Interactions

Générales
Chez les sujets sains, l'administration simultanée et répétée de linagliptine (10 mg une fois par jour) et de metformine (850 mg deux fois par jour) ne change pas la pharmacocinétique de la metformine ou de la linagliptine.
Des études pharmacocinétiques sur les interactions avec Jentadueto n'ont pas été réalisées, mais des études avec les principes actifs individuels de Jentadueto (à savoir la linagliptine et la metformine) sont disponibles.
Linagliptine
Études in vitro des interactions médicamenteuses
La linagliptine est un inhibiteur faible à modéré des CYP3A4. Les autres isoenzymes CYP ne sont pas inhibés. La linagliptine n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP.
La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et inhibe faiblement le transport de la digoxine relayé par la glycoprotéine P. En raison de ces phénomènes et des résultats des études in vitro concernant les interactions médicamenteuses, les interactions entre la linagliptine aux concentrations thérapeutiques et les autres substrats de la glycoprotéine P sont considérées comme improbables.
Études in vivo des interactions médicamenteuses
Les inducteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (par ex. rifampicine) entrainent une diminution de l'exposition à la linagliptine jusqu'à des concentrations sous-thérapeutiques et probablement inefficaces. Il est conseillé de prescrire aux patients ayant besoin de prendre ces médicaments un autre médicament que la linagliptine. Les études in-vivo indiquent une faible tendance à provoquer des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C8, de la glycoprotéine P et du système de transport cationique organique (OCT). D'après les résultats des études pharmacocinétiques décrites, aucune adaptation de la posologie de la linagliptine n'est recommandée.
Effets des autres médicaments sur la linagliptine
Metformine: l'administration concomitante de 850 mg de metformine trois fois par jour et de 10 mg de linagliptine une fois par jour n'a pas modifié de façon cliniquement significative la pharmacocinétique de la linagliptine chez les volontaires sains.
Sulfonylurées: la pharmacocinétique à l'état d'équilibre observée après l'administration de 5 mg de linagliptine n'a pas été modifiée par l'administration concomitante d'une dose unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide).
Ritonavir: l'administration concomitante d'une dose unique de 5 mg de linagliptine et de doses multiples de 200 mg de ritonavir, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a augmenté d'environ deux fois l'ASC et de trois fois la Cmax de la linagliptine. Les concentrations de la fraction libre, qui sont généralement inférieures à 1 % de la dose thérapeutique de la linagliptine, ont été augmentées de 4 à 5 fois après l'administration concomitante de ritonavir. Des simulations des concentrations plasmatiques de linagliptine à l'état d'équilibre avec et sans ritonavir ont montré que l'augmentation de l'exposition n'est pas associée à une accumulation accrue. Ces variations dans la pharmacocinétique de la linagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4.
Rifampicine: de multiples administrations concomitantes de linagliptine à la dose de 5 mg avec la rifampicine, un puissant inducteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, ont entraîné à l'état d'équilibre des diminutions respectives de 39,6 % et de 43,8 % de l'ASC et de la Cmax de la linagliptine et une diminution d'environ 30 % de l'inhibition de la DPP-4 à la concentration minimale. Par conséquent, une efficacité complète de la linagliptine en association avec des puissants inducteurs de la P-gp ou du CYP3A4 pourrait, dans certaines conditions, ne pas être atteinte, en particulier si ces derniers sont administrés à long terme. L'administration concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.
Effets de la linagliptine sur les autres médicaments
Metformine: l'administration concomitante de doses quotidiennes multiples de 10 mg de linagliptine avec 850 mg de metformine, un substrat du système OCT, n'a eu aucun effet pertinent sur la pharmacocinétique de la metformine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via le système OCT.
Sulfonylurées: l'administration concomitante de doses orales multiples de 5 mg de linagliptine et d'une dose orale unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide) a entraîné une réduction cliniquement non pertinente de 14 % à la fois de l'ASC et de la Cmax du glibenclamide. Dans la mesure où le glibenclamide est principalement métabolisé par le CYP2C9, ces données étayent aussi la conclusion selon laquelle la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9. Des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres sulfonylurées (notamment glipizide, tolbutamide et glimépiride) qui, comme le glibenclamide, sont principalement éliminées par le CYP2C9.
Digoxine: l'administration concomitante de doses multiples de 5 mg de linagliptine avec des doses multiples de 0,25 mg de digoxine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via la glycoprotéine P in vivo.
Warfarine: des doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine n'ont pas modifié la pharmacocinétique des énantiomères S(-) ou R(+) de la warfarine, un substrat du CYP2C9 administré en dose unique. Il n'existe aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.
Simvastatine: des doses quotidiennes multiples de linagliptine n'ont eu qu'un effet minime sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la simvastatine, un substrat sensible du CYP3A4, chez des volontaires sains. Après l'administration concomitante d'une dose suprathérapeutique de 10 mg de linagliptine avec 40 mg de simvastatine une fois par jour pendant six jours, l'ASC plasmatique de la simvastatine a augmenté de 34 % et la Cmax plasmatique de 10 %.
Contraceptifs oraux: l'administration concomitante de 5 mg de linagliptine n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du lévonorgestrel ou de l'éthinylestradiol.
Metformine
Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de metformine, ainsi que de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par la metformine, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.
Interactions influençant l'effet de la metformine
Diminution de l'effet hypoglycémiant:
Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
Renforcement de l'effet hypoglycémiant:
Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22 %, ASC de 15 %) sans modification significative de la clairance rénale.
La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20 %, ASC de 9–20 %) par l'augmentation de l'absorption de metformine.
La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60 % et l'ASC de 40 %. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée.
D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent aussi abaisser la glycémie.
La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants; les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) ont nettement moins tendance à induire ces interactions que les non cardio-sélectifs.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.
La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.
Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine
Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine.
Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.
Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine
Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
Produits de contraste iodés:
Pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
L'utilisation concomitante de metformine avec:
·des substrats/inhibiteurs de l'OCT1, comme p.ex. le vérapamil, peut réduire l'efficacité.
·des inducteurs de l'OCT1, comme p.ex. la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale ainsi que l'efficacité.
·ses substrats/inhibiteurs de l'OCT2, comme p.ex. la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut réduire l'élimination rénale et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique.
La prudence est donc de rigueur lorsque ces médicaments sont administrés concomitamment avec la metformine, en particulier chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction rénale, étant donné que la concentration plasmatique de la metformine peut augmenter. Le cas échéant, un ajustement de la dose de metformine est à envisager, étant donné que les inhibiteurs/inducteurs de l'OCT peuvent modifier l'efficacité de la metformine.
Alcool: le risque d'acidose lactique sous metformine est majoré par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
Interactions influençant l'effet d'autres substances
La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33 %, ASC de 12 %) dont la demi-vie terminale est réduite de 32 % sans modification de sa clairance rénale.
L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
Autres interactions
Sous l'influence de substances à action sympatholytique (par ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.