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Information professionnelle sur Jentadueto®:Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs: linagliptine, chlorhydrate de metformine.
Excipients: excip. pro compr. obduct.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de 2,5 mg de linagliptine et de 500 mg de chlorhydrate de metformine ou de 2,5 mg de linagliptine et de 850 mg de chlorhydrate de metformine ou de 2,5 mg de linagliptine et de 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

Indications/Possibilités d’emploi

Jentadueto est indiqué en complément au régime alimentaire et à la pratique d'une activité physique pour améliorer la glycémie chez les adultes présentant un diabète de type 2 lorsqu'un traitement par la linagliptine et la metformine est indiqué et que la metformine en monothérapie ne permet pas un contrôle suffisant de la glycémie ou lorsque les patients ont déjà été traités par l'association de linagliptine et de metformine.
Jentadueto est également indiqué en complément à un régime alimentaire et la pratique d'une activité physique en association avec une sulfonylurée (trithérapie) lorsque la dose maximale tolérée de metformine et de sulfonylurée ne permet pas un contrôle suffisant de la glycémie.
Jentadueto est indiqué en complément d'un régime alimentaire et de l'activité physique en association avec de l'insuline basale, si l'insuline et la metformine seules ne suffisent pas pour contrôler la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée est de 2,5/500 mg, 2,5/850 mg ou 2,5/1000 mg, deux fois par jour.
La posologie du traitement antihyperglycémique par Jentadueto doit être adaptée individuellement au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance. La dose journalière maximale recommandée est de 5 mg de linagliptine et 2000 mg de metformine.
Jentadueto doit être pris pendant les repas afin de réduire les éventuels symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine.
Patients chez lesquels le traitement par la metformine à la dose maximale tolérée ne conduit pas à un contrôle suffisant de la glycémie
La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de linagliptine plus la dose de metformine administrée jusqu'ici, deux fois par jour (par ex.: traitement jusqu'ici: 1000 mg de metformine deux fois par jour. Nouveau traitement: Jentadueto 2,5 mg/1000 mg deux fois par jour).
Patients substituant leur traitement associé linagliptine + metformine par Jentadueto
La dose habituelle de linagliptine et de metformine peut être administrée comme auparavant avec la préparation associée Jentadueto.
Patients chez lesquels le traitement par la metformine à la dose maximale tolérée plus une sulfonylurée ne conduit pas à un contrôle suffisant de la glycémie
La dose recommandée est de 2,5 mg de linagliptine plus la dose de metformine administrée jusqu'ici, deux fois par jour. Lorsque Jentadueto est nouvellement pris en association avec une sulfonylurée, le dosage initial de la sulfonylurée doit être plus faible et les contrôles de la glycémie intensifiés lors de la phase de transition afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients chez lesquels le traitement par l'insuline et la dose de metformine maximale tolérée ne conduit pas à un contrôle suffisant de la glycémie
La dose recommandée est de 2,5 mg de linagliptine deux fois par jour (dose journalière maximale: 5 mg) en plus de la dose de metformine administrée jusqu'ici. Lorsque Jentadueto est nouvellement utilisé en association avec l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être intensifié et une dose d'insuline plus faible sera éventuellement nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions spéciales de posologie
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.
Le DFGe doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.
Avant toute initiation de traitement par la metformine chez des patients avec un DFGe <60 ml/min/1,73 m², les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir «Mises en garde et précautions») doivent être évalués.
Tableau 1: Posologie pour les patients insuffisants rénaux

DFGe
ml/min/1,73 m²

Metformine

Linagliptine

60-89

Une diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration de la fonction rénale.
La dose journalière maximale est de 3000 mg*

Pas d'adaptation de la posologie.

30-59

La dose d'initiation est de 500 mg ou 850 mg par jour.
La dose journalière maximale est de 1000 mg, répartis en 2 prises individuelles

Pas d'adaptation de la posologie.

<30

La metformine est contre-indiquée

Pas d'adaptation de la posologie.

* Si aucun dosage adéquat de Jentadueto n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l'association fixe.
Insuffisance hépatique
Jentadueto est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»).
Patients âgés
La fonction rénale pouvant être altérée chez les patients âgés, la dose de metformine doit être minutieusement adaptée en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Une surveillance régulière de la fonction rénale est nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Jentadueto n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans car on ne dispose pas de données concernant la sécurité et l'efficacité chez ces groupes de patients.
Oubli d'une dose
Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. Néanmoins, il ne faut pas prendre deux doses au même moment; dans ce cas, il convient de ne pas prendre la dose oubliée.

Contre-indications

·Hypersensibilité aux principes actifs linagliptine et/ou metformine ou à une autre composante.
·Toute forme d'acidose métabolique aiguë (p.ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique).
·Coma et précoma diabétique.
·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min ou DFGe <30 ml/min/1,73 m²).
·Condition critique avec risque de modification de la fonction rénale, par ex. déshydratation, infection sévère, choc, administration intravasculaire de produit de contraste contenant de l'iode (voir «Mises en garde et précautions»).
·maladies (en particulier les maladies aiguës ou l'aggravation d'une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, p.ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d'une acidose lactique est accru.
·Insuffisance hépatique.
·Intoxication alcoolique aiguë.
·Alcoolisme.

Mises en garde et précautions

Générales
Jentadueto ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de diabète de type 1.
Hypoglycémie
Sous linagliptine en monotraitement, l'incidence des hypoglycémies est comparable à celle sous placebo. Le risque d'hypoglycémie est augmenté sous insulinosécréteur. C'est pourquoi la prudence est de rigueur en cas d'association de Jentadueto avec une sulfonylurée. Une réduction de la dose de la sulfonylurée doit être envisagée.
Le risque d'hypoglycémie est augmenté sous insuline. C'est pourquoi la prudence est recommandée avec l'association Jentadueto plus insuline. Une réduction de la dose d'insuline doit être envisagée.
La metformine en monotraitement n'augmente pas les épisodes d'hypoglycémie; l'hypoglycémie peut cependant survenir lorsque l'apport de calories est insuffisant, lorsque la consommation de calories en cas d'activité physique soutenue n'est pas compensée ou en cas d'utilisation simultanée avec d'autres médicaments hypoglycémiques (sulfonylurées ou insuline) ou de consommation d'alcool.
Acidose lactique
L'acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais sévère. Les facteurs de risque sont entre autres un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé, une consommation d'alcool excessive, des infections sévères, une septicémie, une insuffisance hépatique et toutes les situations associées à une hypoxie, p.ex. en cas d'insuffisance cardiaque décompensée, d'affections cardiorespiratoires ou en cas d'infarctus du myocarde aigu. La prudence est également de rigueur lors de l'association de Jentadueto à des médicaments qui peuvent provoquer une acidose lactique, comme p.ex. les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré du dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Lors du traitement par Jentadueto, la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée. En particulier chez les patients âgés, une surveillance attentive est nécessaire.
L'acidose lactique peut survenir comme conséquence d'une accumulation de metformine. Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'une défaillance rénale aiguë ou d'une détérioration aiguë de la fonction rénale. Une prudence particulière est donc de rigueur dans les situations où la fonction rénale peut se détériorer de manière aiguë, comme p.ex. en cas de déshydratation (diarrhée sévère, fièvre ou vomissement répété), d'instauration d'un traitement par inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse, ou anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2). En cas de suspicion d'acidose lactique, le patient doit être hospitalisé immédiatement. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (voir «Surdosage»). Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, étant donné que l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.
Le médecin doit informer le patient et/ou leurs aides-soignants sur le risque et les symptômes d'une acidose lactique. En outre, il faut demander aux patients d'arrêter immédiatement Jentadueto et de consulter sans délai un médecin en cas de suspicion d'acidose lactique. Le traitement par Jentadueto est interrompu tant que la situation n'est pas clarifiée. Le rapport risque-bénéfice individuel et la fonction rénale doivent être examinés avant d'envisager une reprise du traitement par Jentadueto.
Diagnostic
Les symptômes non spécifiques suivants peuvent être un signe d'une acidose lactique: crampes musculaires, troubles gastro-intestinaux, tels que douleurs abdominales et asthénie sévère.
L'acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivies par un coma. Les symptômes peuvent être identifiés grâce aux paramètres de laboratoire suivants: diminution du pH sanguin (<7,35), concentration de lactate sanguin >5 mmol/l, déficit anionique et rapport lactate/pyruvate élevés.
Fonction rénale
Le DFGe doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir «Instructions spéciales pour la posologie»). Jentadueto est contre-indiqué chez les patients avec un DFGe <30 ml/min/1,73 m2 et doit être temporairement interrompu dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir «Contre-indications»).
Une prudence particulière et des contrôles intensifs sont de rigueur dans les cas où la fonction rénale pourrait se détériorer en raison de prédispositions sous-jacentes ou de l’administration de médicaments concomitants (par ex. chez les patients âgés, en cas de déshydratation, au début d’un traitement par des diurétiques, des antihypertenseurs ou des antirhumatismaux non stéroïdiens. Dans ces cas, il est également recommandé de surveiller la fonction rénale avant le début du traitement et à intervalles réguliers par la suite. Le cas échéant, un arrêt transitoire de Jentadueto est à envisager.
Fonction cardiaque
Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un risque accru d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable un traitement par Jentadueto peut être effectué, mais les fonctions cardiaques et rénales doivent être contrôlées régulièrement.
Jentadueto est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë et décompensée (voir «Contre-indications»).
Administration de produits de contraste iodés
L’application intra-vasculaire de produits de contraste iodés pour les examens radiographiques peut entraîner une défaillance rénale. Ceci pouvant entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par Jentadueto doit être interrompu avant un tel examen en temps opportun (env. 2 jours) chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1.73 m² et ne peut être uniquement repris que lorsque la fonction rénale ne met pas en évidence de détérioration 2 jours après l'examen avec les produits de contraste.
Interventions chirurgicales
Le traitement par le chlorhydrate de metformine doit être arrêté 48 heures avant une intervention avec anesthésie générale, spinale ou péridurale. Le traitement par Jentadueto ne doit être repris que 48 heures au plus tôt après l'intervention ou en cas de reprise de l'alimentation par voie orale pour autant que la fonction rénale ait été évaluée comme étant suffisante (DFGe ≥60 ml/min/1.73 m²).
Concentration de vitamine B12
La metformine a été associée chez un faible nombre de patients à une diminution de la concentration de vitamine B12 sérique. Une telle diminution est rarement associée à des symptômes cliniques et semble être rapidement réversible en cas d'interruption de l'administration de metformine et/ou de complémentation avec de la vitamine B12. L'examen des paramètres hématologiques doit être effectué au moins une fois par an chez les patients sous Jentadueto. Il convient d'examiner chaque trouble de manière adéquate.
Consommation d'alcool
L'alcool renforce les effets de la metformine dans le métabolisme du lactate. Il convient donc de mettre les patients en garde concernant une consommation excessive d'alcool lors du traitement par Jentadueto.
Pancréatite
Une pancréatite aiguë a été observée chez des patients sous linagliptine. Les patients doivent être informés des symptômes de la pancréatite aiguë. En présence (ou en cas de suspicion) d'une pancréatite, le traitement par Jentadueto doit être interrompu. La prudence est de rigueur chez les patients atteints de pancréatite dans l'anamnèse.
Arthralgie
Dans le cadre de l'étude observationnelle, des cas d'arthralgie sévère et entraînant des handicaps ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de la DPP-4. Le moment de première survenue des symptômes après le début du traitement variait entre un jour et plusieurs années. L'arrêt du médicament a entraîné une amélioration des symptômes. Chez certains patients, les symptômes sont réapparus à la reprise du traitement par le même ou par un autre inhibiteur de la DPP-4. Il faut envisager que les inhibiteurs de la DPP-4 soient la cause possible de douleurs articulaires sévères et le cas échéant, arrêter la prise du médicament.
Pemphigoïde bulleuse
Chez les patients qui prennent de la linagliptine, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés. Il faut demander aux patients de prendre contact avec leur médecin en cas de développement de bulles ou d'érosions durant le traitement par linagliptine. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, Jentadueto doit être arrêté.

Interactions

Générales
Chez les sujets sains, l'administration simultanée et répétée de linagliptine (10 mg une fois par jour) et de metformine (850 mg deux fois par jour) ne change pas la pharmacocinétique de la metformine ou de la linagliptine.
Des études pharmacocinétiques sur les interactions avec Jentadueto n'ont pas été réalisées, mais des études avec les principes actifs individuels de Jentadueto (à savoir la linagliptine et la metformine) sont disponibles.
Linagliptine
Études in-vitro des interactions médicamenteuses
La linagliptine est un inhibiteur faible à modéré des CYP3A4. Les autres isoenzymes CYP ne sont pas inhibés. La linagliptine n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP.
La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et inhibe faiblement le transport de la digoxine relayé par la glycoprotéine P. En raison de ces phénomènes et des résultats des études in-vitro concernant les interactions médicamenteuses, les interactions entre la linagliptine aux concentrations thérapeutiques et les autres substrats de la glycoprotéine P sont considérées comme improbables.
Études in-vivo des interactions médicamenteuses
Les inducteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (par ex. rifampicine) entrainent une diminution de l'exposition à la linagliptine jusqu'à des concentrations sous-thérapeutiques et probablement inefficaces. Il est conseillé de prescrire aux patients ayant besoin de prendre ces médicaments un autre médicament que la linagliptine. Les études in-vivo indiquent une faible tendance à provoquer des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C8, de la glycoprotéine P et du système de transport cationique organique (OCT). D'après les résultats des études pharmacocinétiques décrites, aucune adaptation de la posologie de la linagliptine n'est recommandée.
Effets des autres médicaments sur la linagliptine
Metformine: l'administration concomitante de 850 mg de metformine trois fois par jour et de 10 mg de linagliptine une fois par jour n'a pas modifié de façon cliniquement significative la pharmacocinétique de la linagliptine chez les volontaires sains.
Sulfonylurées: la pharmacocinétique à l'état d'équilibre observée après l'administration de 5 mg de linagliptine n'a pas été modifiée par l'administration concomitante d'une dose unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide).
Ritonavir: l'administration concomitante d'une dose unique de 5 mg de linagliptine et de doses multiples de 200 mg de ritonavir, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a augmenté d'environ deux fois l'ASC et de trois fois la Cmax de la linagliptine. Les concentrations de la fraction libre, qui sont généralement inférieures à 1% de la dose thérapeutique de la linagliptine, ont été augmentées de 4 à 5 fois après l'administration concomitante de ritonavir. Des simulations des concentrations plasmatiques de linagliptine à l'état d'équilibre avec et sans ritonavir ont montré que l'augmentation de l'exposition n'est pas associée à une accumulation accrue. Ces variations dans la pharmacocinétique de la linagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4.
Rifampicine: de multiples administrations concomitantes de linagliptine à la dose de 5 mg avec la rifampicine, un puissant inducteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, ont entraîné à l'état d'équilibre des diminutions respectives de 39,6% et de 43,8% de l'ASC et de la Cmax de la linagliptine et une diminution d'environ 30% de l'inhibition de la DPP-4 à la concentration minimale. Par conséquent, une efficacité complète de la linagliptine en association avec des puissants inducteurs de la P-gp ou du CYP3A4 pourrait, dans certaines conditions, ne pas être atteinte, en particulier si ces derniers sont administrés à long terme. L'administration concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.
Effets de la linagliptine sur les autres médicaments
Metformine: l'administration concomitante de doses quotidiennes multiples de 10 mg de linagliptine avec 850 mg de metformine, un substrat du système OCT, n'a eu aucun effet pertinent sur la pharmacocinétique de la metformine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via le système OCT.
Sulfonylurées: l'administration concomitante de doses orales multiples de 5 mg de linagliptine et d'une dose orale unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide) a entraîné une réduction cliniquement non pertinente de 14% à la fois de l'ASC et de la Cmax du glibenclamide. Dans la mesure où le glibenclamide est principalement métabolisé par le CYP2C9, ces données étayent aussi la conclusion selon laquelle la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9. Des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres sulfonylurées (notamment glipizide, tolbutamide et glimépiride) qui, comme le glibenclamide, sont principalement éliminées par le CYP2C9.
Digoxine: l'administration concomitante de doses multiples de 5 mg de linagliptine avec des doses multiples de 0,25 mg de digoxine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via la glycoprotéine P in vivo.
Warfarine: des doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine n'ont pas modifié la pharmacocinétique des énantiomères S(-) ou R(+) de la warfarine, un substrat du CYP2C9 administré en dose unique. Il n'existe aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.
Simvastatine: des doses quotidiennes multiples de linagliptine n'ont eu qu'un effet minime sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la simvastatine, un substrat sensible du CYP3A4, chez des volontaires sains. Après l'administration concomitante d'une dose suprathérapeutique de 10 mg de linagliptine avec 40 mg de simvastatine une fois par jour pendant six jours, l'ASC plasmatique de la simvastatine a augmenté de 34% et la Cmax plasmatique de 10%.
Contraceptifs oraux: l'administration concomitante de 5 mg de linagliptine n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du lévonorgestrel ou de l'éthinylestradiol.
Metformine
Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de metformine, ainsi que de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par la metformine, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.
Interactions influençant l'effet de la metformine
Diminution de l'effet hypoglycémiant:
Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
Renforcement de l'effet hypoglycémiant:
Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22%, ASC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.
La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, ASC de 9–20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.
La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée.
D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent aussi abaisser la glycémie.
La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants; les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) ont nettement moins tendance à induire ces interactions que les non cardio-sélectifs.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.
La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.
Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine
Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine.
Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.
Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine
Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
L'utilisation concomitante de metformine avec:
·des substrats/inhibiteurs de l'OCT1, comme p.ex. le vérapamil, peut réduire l'efficacité.
·des inducteurs de l'OCT1, comme p.ex. la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale ainsi que l'efficacité.
·ses substrats/inhibiteurs de l'OCT2, comme p.ex. la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut réduire l'élimination rénale et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique.
La prudence est donc de rigueur lorsque ces médicaments sont administrés concomitamment avec la metformine, en particulier chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction rénale, étant donné que la concentration plasmatique de la metformine peut augmenter. Le cas échéant, un ajustement de la dose de metformine est à envisager, étant donné que les inhibiteurs/inducteurs de l'OCT peuvent modifier l'efficacité de la metformine.
Alcool: le risque d'acidose lactique sous metformine est majoré par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
Interactions influençant l'effet d'autres substances
La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33%, ASC de 12%) dont la demi-vie terminale est réduite de 32% sans modification de sa clairance rénale.
L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
Autres interactions
Sous l'influence de substances à action sympatholytique (par ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Aucune étude adéquate étroitement contrôlée n'a été menée sur l'utilisation de Jentadueto ou de ses composantes chez des femmes enceintes.
Un diabète insuffisamment contrôlé pendant la grossesse (dû à la grossesse ou préexistant) est associé à une élévation du risque de malformations congénitales et de la mortalité périnatale.
Les études précliniques sur l'association chez la rate gestante n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène pouvant être dû à l'administration concomitante de linagliptine et de metformine.
Les données disponibles concernant l'utilisation de la linagliptine chez la femme enceinte sont limitées. Les études précliniques n'indiquent pas d'effet néfaste direct ou indirect sur la reproduction.
L'expérience est limitée concernant l'utilisation de la metformine chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales avec la metformine n'ont pas mis en évidence de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
Jentadueto ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. La glycémie doit être amenée à des valeurs aussi normales que possible avec l'insuline afin de réduire le risque de malformations et de complications supplémentaires pour l'enfant.
Allaitement
Aucune étude n'a été menée chez des animaux qui allaitent avec l'association metformine + linagliptine. Au cours d'études précliniques, un passage des principes actifs individuels, à savoir la metformine et la linagliptine, dans le lait maternel de rates allaitantes a été observé. La metformine passe dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la linagliptine passe dans le lait maternel humain.
Les données limitées à disposition ne permettent pas d'exclure un risque théorique d'hypoglycémies chez l'enfant allaité. La décision d'arrêter Jentadueto ou d'arrêter l'allaitement doit être prise en prenant en considération l'utilité du médicament pour la mère et le risque potentiel pour l'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée.

Effets indésirables

La sécurité de la linagliptine 2,5 mg deux fois par jour (ou de 5 mg une fois par jour) associée à la metformine a été étudiée auprès de plus de 3'500 patients avec diabète sucré de type 2.
Les études contrôlées contre placebo ont compris quatre études sur l'utilisation de la linagliptine en complément à la metformine et une étude sur l'utilisation de la linagliptine en complément à la metformine + sulfonylurée.
Les effets indésirables suivants sont présentés par classe d'organe et les fréquences sont définies de la façon suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000) ou très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Réactions indésirables chez des patients traités par la linagliptine plus metformine en association fixe (analyse poolée d'études contrôlées contre placebo):
Infections et infestations
Occasionnel: nasopharyngite*.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: hypersensibilité (urticaire, angio-œdème, réactions d'hypersensibilité bronchique)*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: toux*.
Affections gastro-intestinales¹
Fréquent: diarrhée**.
Occasionnel: diminution de l'appétit**, nausée**, vomissements**, pancréatite*,2.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: prurit**.
Investigations
Fréquent: augmentation de la lipase3.
1 Les symptômes gastro-intestinaux comme les douleurs abdominales, la nausée, les vomissements, la diarrhée et la perte d'appétit surviennent généralement au début du traitement par le chlorhydrate de metformine et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour leur prévention, il est conseillé de prendre Jentadueto pendant ou après les repas.
* Effets indésirables survenant également sous le monotraitement par linagliptine
** Effets indésirables survenant également sous le monotraitement par metformine
² Fréquence basée sur l'étude portant sur la sécurité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine (CARMELINA), voir ci-dessous.
3 sur la base d'observations de valeurs de lipase élevées (>3× ULN) tirées d'études cliniques.
Au cours des études contrôlées contre placebo, la diarrhée a représenté l'effet indésirable le plus fréquent avec une incidence de 0,9% sous l'association linagliptine + metformine et de 1,2% sous la metformine + placebo.
Effets indésirables en cas d'association de la linagliptine et de la metformine avec une sulfonylurée:
En cas d'administration de linagliptine et de metformine en association avec une sulfonylurée, l'hypoglycémie a été l'effet indésirable supplémentaire le plus fréquemment observé (22,9% sous linagliptine + metformine + sulfonylurée contre 14,8% sous linagliptine + metformine).
Effets indésirables sous association linagliptine plus metformine plus insuline:
Sous administration de linagliptine et de metformine en association avec l'insuline, l'hypoglycémie (y compris l'hypoglycémie asymptomatique avec une glycémie <3,9 mmol/l) a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé. Néanmoins, l'hypoglycémie est apparue avec une fréquence similaire à celle sous l'association placebo plus metformine plus insuline (31,4% sous linagliptine + metformine + insuline contre 32,9% dans le groupe sous placebo + metformine + insuline). La proportion des hypoglycémies sévères, à savoir des épisodes nécessitant impérativement une intervention par une autre personne pour l'apport de glucides, de glucagon ou d'autres mesures de réanimation, a été faible (1,1% contre 1,7%).
Infections et infestations
Occasionnel: nasopharyngite.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: hypersensibilité.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: toux.
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: pancréatite, constipation.
Informations supplémentaires sur les principes actifs individuels
Les effets indésirables déjà observés sous les principes actifs individuels peuvent dans certaines conditions survenir également sous Jentadueto, même si les études cliniques menées sur Jentadueto n'ont rien décelé jusqu'ici.
Tous les effets indésirables notés chez les patients sous linagliptine en monothérapie ont été également listés sous Jentadueto et sont décrits ci-dessus.
Les effets indésirables connus de la metformine mais non rapportés sont indiqués ci-dessous.
Effets indésirables notés chez des patients traités par la metformine en monothérapie:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Cas isolés: leucopénie, thrombopénie, anémie hémolytique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition1
Très rare: acidose lactique, carence en vitamine-B121.
Affections du système nerveux
Fréquent: troubles du goût (goût métallique).
Affections gastro-intestinales²
Fréquent: douleurs abdominales.
Affections hépatobiliaires
Cas isolés: troubles de la fonction hépatique, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare: Érythème, prurit, urticaire.
1 Le traitement à long terme par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12, qui peut très rarement conduire à une carence cliniquement significative en vitamine B12 (par ex. anémie mégaloblastique).
2 Les symptômes gastro-intestinaux comme les douleurs abdominales, la nausée, les vomissements, la diarrhée et la perte d'appétit surviennent généralement au début du traitement par le chlorhydrate de metformine et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour leur prévention, il est conseillé de prendre la metformine en deux administrations journalières pendant ou après les repas.
Expériences depuis l'introduction sur le marché
Après l'introduction de la linagliptine et l'analyse du compte-rendu spontané, l'angio-œdème*, l'urticaire*, ulcères buccaux*, l'éruption cutanée* et la pemphigoïde bulleuse* ont été identifiés comme effets indésirables supplémentaires.
* La fréquence ne peut être déterminée sur la base des données disponibles.
** Dans l'étude CARMELINA, une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2% des patients traités par linagliptine et chez aucun des patients traités par placebo (étude portant sur la sécurité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine, voir ci-dessous.
Étude portant sur la sécurité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine (CARMELINA)
L'étude CARMELINA a évalué la sécurité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine par rapport placebo chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire accru, mis en évidence par des antécédents de maladie macrovasculaire ou rénale avérée (voir également la rubrique «Propriétés/Effets»). Dans l'étude, 3494 patients ont été traités par la linagliptine (5 mg) et 3485 patients par le placebo. Les deux traitements étaient associés à un traitement de référence visant à atteindre les standards régionaux en termes de HbAc1 et de facteurs de risque cardiovasculaires. Au début de l'étude, 57% des patients ont été traités par de l'insuline, 54% par la metformine et 32% par des sulfonylurées. L'incidence globale des événements indésirables et des événements indésirables graves chez les patients recevant de la linagliptine était comparable à l'incidence globale chez les patients recevant le placebo. Les données de sécurité résultant de cette étude étaient cohérentes avec le profil de sécurité de la linagliptine précédemment établi.
Dans la population traitée par la linagliptine, des événements hypoglycémiques sévères ayant nécessité une prise en charge ont été rapportés chez 3,0% des patients traités par la linagliptine et chez 3,1% des patients traités par le placebo. Parmi les patients qui prenaient des sulfonylurées au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,0% sous traitement par la linagliptine et de 1,7% sous traitement par le placebo. Chez les patients qui étaient traités par de l'insuline au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 4,4% sous traitement par la linagliptine et de 4,9% sous traitement par le placebo.
Durant la période d'observation globale de l'étude, une pancréatite aiguë avérée a été rapportée chez 0,3% des patients traités par la linagliptine et chez 0,1% des patients traités par le placebo.
Dans l'étude CARMELINA, une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2% des patients traités par la linagliptine et chez aucun des patients traités par le placebo.

Surdosage

Symptômes
Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 600 mg de linagliptine (équivalentes à 120 fois la dose recommandée) ont été globalement bien tolérées. On ne dispose d'aucune expérience avec des doses supérieures à 600 mg chez l'homme.
Aucune hypoglycémie n'a été observée avec des doses de chlorhydrate de metformine allant jusqu'à 85 g; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. En cas de surdosage important, le chlorhydrate de metformine peut induire une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale qui requiert l'hospitalisation du patient.
Traitement
En cas de surdosage, il est utile de prendre les mesures habituelles, par exemple élimination du produit non absorbé du tractus gastro-intestinal, surveillance clinique et instauration de mesures cliniques si nécessaire. L'hémodialyse est la méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et le chlorhydrate de metformine.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10BD11
Classe pharmacothérapeutique: association de médicaments hypoglycémiants oraux
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme qui participe à l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Ces hormones sont rapidement dégradées par l'enzyme DPP-4. Ces deux hormones incrétines sont impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Les incrétines sont sécrétées à un faible niveau basal tout au long de la journée et leurs taux augmentent immédiatement après la prise d'un repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une réduction de la production hépatique de glucose.
La linagliptine se lie à la DPP-4 de façon réversible, entraînant ainsi une augmentation durable des concentrations d'incrétines et un prolongement de leur activité. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante, entraînant ainsi une amélioration du contrôle de la glycémie sanguine. La linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10'000 fois supérieure à celle envers la DPP-8 ou la DPP-9.
Le chlorhydrate de metformine est un antidiabétique oral appartenant à la classe des biguanides induisant une diminution de la glycémie basale et postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie.
Le chlorhydrate de metformine peut agir via 3 mécanismes:
1.diminution de la production de glucose hépatique via l'inhibition de la gluconéogenèse et la glycogénolyse
2.dans les muscles par augmentation de la sensibilité à l'insuline et amélioration de l'absorption ainsi que de l'assimilation périphérique du glucose
3.inhibition de l'absorption intestinale du glucose.
Le chlorhydrate de metformine augmente la capacité de transport de tous les types connus jusqu'ici de protéines transmembranaires de transport du glucose (GLUTs).
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, le chlorhydrate de metformine exerce en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Dans des essais cliniques contrôlés, il a été démontré que le chlorhydrate de metformine à des doses thérapeutiques diminue le cholestérol total et LDL, ainsi que les triglycérides.
Efficacité clinique
La linagliptine en traitement complémentaire à la metformine
L'efficacité et la sécurité de la linagliptine en association avec la metformine ont été étudiées au cours d'une étude de 24 semaines contrôlée contre placebo et en double aveugle. À partir d'une valeur de HbA1c initiale moyenne de 8%, la linagliptine a permis une amélioration significative de l'HbA1c (changement de -0,64% par rapport au placebo).
La linagliptine a permis également une amélioration de la glycémie plasmatique à jeun (GAJ) de -21,1 mg/dl (-1,2 mmol/l) ainsi que de la glycémie postprandiale à 2 h (GPP). Chez les patients traités par la linagliptine, une incidence des hypoglycémies similaire à celle sous placebo a été notée.
Au cours d'une étude de 24 semaines contrôlée contre placebo, l'association linagliptine 2,5 mg deux fois par jour plus metformine (500 mg ou 1000 mg deux fois par jour) a permis une amélioration significative du contrôle de la glycémie par rapport aux monotraitements; voir résumé dans le tableau 2.
Tableau 2: Paramètres glycémiques lors de l'examen final après 24 semaines de linagliptine et de metformine en administration seule ou en association chez des patients avec diabète de type 2 dont la glycémie était insuffisamment contrôlée par le régime alimentaire et les exercices physiques.

Placebo

Linagliptine 5 mg une fois par jour*

Metformine 500 mg deux fois par jour

Linagliptine 2,5 mg deux fois par jour* + metformine 500 mg deux fois par jour

Metformine 1000 mg deux fois par jour

Linagliptine 2,5 mg deux fois par jour* + metformine 1000 mg deux fois par jour

HbA1c (%)

Nombre de patients

n=65

n=135

n=141

n=137

n=138

n=140

Valeur initiale (moyenne)

8,7

8,7

8,7

8,7

8,5

8,7

Changement par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée)

0,1

-0,5

-0,6

-1,2

-1,1

-1,6

Différence avec le placebo (moyenne ajustée) (IC à 95%)

-

-0,6
(-0,9, -0,3)

-0,8
(-1,0, -0,5)

-1,3
(-1,6, -1,1)

-1,2
(-1,5, 0,9)

-1,7
(-2,0, -1,4)

Patients (n, %) avec HbA1c <7%

7
(10,8)

14
(10,4)

27
(19,1)

42
(30,7)

43
(31,2)

76
(54,3)

Patients (%) avec une médication supplémentaire (à cause du contrôle insuffisant de la glycémie)

29,2

11,1

13,5

7,3

8,0

4,3

GAJ (mg/dl)

Nombre de patients

n=61

n=134

n=136

n=135

n=132

n=136

Valeur initiale (moyenne)

203

195

191

199

191

196

Changement par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée)

10

-9

-16

-33

-32

-49

Différence avec le placebo (moyenne ajustée) (IC à 95%)

-

-19
(-31, -6)

-26
(-38, -14)

-43
(-56, -31)

-42
(-55, -30)

-60
(-72, -47)

* Dose journalière totale de linagliptine = 5 mg
Les diminutions moyennes par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c ont été en général plus importantes chez les patients avec une valeur HbA1c initiale élevée. L'effet sur les lipides sanguins a été généralement neutre. La réduction du poids corporel sous l'association linagliptine + metformine a été similaire à celle sous metformine seule ou sous placebo; les patients sous linagliptine seule n'ont pas montré de différence par rapport à la valeur initiale. L'incidence des hypoglycémies a été comparable dans tous les groupes de traitement (placebo 1,4%, linagliptine 5 mg 0%, metformine 2,1% et linagliptine 2,5 mg plus metformine deux fois par jour 1,4%).
L'efficacité et la sécurité de la linagliptine 2,5 mg deux fois par jour contre 5 mg une fois par jour en association avec la metformine chez les patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée sous monotraitement par la metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 12 semaines. La linagliptine (2,5 mg deux fois par jour et 5 mg une fois par jour) en plus de la metformine a permis une amélioration significative des paramètres glycémiques par rapport au placebo.
L'administration de linagliptine 5 mg une fois par jour et 2,5 mg deux fois par jour a conduit à une réduction de l'HbA1c comparable: de 0,80% en moyenne (à partir d'une valeur initiale de 7,98%) sous linagliptine 5 mg une fois par jour et de 0,74% en moyenne (à partir d'une valeur initiale de 7,96%) sous linagliptine 2,5 mg deux fois par jour (différence: 0,06%, IC à 95% [0,07; 0,19]). L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients sous linagliptine a été comparable avec celle sous placebo. Le poids corporel n'était pas significativement différent entre les groupes.
Linagliptine en association avec la metformine et l'insuline
L'efficacité et la sécurité de la linagliptine (5 mg une fois par jour) ont été testées au cours d'une étude de 24 semaines contrôlée contre placebo en association avec l'insuline, avec ou sans metformine. Au cours de cette étude, 83% des patients ont reçu de la metformine en association avec l'insuline. Sous linagliptine en association avec la metformine plus insuline, une amélioration significative de l'HbA1c a été obtenue. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale (valeur initiale moyenne de l'HbA1c: 8,28%) a été de -0,68% (IC à 95%: -0,78, -0,57) par rapport au placebo en association avec la metformine plus insuline. Le poids corporel n'a pas été significativement modifié par rapport à la valeur initiale, et ce dans les deux groupes.
L'association Jentadueto avec les sulfonylurées n'a pas été cliniquement étudiée. Les résultats des études sur l'association libre linagliptine + metformine et une sulfonylurée sont décrits dans l'information professionnelle de Trajenta.
Linagliptine comme adjuvant chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) souffrant de diabète de type 2
L'efficacité et la sécurité de la linagliptine chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) souffrant de diabète de type 2 ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo et menée pendant une période de 24 semaines. La linagliptine a entraîné une amélioration significative de la valeur HbA1c de -0,64% (IC à 95% -0,81; -0,48; p <0,0001) par rapport au placebo, pour une valeur initiale d'HbA1c de 7,8% en moyenne.
Dans le groupe placebo, des événements indésirables ont été rapportés chez 60 patients (75,9%), contre 123 patients (75,9%) dans le groupe linagliptine. La plupart des effets indésirables ont été bénins à moyennement graves. L'effet indésirable le plus fréquent au-delà du placebo a été l'hypoglycémie (16,5% placebo; 22,8 linagliptine), suivi par la nasopharyngite (8,9% placebo; 10,5% linagliptine). Il n'y a pas eu d'indices de préoccupations de sécurité particulières chez le patient âgé.
Au cours d'une analyse de données compilées issues de patients âgés (âge ≥70 ans) avec diabète de type 2 et traités par la metformine et l'insuline basale en tant que traitement de base, la linagliptine en association avec la metformine plus insuline (n=93 patients) a permis une amélioration significative de l'HbA1c de -0,81 (IC: -1,01, -0,61) par rapport au placebo en association avec la metformine plus insuline (n=90 patients), en termes de changement moyen par rapport à la valeur initiale (valeur HbA1c initiale moyenne: 8,13%). L'incidence des hypoglycémies chez les patients ≥70 ans a été de 37,2% sous linagliptine en association avec la metformine plus insuline contre 39,8% sous placebo en association avec la metformine plus insuline.
Étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale menée sur la linagliptine (CARMELINA)
L’étude randomisée CARMELINA a été menée chez 6979 patients souffrant d’un diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé, mis en évidence par des antécédents de maladie macrovasculaire ou rénale avérée. Les patients ont reçu la linagliptine 5 mg (n=3494) ou un placebo (n=3485) en plus d’un traitement de référence visant à atteindre les standards régionaux en termes de HbAc1, de facteurs de risque cardiovasculaire et de maladie rénale.
La population de l’étude a inclus 1211 patients (17,4%) âgés de 75 ans ou plus, et 4348 patients (62,3%) présentant une atteinte rénale. Le DFGe était compris entre ≥45 et <60 ml/min/1,73 m² chez environ 19% des patients, entre ≥30 et <45 ml/min/1,73 m² chez 28% des patients, et <30 ml/min/1,73 m² chez 15% des patients.
Le taux moyen d’HbA1C à l’inclusion était de 8,0%.
L’étude était conçue pour démontrer la non-infériorité au regard du critère d’évaluation cardio-vasculaire primaire combiné (3P-MACE: décès cardio-vasculaire, infarctus du myocarde (IM) non fatal ou accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal).
Le critère d’évaluation rénale secondaire combiné était défini en tant que décès suite à une défaillance rénale, insuffisance rénale de stade terminal et diminution soutenue du DFGe supérieure ou égale à 40%.
Après une période de suivi médiane de 2,2 ans, la linagliptine, associée au traitement de référence, n’a pas augmenté le risque d’événements indésirables cardio-vasculaires majeurs ou rénaux (tableau 3 et figure 1).
Concernant le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, qui constituait un critère d’évaluation supplémentaire, aucune augmentation n’a été observée (tableau 4).
Tableau 3: Evénements indésirables cardio-vasculaires majeurs (MACE) ou rénaux par groupe de traitement dans l’étude CARMELINA

Linagliptine 5 mg

Placebo

Hazard Ratio

Nombre de patients
(%)

Taux d'incidence pour 1000 PA*

Nombre de patients
(%)

Taux d'incidence pour 1000 PA*

(IC à 95%)

Nombre de patients

3494

3485

Critère d'évaluation primaire combiné (décès cardio-vasculaire, IM non fatal, AVC non fatal)

434 (12,4)

57,7

420 (12,1)

56,3

1,02(0,89, 1,17)**

Critère d’évaluation secondaire combiné (décès de cause rénale, insuffisance rénale de stade terminal, diminution soutenue du DFGe de 40%)

327 (9,4)

48,9

306 (8,8)

46,6

1,04(0,89, 1,22)

* PA: patient-années
** Test de non-infériorité visant à démontrer que la limite supérieure de l’IC à 95% pour le hazard ratio est inférieure à 1,3.
Figure 1: Durée écoulée jusqu’à la première survenue d’un événement du critère d’évaluation 3P-MACE dans l‘étude CARMELINA

Tableau 4: Hospitalisation pour insuffisance cardiaque et mortalité par groupe de traitement dans l'étude CARMELINA

Linagliptine 5 mg

Placebo

Hazard Ratio

Nombre de patients (%)

Taux d'incidence pour 1000 PA*

Nombre de patients(%)

Taux d'incidence pour 1000 PA*

(IC à 95%)

Nombre de patients

3494

3485

Mortalité totale

367 (10,5)

46,9

373 (10,7)

48,0

0,98 (0,84, 1,13)

Mortalité cardiovasculaire

255 (7,3)

32,6

264 (7,6)

34

0,96 (0,81, 1,14)

Hospitalisation pour insuffisance cardiaque

209 (6,0)

27,7

226 (6,5)

30,4

0,90 (0,74, 1,08)

* PA: patient-années

Pharmacocinétique

Jentadueto
Les études de bioéquivalence menées auprès de sujets sains montrent que Jentadueto (association de linagliptine et de chlorhydrate de metformine) est bioéquivalent avec l'administration concomitante de linagliptine en comprimés et de chlorhydrate en comprimés.
L'administration de Jentadueto 2,5/1000 mg en même temps que la prise de nourriture n'influence pas l'absorption globale de linagliptine. L'ASC de la metformine n'a pas été modifiée mais sa concentration sérique maximale moyenne a été réduite de 18% en cas de prise de nourriture simultanée. En outre, la concentration sérique maximale été retardée de 2 heures. Ces modifications ne sont probablement pas importantes sur le plan clinique.
Les données suivantes correspondent aux propriétés pharmacocinétiques des principes actifs individuels de Jentadueto.
Linagliptine
La pharmacocinétique de la linagliptine a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2. Après l'administration orale d'une dose de 5 mg aux volontaires sains ou aux patients, la linagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant 1,5 heure après l'administration (tmax médian).
Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière au moins biphasique avec une longue demi-vie terminale (la demi-vie terminale de la linagliptine est supérieure à 100 heures), qui est principalement due à la liaison forte et saturable de la linagliptine à la DPP-4 et qui n'entraîne pas d'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine, déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est d'approximativement 12 heures. Après l'administration de 5 mg de linagliptine une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes avec la troisième dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté approximativement de 33% après l'administration à l'état d'équilibre de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variation intra-individuels et interindividuels de l'ASC de la linagliptine ont été faibles (respectivement 12,6% et 28,5%). L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de façon sous-proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de la linagliptine a été généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. La prise simultanée d'un repas riche en graisses et de linagliptine a prolongé le délai nécessaire pour atteindre la Cmax de 2 heures et a diminué la Cmax de 15%, mais aucune influence sur l'ASC0-72 h n'a été observée.
Aucun effet cliniquement pertinent issu de la modification de la Cmax et du tmax n'est attendu; par conséquent, la linagliptine peut être administrée pendant ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été d'approximativement 1'110 litres, montrant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison de la linagliptine aux protéines plasmatiques est dépendante de la concentration, passant d'environ 99% pour une concentration de 1 nmol/l à 75-89% pour une concentration ≥30 nmol/l, ce qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. A des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70% à 80% de la linagliptine est liée à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction plasmatique libre de 20% à 30%.
Métabolisme
Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de [14C] linagliptine, environ 5% de la radioactivité a été excrétée dans l'urine. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans l'élimination de la linagliptine. Un métabolite principal avec une exposition relative égale à 13,3% de celle de la linagliptine à l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.
Excrétion
Après l'administration d'une dose orale de [14C] linagliptine à des sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients avec insuffisance rénale
Une étude ouverte avec des doses multiples a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la linagliptine (5 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets témoins sains. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale, définie sur la base de la clairance de la créatinine: légère (50 à <80 ml/min), modérée (30 à <50 ml/min) et sévère (<30 ml/min), ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) et hémodialysés. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d'insuffisance rénale sévère (<30 ml/min) ont été comparés à des patients atteints de DT2 présentant une fonction rénale normale. La clairance de la créatinine a été déterminée par des mesures de la concentration de la créatinine urinaire sur 24 heures ou estimée à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.
A l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère a été comparable à celle des sujets sains. En cas d'insuffisance rénale modérée, une augmentation modérée de l'exposition d'environ 1,7 fois a été observée par rapport aux sujets témoins. L'exposition des patients atteints de DT2 et d'insuffisance rénale sévère a augmenté d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de DT2 avec une fonction rénale normale. Les calculs de l'ASC de la linagliptine à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'IRT ont révélé une exposition comparable à celle des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. De plus, une élimination significative sur le plan thérapeutique de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale n'est pas à attendre. Par conséquent, aucune adaptation posologique de la linagliptine n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, quel que soit le degré d'insuffisance rénale.
Patients avec insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (selon le score de Child-Pugh), l'ASC et la Cmax moyennes de la linagliptine ont été similaires à celles de sujets témoins sains après l'administration de doses multiples de 5 mg de linagliptine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Indice de masse corporelle (IMC)
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'IMC. L'indice de masse corporelle n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II.
Sexe
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe. Le sexe n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II.
Patients gériatriques
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II. Les sujets âgés (65 à 80 ans) avaient des concentrations plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes.
Patients pédiatriques
Des études pour caractériser la pharmacocinétique de la linagliptine dans la population pédiatrique n'ont pas été réalisées.
Origine ethnique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique. L'origine ethnique n'a eu aucun effet manifeste sur les concentrations plasmatiques de linagliptine selon une analyse composite des données pharmacocinétiques disponibles, incluant des patients d'origine européenne, hispanique, afro-américaine et asiatique. De plus, les caractéristiques pharmacocinétiques de la linagliptine ont été similaires dans des études de phase I spécifiques menées chez des volontaires sains japonais, chinois et caucasiens.
Metformine
Absorption
Après administration orale de metformine, le tmax est de 2,5 h. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine en comprimés est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale, l'absorption du chlorhydrate de metformine est saturable et incomplète, ce qui conduit à une augmentation sous-proportionnelle à des doses situées entre 500 mg et 2000 mg.
Aux posologies usuelles de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 μg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) observées n'ont pas excédé 4 μg/ml, même sous les doses maximales.
En cas de prise concomitante de nourriture, l'absorption du chlorhydrate de metformine est diminuée et légèrement ralentie. Après administration d'une dose de 850 mg, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l'ASC et une prolongation de 35 minutes du temps jusqu'à l'atteinte de la concentration plasmatique maximale. L'importance clinique de ces modifications reste inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. Le chlorhydrate de metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.
Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
Métabolisme
Le chlorhydrate de metformine est éliminé sans modification dans les urines. Chez l'homme, aucun métabolite n'a été identifié.
Élimination
La clairance rénale du chlorhydrate de metformine est supérieure à 400 ml/min, ce qui indique que l'élimination intervient principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17,6 heures.
En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation de chlorhydrate de metformine dans le plasma.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients pédiatriques
Étude avec doses uniques: après l'administration unique de 500 mg de metformine, le profil pharmacocinétique des patients pédiatriques a été similaire à celui observé chez des adultes sains.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à la clairance de la créatinine ou au DFG ou la demi-vie d’élimination est allongée et il y a un risque d’accumulation.

Données précliniques

Des études de toxicité durant jusqu'à 13 semaines ont été menées sur des rats avec la préparation associée Jentadueto. La seule interaction observée entre la linagliptine et la metformine a été une réduction du poids corporel. Aucune toxicité additive n'a été notée en associant la linagliptine et la metformine.
Une étude sur la reproduction menée sur des rates gestantes n'a pas mis en évidence d'effets tératogène dus à l'administration simultanée de linagliptine et de metformine.
Les informations suivantes sont issues d'études menées soit avec la metformine seule soit avec la linagliptine seule.
Linagliptine
Au cours des études précliniques, des effets ont été notés seulement avec des expositions supérieures aux expositions maximales chez l'homme. Ce résultat indique une faible pertinence pour l'utilisation clinique.
Génotoxicité: la linagliptine n'a montré aucun effet mutagène ou clastogène, avec et sans activation métabolique, lors d'un test de Ames de mutagénicité sur des bactéries, d'un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et d'un test du micronoyau in vivo.
Effet carcinogène: dans une étude de l'effet carcinogène sur la rate, l'administration d'une dose allant jusqu'à 60 mg/kg/jour n'a été suivie par aucune augmentation de l'incidence des tumeurs, quel que soit le groupe d'organes. À cette dose, l'exposition à la substance chez le rat correspond à environ 418 fois l'exposition humaine à la posologie quotidienne maximale recommandée chez l'adulte (maximum recommended human dose) de 5 mg/jour. Dans une étude de l'effet carcinogène, des souris ont reçu des posologies allant jusqu'à 80 mg/kg/jour, c'est-à-dire une exposition environ 242 fois supérieure à l'exposition humaine en cas d'administration de la MRHD. Ici non plus, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence.
Toxicité pour la reproduction: dans des études de fécondité portant sur des rats, aucun effet indésirable du traitement n'a été observé à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (correspondant à des ASC à 943 fois l'exposition humaine pour une MRHD de 5 mg/jour) sur le développement embryonnaire précoce, le comportement lors de l'accouplement, la fécondité ou la capacité à porter une descendance viable.
Dans des études portant sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, la linagliptine n'a montré aucun effet tératogène à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (943 fois la MRHD) chez le rat et 150 mg/kg/jour (1943 fois la MRHD) chez le lapin.
Metformine
Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la sécurité, la génotoxicité et le potentiel carcinogène ne montrent aucun risque particulier pour l'homme. Au cours d'une étude sur la toxicité de 13 semaines sur le rat avec la metformine, des effets toxiques ont été notés au niveau du cœur, du foie, des reins, des glandes salivaires, des ovaires, du thymus, du tube digestif et des surrénales à des doses correspondant à 7 fois ou plus l'exposition humaine.
La metformine n'a pas été tératogène chez le rat Wistar Han à une dose de 200 mg/kg/jour (4 fois l'exposition chez l'homme). À des doses plus élevées (500 et 1000 mg/kg/jour, 11 et 23 fois l'exposition chez l'homme), des effets tératogènes ont été notés chez le rat Wistar Han.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de l'humidité. Conserver les médicaments hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62492 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 2,5/500 mg: 30, 60 et 180 [2× 90] (B)
Comprimés pelliculés à 2,5/850 mg: 30, 60 et 180 [2× 90] (B)
Comprimés pelliculés à 2,5/1000 mg: 30, 60 et 180 [2× 90] (B)

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.

Mise à jour de l’information

Août 2019.

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