal. Dans les deux études, aucune hausse du risque de survenue d'événements cardiovasculaires graves n'a été constatée après une durée d'observation médiane de 2,2 ans ou 6,25 ans pour la linagliptine.
Innocuité rénale
Dans le cadre de l'étude CARMELINA citée ci-dessus (menée auprès d'environ 7000 participants), l'innocuité rénale de la linogliptine a aussi été analysée à titre de critère d'évaluation secondaire par rapport au placebo. Cette étude a inclus des patients présentant une affection rénale préexistante ou une maladie macrovasculaire. 62 % des patients présentaient une insuffisance rénale. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était compris entre ≥45 et < 60 ml/min/1,73 m² chez environ 19 % des patients, entre ≥30 et < 45 ml/min/1,73 m² chez 28 % des patients, et < 30 ml/min/1,73 m² chez 15 % des patients.
Aucun risque accru de survenue d'événements rénaux réunis dans le critère d'évaluation combiné qu'étaient l'insuffisance rénale de stade terminal, la baisse soutenue du DFGe de ≥40 % ou le décès suite à une défaillance rénale n'a été observé au cours d'une durée d'observation médiane de 2,2 ans sous linagliptine par rapport au placebo. Lors des analyses sur l'évolution de l'albuminurie, le hazard ratio estimé a été de 0,86 (IC à 95 %: 0,78, 0,95).
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité cliniques de 5 mg de linagliptine une fois par jour chez l'enfant et l'adolescent de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2 ont été évaluées sur 26 semaines dans le cadre de l'étude DINAMO, une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo. Cette période a été suivie d'une phase de prolongation active en matière de sécurité allant jusqu'à 52 semaines. Les participants à l'étude ont été prétraités par de la metformine, une combinaison de metformine et d'insuline, de l'insuline, ou étaient naïfs de traitement. Le taux moyen de HbA1c au début de l'étude était de 8,05 %.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le changement du taux de HbA1c, de la valeur de référence à la fin de la semaine 26, indépendamment d'un traitement de secours ou d'une interruption du traitement. Le traitement par 5 mg de linagliptine n'a permis aucune amélioration significative du taux de HbA1c. La différence de traitement relative au changement de taux de HbA1c moyen ajusté entre la linagliptine (N=52) et le placebo (N=53) était de -0,34 % (IC à 95 %: -0,99; 0,30; p = 0,2935). Le changement moyen ajusté du taux de HbA1c par rapport à la valeur de référence était de 0,33 % chez les patients traités par linagliptine et de 0,68 % chez les patients traités par placebo.
Le profil de sécurité de la linagliptine s'est de manière générale avéré similaire à celui observé chez la population adulte.