Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le mirabégron est absorbé et atteint son pic de concentration plasmatique (Cmax) après 3 à 4 heures. La biodisponibilité absolue a augmenté de 29% avec la dose de 25 mg à 35% avec la dose de 50 mg. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’AUC ont augmenté de façon plus que proportionnelle dans l’intervalle de doses. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes après 7 jours lors d’une administration une fois par jour. L’exposition plasmatique à l’état d’équilibre est environ deux fois plus élevée que celle observée après une dose unique.
Bien que la courbe de concentrations plasmatiques après une prise orale présente deux pics chez l’être humain, les données expérimentales permettent d’exclure l’existence d’un cycle entéro-hépatique pour le mirabégron.
La prise concomitante d’un comprimé à 50 mg et d’un repas riche en graisses a réduit la Cmax du mirabégron de 45% et l’AUC de 17%. Un repas pauvre en graisses a diminué la Cmax du mirabégron de 75% et l’AUC de 51%. Dans les études de phase III, BETMIGA a été administré au cours ou en dehors des repas et il s’est révélé sûr et efficace dans les deux situations.
Distribution
Le mirabégron est fortement distribué. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est d’environ 1670 l. Le mirabégron se lie (à environ 71%) aux protéines plasmatiques humaines et présente une affinité modérée pour l’albumine et l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le mirabégron se distribue dans les érythrocytes. In vitro, les concentrations érythrocytaires de 14Cmirabégron ont été environ deux fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
Chez les rongeurs, le mirabégron et ses métabolites traversent la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel.
Métabolisme
Le mirabégron est métabolisé par plusieurs voies comprenant une désalkylation, une oxydation, une glucuroconjugaison (directe) et une hydrolyse des groupements amides. Après administration d’une dose unique de 14C-mirabégron, le mirabégron représente le principal composant circulant. Deux métabolites principaux ont été retrouvés dans le plasma humain; tous les deux sont des glycuroconjugués de phase II qui représentent 16% et 11% de l’exposition totale. Ces métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs. Bien que les études in vitro suggèrent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme oxydatif du mirabégron, les résultats in vivo indiquent que ces isoenzymes ne jouent qu’un rôle secondaire dans l’élimination globale.
Élimination
La clairance corporelle globale (CLtot) du plasma est d’environ 57 l/h. La demi-vie d’élimination terminale (t1/2) est d’environ 50 heures. La clairance rénale (CLR) correspond approximativement à 25% de la CLtot. L’élimination rénale du mirabégron se fait principalement par sécrétion tubulaire active et filtration glomérulaire. L’excrétion urinaire du mirabégron sous forme inchangée est dose-dépendante et est comprise entre environ 6,0% après une dose quotidienne de 25 mg et 12,2% après une dose quotidienne de 100 mg. Après l’administration de 160 mg de 14Cmirabégron à des volontaires sains, environ 55% du radiomarqueur ont été retrouvés dans l’urine et 34% dans les fèces. Le mirabégron sous forme inchangée a représenté 45% de la radioactivité urinaire, ce qui indique la présence de métabolites. Le mirabégron sous forme inchangée a constitué la majorité de la radioactivité fécale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Après administration orale de doses multiples à des volontaires âgés (≥65 ans), la Cmax et l’AUC du mirabégron et de ses métabolites ont été comparables aux valeurs observées chez les volontaires plus jeunes (de 18 à 45 ans).
Sexe
La Cmax et l’AUC sont environ 40% à 50% plus élevées chez les femmes que chez les hommes. Les différences de Cmax et d’AUC observées entre les sexes sont imputables aux différences de poids corporel et de biodisponibilité.
Origine ethnique
L’origine ethnique n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique du mirabégron.
Insuffisance hépatique
Après administration d’une dose unique de 100 mg de mirabégron à des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la Cmax et de l’AUC du mirabégron ont augmenté respectivement de 9% et de 19% par rapport aux valeurs observées chez les volontaires ayant une fonction hépatique normale. Chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la Cmax et de l’AUC ont augmenté respectivement de 175% et de 65%. Le mirabégron n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Insuffisance rénale
Après administration d’une dose unique de 100 mg de mirabégron à des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine selon MDRD de 60 à 89 ml/min), les valeurs moyennes de la Cmax et de l’AUC du mirabégron ont augmenté respectivement de 6% et de 31% par rapport aux valeurs observées chez les volontaires ayant une fonction rénale normale. Chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min), les valeurs de la Cmax et de l’AUC ont augmenté respectivement de 23% et de 66%. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les valeurs moyennes de la Cmax et de l’AUC ont augmenté respectivement de 92% et de 118%. Le mirabégron n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <15 ml/min) ainsi que chez les patients dialysés.