CompositionPrincipes actifs
Argatroban sous forme d'argatroban monohydraté.
Excipients
1 flacon (2.5 ml) contient 750 mg de sorbitol (E420), 1000 mg d'éthanol anhydre (40% w/v), eau ppi.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéConcentré à diluer pour perfusion (i.v.).
1 flacon de 2.5 ml de concentré à diluer pour perfusion contient 250 mg d'argatroban monohydraté. La concentration finale en argatroban après dilution est de 1 mg/ml. Possibilité d'utilisation multiple d'un flacon (multidose), voir "Remarques concernant la manipulation" .
Argatra est une solution limpide, incolore à jaune pâle.
Indications/Possibilités d’emploiAnticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale.
Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activation plaquettaire induite par l'héparine (HIPAA = heparin induced platelet activation assay) ou un test équivalent. Cependant, cette confirmation ne doit pas retarder le début du traitement.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Argatra doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des troubles de la coagulation, de préférence dans un service de soins intensifs.
Le traitement par Argatra doit être effectué sous la surveillance étroite du temps de céphaline avec activateur (TCA) jusqu'à l'obtention du TCA cible. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins 1 fois par jour (voir "Surveillance thérapeutique et ajustement posologique" ).
Avant d'administrer Argatra, il faut arrêter toute héparinothérapie et déterminer le temps de céphaline avec activateur (TCA) initial.
Mode d'administration
Le concentré (250 mg/2.5 ml) doit être dilué au 1/100 avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/ml (voir "Remarques concernant la manipulation" ).
Dose initiale
La dose initiale chez des adultes sans insuffisance hépatique est de 2 µg/kg/min, administrée en perfusion continue. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), après une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique, une dose initiale réduite de 0.5 µg/kg/min est recommandée (voir "Populations particulières" ). Les débits de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2 µg/kg/min ou 0,5 µg/kg/min sont détaillés dans le tableau ci-dessous.
Poids corporel (kg) Débit de perfusion (ml/h)
2 µg/kg/min 0.5 µg/kg/min
50 6 1.5
60 7 1.8
70 8 2.1
80 10 2.4
90 11 2.7
100 12 3.0
110 13 3.3
120 14 3.6
130 16 3.9
140 17 4.2
Surveillance thérapeutique et ajustement posologique
Les tests évaluant l'effet anticoagulant (TCA inclus) atteignent généralement l'état d'équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du traitement par Argatra.
L'intervalle ciblé pour l'état d'équilibre du TCA doit être de 1.5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.
Après le début de la perfusion, le TCA devra être vérifié toutes les 2 heures, et après 2 dosages consécutifs dans la fourchette cible, le TCA sera contrôlé au moins 1 fois par jour.
En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 sec), la perfusion doit être arrêtée jusqu'à ce que le TCA soit de nouveau compris dans la fourchette cible souhaité de 1.5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion). La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié toutes les 2 heures, puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, le TCA sera déterminé au moins une fois par jour. La surveillance thérapeutique et les ajustements posologiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.
La dose maximale recommandée est de 10 µg/kg/min. La durée maximale de traitement recommandée est de 14 jours, il existe seulement une expérience clinique limitée pour une administration sur de plus longues périodes.
Schéma posologique Patients dans un
standard état critique ou/
patients insuffisant
s hépatiques ou
après une interventi
on cardiaque
Dose initiale 2 Dose initiale 0.5
µg/kg/min µg/kg/min
TCA Ajustement de la TCA suivant Modification de la TCA suivant
dose dose
<1.5 fois la valeur Augmentation de 0.5 Après 2 heures Augmentation de 0.1 Après 4 heures
initiale µg/kg/min µg/kg/min
1.5-3.0 fois la Pas d'ajustement Après 2 heures; Pas d'ajustement Après 4 heures;
valeur initiale, puis, après 2 TCA puis, après 2 TCA
sans dépasser 100 consécutifs dans la consécutifs dans la
secondes fourchette cible, fourchette cible,
vérifier au moins vérifier au moins
une fois par jour une fois par jour
>3.0 fois la valeur Arrêter la perfusion Après 2 heures Arrêter la perfusion Après 4 heures
initiale ou >100 jusqu'à ce que le jusqu'à ce que le
secondes TCA soit égal à TCA soit égal à
1.5-3 fois la 1.5-3 fois la
valeur initiale. valeur initiale.
Reprendre la perfusi Reprendre la perfusi
on avec un débit on avec un débit
inférieur de moitié inférieur de moitié
au débit antérieur au débit antérieur
Informations complémentaires sur des populations particulières
Patients âgés
Les recommandations standard pour la surveillance thérapeutique et les ajustements posologiques s'appliquent également aux sujets âgés.
Enfants et adolescents (<18 ans)
Les données issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus) et de données publiées sont limitées. Ni la dose sûre et efficace d'Argatra, ni l'intervalle cible du TCA ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients (voir "Pharmacocinétique" ). En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion de 0.75 µg/kg/min est recommandé pour le traitement de la population pédiatrique et de 0.2 µg/kg/min pour les patients pédiatriques dans un état critique ou pour les patients pédiatriques avec une insuffisance hépatique. La surveillance thérapeutique est analogue à celle des patients adultes.
Insuffisance rénale
Les recommandations standard pour la surveillance thérapeutique et les ajustements posologiques s'appliquent également aux patients atteints d'une insuffisance rénale.
Il existe peu de données sur l'utilisation d'Argatra chez les patients TIH de type II en hémodialyse. Sur la base des données disponibles, il est recommandé d'initier le traitement avec un bolus initial (250 µg/kg) sur 2 minutes, suivi d'une perfusion continue de 2 µg/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure. La première surveillance thérapeutique est effectuée au moyen du temps de coagulation activé (ACT) 15 minutes après administration du bolus et ensuite à des intervalles de 60 minutes (l'intervalle cible de l'ACT est de 170 à 230 sec (mesuré à l'aide d'un appareil de type HemoTec ou Hemochron)).
Chez les patients déjà traités par Argatra, l'administration initiale en bolus n'est pas nécessaire.
La clairance d'Argatra par les membranes à haut flux utilisées en hémodialyse et en hémofiltration veinoveineuse continue s'est avérée être non cliniquement significative.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), une dose initiale de 0.5 µg/kg/min est recommandée. Le TCA doit faire l'objet d'une surveillance étroite et la dose doit être ajustée selon l'évolution clinique. Argatra est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).
Patients atteints d'une TIH de type II après une intervention cardiaque et les patients dans un état critique
Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Argatra chez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique (patients en unité de soins intensifs avec défaillance [multi]viscérale). Il est recommandé de débuter le traitement à un débit initial réduit de 0,5 µg/kg/min (maximum de 10 µg/kg/min) et ajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1.5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes).
L'état clinique du patient et en particulier les modifications aiguës de la fonction hépatique, doivent être pris en considération et le débit de perfusion doit être ajusté soigneusement et sous surveillance intensifiée. Le cas échéant, une dose d'entretien réduite est recommandée.
Patients atteints d'une TIH de type II bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée (PCI)
Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Argatra chez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée de façon concomitante. S'il n'y a pas d'alternative, il est recommandé de débuter le traitement par un bolus de 350 µg/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d'une perfusion de 25 µg/kg/min. La surveillance thérapeutique est effectuée au moyen du temps de coagulation activé (ACT) 5 à 10 min après l'administration du bolus et après les ajustements posologiques (ACT cible de 300 à 450 secondes (enregistré avec des appareils HemoTech ou Hemochron).
Si l'ACT est inférieur à 300 sec, un bolus supplémentaire de 150 µg/kg devra être administré et le débit de perfusion sera alors être augmenté à 30 µg/kg/min. Si l'ACT est supérieur à 450 sec, le débit de perfusion sera diminué à 15 µg/kg/min. Une fois que l'ACT se situe entre 300 et 450 sec, la dose sera maintenue pendant toute la durée du traitement.
L'efficacité et la sécurité d'Argatra en association avec des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa n'ont pas été établies.
Poids corporel (kg) ACT 300-450 secondes ACT <300 secondes ACT >450 secondes
Dose pour un bolus Dose pour une Débit de pefusion Dose pour un bolus Dose pour une Débit de perfusion Dose pour une Débit de perfusion
perfusion perfusion perfusion
(µg) (µg/min) (ml/h) (µg) (µg/min) (ml/h) (µg/min) (ml/h)
50 17500 1250 75 7500 1500 90 750 45
60 21000 1500 90 9000 1800 108 900 54
70 24500 1750 105 10500 2100 126 1050 63
80 28000 2000 120 12000 2400 144 1200 72
90 31500 2250 135 13500 2700 162 1350 81
100 35000 2500 150 15000 3000 180 1500 90
110 38500 2750 165 16500 3300 198 1650 99
120 42000 3000 180 18000 3600 216 1800 108
130 45500 3250 195 19500 3900 234 1950 117
140 49000 3500 210 21000 4200 252 2100 126
REMARQUE: le concentré d'Argatra est à diluer à 1 mg/ml avant l'utilisation = 1000 µg/ml.
Il n'existe pas de données disponibles concernant la posologie spécifique à utiliser chez les patients insuffisants hépatiques au cours d'une PCI. Par conséquent, l'utilisation d'Argatra pour le traitement de patients insuffisants hépatiques nécessitant une PCI n'est pas recommandée.
Passage à une anticoagulation par voie orale
Afin d'éviter la survenue de thromboses microvasculaires associée aux coumarines et d'une gangrène veineuse des membres, l'utilisation d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit être retardée jusqu'à l'obtention d'un taux de plaquettes > 100 x 109/l. La dose d'entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.
Dosage du TP par le temps de Quick Dosage du TP par le temps d'Owren
Pour le dosage du TP par le temps de Quick, Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps
les recommandations ci-dessous doivent être d'Owren, les échantillons de plasma sont
prises en considération: L'administration considérablement dilués avant l'analyse et les
concomitante d'Argatra et d'anticoagulants recommandations ci-dessous doivent être prises en
oraux de type coumarinique produit un effet considération: Pour des doses allant jusqu'à 2
additif sur l'INR lorsque le TP est mesuré à µg/kg/min, les tests in vitro indiquent qu'il n'y
l'aide d'un dosage par le temps de Quick. a pas d'interaction cliniquement significative
L'INR dépend à la fois de la dose d'Argatra et avec l'INR. Cependant, des concentrations
de l'indice de sensibilité international (ISI) d'Argatra plus élevées induisent une augmentation
du réactif de thromboplastine utilisé. Pour de l'INR. Pour des doses d'Argatra jusqu'à 2
des doses d'Argatra jusqu'à 2 µg/kg/min, l'INR µg/kg/min la valeur cible d'INR lors d'un
cible sous traitement concomitant est de 4. traitement concomitant reste inchangé,
Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours c'est-à-dire, entre 2 et 3. Argatra ne doit pas
de traitement concomitant et l'obtention d'un être arrêté avant 5 jours de traitement
INR cible stable sous traitement concomitant. concomitant et l'obtention d'un INR cible stable
sous traitement concomitant.
L'administration concomitante d'Argatra et des anticoagulants oraux (de type coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L'INR doit être contrôlé quotidiennement pendant la période d'administration concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux. Lors d'un traitement concomitant, l'INR cible doit se situer dans l'intervalle thérapeutique selon le type de test utilisé pour doser le TP (voir tableau ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l'arrêt d'Argatra.
Le dosage de l'INR doit être répété 4 à 6 heures après l'arrêt d'Argatra. Si le résultat de ce nouveau dosage d'INR est en dessous de l'intervalle thérapeutique souhaité, la perfusion d'Argatra doit être reprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu'à l'obtention de l'intervalle thérapeutique souhaité sous anticoagulants oraux seuls.
Pour des doses supérieures à 2 µg/kg/min, la corrélation entre l'INR sous anticoagulants oraux seuls et l'INR sous anticoagulants oraux associés à Argatra ne peut pas être évaluée et la posologie d'Argatra doit être temporairement réduite à 2 µg/kg/min. L'INR sous Argatra associé à des anticoagulants oraux doit être contrôlé entre 4 et 6 heures après la réduction de posologie d'Argatra à 2 µg/kg/min.
On ne dispose d'aucune donnée relative au traitement associant Argatra à de nouveaux anticoagulants oraux d'un autre type (inhibiteurs du facteur Xa tels que p.ex. rivaroxaban ou inhibiteurs de la thrombine tels que p.ex. dabigatran).
Contre-indicationsArgatra est contre-indiqué dans les cas suivants:
-Patients ayant une hémorragie non contrôlée.
-Hypersensibilité à l'argatroban ou à l'un des excipients.
-Insuffisance hépatique sévère.
Mises en garde et précautionsHémorragies: Argatra induit généralement une tendance accrue aux saignements. Toute chute inexpliquée de l'hématocrite, de la pression artérielle ou l'apparition de tout autre symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager un événement hémorragique.
Argatra doit être utilisé avec la plus grande précaution dans des états pathologiques et dans toute autre situation dans laquelle il existe un risque hémorragique accru. Ceci inclut le traitement d'une hypertension sévère, une rétinopathie diabétique, les suites immédiates d'une ponction lombaire, une rachianesthésie, une intervention chirurgicale majeure, plus précisément celle impliquant le cerveau, la moelle épinière ou l'œil, les troubles hématologiques associés à une tendance accrue aux saignements tels que les troubles de l'hémostase congénitaux ou acquis ou les lésions gastro-intestinales telles que les ulcérations.
Anticoagulants par voie parentérale: tout anticoagulant administré par voie parentérale doit être arrêté avant l'administration d'Argatra. Un délai suffisant doit être respecté après l'arrêt d'une héparinothérapie afin de permettre une réduction de l'effet de l'héparine sur le TCA avant de débuter le traitement par Argatra.
Insuffisance hépatique: Argatra doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu'à l'obtention du niveau souhaité d'anticoagulation (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Par ailleurs, à l'arrêt de la perfusion d'Argatra chez les patients en insuffisance hépatique, la suppression complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairance d'argatroban.
Analyses biologiques: des dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé en rapport international normalisé [INR]), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par Argatra, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis (à l'exception de l'ACT). Les taux plasmatiques d'argatroban sont corrélés aux effets anticoagulants mesurés au moyen du TCA. L'utilisation concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) peut rallonger le TP (INR) par rapport à l'effet des anticoagulants oraux seuls (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Troubles de la conduction cardiaque: des arythmies ont été plus fréquemment observées dans les études cliniques relatives à l'argatroban que dans le groupe témoin historique. Sur la base des données actuellement disponibles, un rapport causal avec l'argatroban ne peut pas être exclu.
Chez l'homme, aucune étude clinique formelle n'a été menée sur l'intervalle QT. Des études précliniques toxicologiques et de pharmacologie de sécurité cardiaque n'ont mis en évidence aucun signe en faveur d'effets pro-arythmiques potentiels.
Le traitement par Argatra devrait être effectué sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des troubles de la coagulation, de préférence dans un service de soins intensifs, sous contrôle ECG continu, y compris le contrôle de l'intervalle QT, et il convient d'éviter toute co-médication avec des médicaments aux propriétés arythmogènes et/ou connus pour allonger l'intervalle QT.
Ce médicament contient 1000 mg d'éthanol (alcool) par flacon de 2.5 ml, soit 40% w/v. Cela correspond à une concentration de 4 mg/ml après dilution selon les instructions figurant sous "Remarques concernant la manipulation" .
La dose quotidienne maximale recommandée (10 µg/kg/min) de ce médicament utilisée chez un adulte pesant 70 kg correspondrait à une exposition de 57.6 mg d'éthanol/kg de poids corporel, ce qui peut conduire à une hausse de la concentration d'alcool dans le sang d'env. 9.6 mg/100 ml.
Pour comparaison: chez un adulte qui boit un verre de vin ou 500 ml de bière, la concentration d'alcool dans le sang est vraisemblablement d'environ 50 mg/100 ml.
Ce médicament contient 750 mg de sorbitol par concentré de 2.5 ml, soit 300 mg/ml.
Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement. Chez les bébés et jeunes enfants (moins de 2 ans), il est possible qu'une intolérance héréditaire au fructose (IHF) n'ait pas encore été détectée. Les médicaments (contenant du fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent engager le pronostic vital et sont contre-indiqués dans cette population, sauf en cas de nécessité clinique absolue et en l'absence d'alternatives envisageables.
Il convient de rechercher chez chaque patient d'éventuels symptômes d'une IHF dans les antécédents médicaux avant d'utiliser ce médicament.
InteractionsL'utilisation concomitante avec des agents antiplaquettaires, thrombolytiques et autres anticoagulants peut augmenter le risque hémorragique.
Agents anticoagulants oraux: il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre Argatra et la phénprocoumone et entre Argatra et l'acénocoumarol. Cependant, l'utilisation concomitante d'Argatra et de phénprocoumone ou d'acénocoumarol induit une augmentation de l'INR. Voir "Posologie/Mode d'emploi" pour des recommandations concernant la gestion du passage d'Argatra à des anticoagulants oraux.
Les interactions avec les agents thrombolytiques, antiplaquettaires et autres médicaments n'ont pas été systématiquement étudiées.
Argatra contenant de l'éthanol, une interaction avec le métronidazole ou le disulfirame ne peut être exclue.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'Argatra chez les femmes enceintes. L'effet de l'argatroban sur la reproduction a été étudié de façon incomplète dans des études expérimentales chez l'animal, notamment à cause de l'exposition systémique limitée pour des raisons techniques. Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par Argatra peut présenter un risque au cours de la grossesse.
Argatra contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose quotidienne maximale recommandée (10 µg/kg/min) est administrée recevra une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour.
Argatra ne doit être administré qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.
Allaitement
Il n'existe pas d'information disponible concernant le passage de l'argatroban dans le lait maternel. Des études chez l'animal utilisant de l'argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. Il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par Argatra doit être interrompu/ne pas être repris, en tenant compte à la fois du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesSans objet.
Effets indésirablesLes complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II et anticoagulés par Argatra, l'incidence d'évènements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5.5%) et celle des évènements hémorragiques mineurs de 221/568 (38.9%). L'incidence des évènements hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patients pour qui le TCA se situait dans l'intervalle thérapeutique.
L'incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés à Argatra dans les études cliniques (568 patients atteints d'une TIH de type II) est présentée ci-dessous:
La liste des fréquences présentée sous forme de tableau a été définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1 000), très rares (<1/10'000) et inconnu (fréquence ne pouvant être évaluée à partir des données disponibles). À l'intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont classés par degré de gravité décroissant.
Infections et
infestations
Occasionnels: Infection, infection urinaire
Affections hématolog
iques et du système
lymphatique
Fréquents: Anémie
Occasionnels: Coagulopathie, thrombopénie, leucopénie
Cas isolés: Hémorragie intracérébrale
Troubles du métaboli
sme et de la nutriti
on
Occasionnels: Anorexie, hypoglycémie, hyponatrémie
Affections psychiatr
iques
Occasionnels: Confusion
Affections du
système nerveux
Occasionnels: Vertiges, céphalées, syncope, accident vasculaire cérébral, hypotonie
musculaire, troubles de la parole
Affections oculaires
Occasionnels: Troubles visuels
Affections de
l'oreille et du
labyrinthe
Occasionnels: Surdité
Affections cardiaque
s
Occasionnels: Fibrillation auriculaire, tachycardie, arrêt cardiaque, infarctus du
myocarde, arythmie supraventriculaire, épanchement péricardique, tachycardie
ventriculaire, hypertension, hypotension
Affections vasculair
es
Fréquents Thrombose veineuse profonde, hémorragie
Occasionnels: Thrombose, phlébite, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle des
membres inférieurs, choc, ischémie périphérique, embolie périphérique
Affections respirato
ires, thoraciques
et médiastinales
Occasionnels: Hypoxie, embolie pulmonaire, dyspnée, hémorragie pulmonaire, épanchement
pleural, hoquet
Affections gastro-in
testinales
Fréquents: Nausée
Occasionnels: Vomissements, constipation, diarrhée, gastrite, hémorragie
gastro-intestinale, melæna, dysphagie, affection de la langue
Affections hépatobil
iaires
Occasionnels: Fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie, insuffisance hépatique,
hépatomégalie, ictère
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Fréquents: Purpura
Occasionnels: Éruption, hypersudation, dermatose bulleuse, alopécie, manifestations
cutanées, urticaire
Affections musculosq
uelettiques, du
tissu conjonctif et
des os
Occasionnels: Faiblesse musculaire, myalgie
Affections du rein
et des voies urinair
es
Occasionnels: Hématurie, insuffisance rénale
Troubles généraux
et anomalies au
site d'administratio
n
Occasionnels: Pyrexie, douleurs, fatigue, réaction au point d'application, réaction au
point d'injection, œdème périphérique
Investigations
Occasionnels: Taux du complexe prothrombique diminué, facteurs de coagulation diminués,
allongement du temps de coagulation, aspartate aminotransférase augmentée,
alanine aminotransférase augmentée, phosphatases alcalines sanguines
augmentées, lactate déshydrogénase sanguine augmentée
Lésions, intoxicatio
ns et complications
liées aux procédures
Occasionnels: Sécrétions de la plaie
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageIl n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour Argatra.
En cas d'hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de taux plasmatique d'argatroban excessif, le traitement par Argatra doit être arrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulation doivent être effectués. Un traitement symptomatique et des mesures d'appoint doivent être instaurés chez le patient. Dans les études cliniques, les paramètres d'anticoagulation retournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l'arrêt d'Argatra. La correction de l'effet anticoagulant pourrait prendre plus de temps chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
Propriétés/EffetsCode ATC
B01AE03
Mécanisme d'action
L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire de l'argatroban monohydraté: 526.65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine III et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et de l'agrégation plaquettaire.
Pharmacodynamique
L'argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine; dans des études in vitro avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition (Ki) varie entre 5 et 39 nM.
L'argatroban est capable d'inhiber l'action de la thrombine libre et de celle liée à un caillot. Il n'interagit pas avec les anticorps induits par l'héparine. Aucune formation d'anticorps contre l'argatroban n'a été mise en évidence chez des patients ayant reçu de multiples doses d'argatroban.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Argatra dans la TIH de type II a été démontrée par deux études cliniques avec des témoins historiques, dans lesquelles un total de 568 patients adultes ont été traités par Argatra. La durée de traitement moyenne pratiquée dans ces études cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours. Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traité par Argatra versus témoins historiques (n=46). La réduction de l'incidence du critère d'évaluation primaire était évidente dans les sous-groupes de patients atteints d'une TIH de type II sans complication thromboembolique (25.6% vs 38.8%, p = 0.014 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0.007 selon l'analyse de survie) ou atteints d'une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43.8% vs 56.5%, p = 0.131 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0.018 selon l'analyse de survie).
Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d'évaluation. Dans la première étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16.9% vs 21.8%, ns) et (18.1% vs 28.3%, ns), amputation (1.9% vs 2.0%, ns) et (11.1% vs 8.7%, ns), nouvelles thromboses (6.9% vs 15%, p = 0.027) et (14.6% vs 19.6%, ns).
Dans la deuxième étude de suivi, des résultats similaires ont été observés.
Dans le sous-groupe de patients atteints d'une TIH de type II sans complications thromboemboliques, on a observé une différence statistiquement significative entre les groupes en faveur du traitement par argatroban concernant l'incidence du critère d'évaluation combiné, et une tendance numérique positive a également été observée dans le sous-groupe de patients atteints d'une TIH de type II avec des complications thromboemboliques.
Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d'évaluation. Dans la deuxième étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16.8% vs 21.8%, n.s.) et (25.2% vs 28.3%, n.s.), amputation (4.8% vs 2.0%, n.s.) et (11.5% vs 8.7%, n.s.), nouvelles thromboses (4.0% vs 15.0%, p = 0.004) et (4.3% vs 19.6% p = 0.003).
On ne dispose que de données limitées concernant l'efficacité et la sécurité d'utilisation d'Argatra chez des patients âgés de moins de 18 ans.
PharmacocinétiqueAbsorption
Les taux d'argatroban et l'effet anticoagulant atteignent généralement l'état d'équilibre dans les 1 à 3 heures. Les concentrations plasmatiques d'argatroban à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement avec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 µg/kg/min chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets anticoagulants à l'état d'équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 µg/kg/min, l'argatroban augmente de manière dose-dépendante le temps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé (ACT), l'INR et le temps de thrombine (TT) chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologies cardiaques.
Distribution
L'argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le volume de distribution (Vdβ) est de 391 ml/kg ± 155 (moyenne ± écart-type). L'argatroban se lie à 54% aux protéines sériques humaines, dont l'albumine à 20% et l'alpha-1-glycoprotéine acide à 34%.
Métabolisme
Le métabolisme de l'argatroban n'a pas encore été complètement élucidé. Les métabolites identifiés (M-1, M-2, et M-3) sont formés par l'hydroxylation et l'aromatisation de l'anneau de 3-méthyle-tétrahydroquinoline dans le foie. La formation des métabolites est catalysée in vitro par les enzymes CYP 3A4/5 du cytochrome P450, bien que ceci ne représente pas une voie majeure d'élimination in vivo. Les effets antithrombiques du métabolite principal (M1) sont 40 fois plus faibles que ceux de l'argatroban. Les métabolites M-1, M-2 et M-3 sont détectés dans les urines et le M-1 est également détecté dans le plasma et les fèces.
Il n'y a pas d'interconversion des diastéréo-isomères 21-(R) et 21-(S). Le rapport des diastéréo-isomères, se situant de manière constante à 65:35 (± 2%), n'est pas modifié par le métabolisme ou l'insuffisance hépatique.
Élimination
Après l'arrêt de la perfusion, la concentration d'argatroban diminue rapidement. La demi-vie terminale d'élimination apparente (moyenne ± écart-type) est de 52 min ± 16. La clairance (moyenne ± écart-type) est de 5.2 ml/kg/min ± 1.3.
L'argatroban est excrété principalement dans les fèces, vraisemblablement par la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineuse d'argatroban radiomarqué au 14C, 21.8 ± 5.8% de la dose se retrouve excrété dans les urines et 65.4 ± 7.1% dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés: la clairance est environ 15% inférieure à celle des sujets plus jeunes.
Insuffisance rénale: comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min) et une demi-vie terminale de 47 ± 22 min, la demi-vie terminale n'est que très légèrement augmentée (65 ± 35 min) chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 29 ml/min).
Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh B), la clairance est à 26% de celle observée chez des volontaires sains. Il est nécessaire de réduire la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Argatra est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.
Chez les patients pédiatriques, la clairance de l'argatroban est également diminuée chez les patients dans un état grave et en insuffisance hépatique.
Données précliniquesLes données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité réalisées par administrations intraveineuses continues et les études de toxicité sur la reproduction menées avec des injections intraveineuses quotidiennes en bolus n'ont montré qu'une exposition systémique limitée à l'argatroban (2 fois l'exposition observée chez l'homme). Ces études ne suggèrent pas de risque particulier pour l'homme. Cependant, leur valeur est limitée du fait de la faible exposition systémique atteinte.
Remarques particulièresIncompatibilités
Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception des solutions mentionnées sous "Remarques concernant la manipulation" pour reconstituer la solution pour perfusion.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune donnée disponible.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "À utiliser jusqu'à" sur l'emballage.
Après ouverture, avant la dilution
Après ouverture et insertions répétées de l'aiguille avec prélèvement de produit (multidose), la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 28 jours à 25 °C.
Remarques particulières concernant la stabilité après la dilution
Solution diluée: la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée jusqu'à 14 jours à une température de 25°C et à 2 - 8°C dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur. Dans la mesure où la préparation de la solution prête à l'emploi n'est pas réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées, elle ne devrait pas être conservée pendant plus de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.
Remarques (particulières) concernant le stockage
Conserver à 15 - 30°C.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière. Ne pas conserver dans le réfrigérateur et ne pas congeler.
Les solutions diluées ne doivent pas être exposées à la lumière directe du soleil.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Argatra est à diluer dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium pour obtenir une concentration finale de 1 mg/ml. Si la solution est trouble ou si un précipité insoluble est observé, éliminer le flacon.
Après de multiples insertions de l'aiguille et prélèvements de produits (multidose), les flacons conservent leur stabilité microbienne, chimique et physique jusqu'à 28 jours à une température de 25 °C. Toute différence quant à la durée et aux conditions de conservation relève de la responsabilité de l'utilisateur.
Le concentré à 100 mg/ml pour la préparation d'une solution pour perfusion doit être diluée 100 fois en le mélangeant à un diluant.
La solution ainsi préparée doit être mélangée par retournement répété de la poche ou du flacon de solvant pendant une minute.
La solution diluée doit être limpide et pratiquement exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution peut présenter un trouble léger suite à la formation de microprécipités qui se dissolvent rapidement en mélangeant. Le pH de la solution intraveineuse préparée selon les recommandations est compris entre 3.2 et 7.5.
L'utilisation multiple d'Argatra (multidose) se rapporte au concentré à 100 mg/ml pour la préparation d'une solution pour perfusion dans son conditionnement d'origine. Une fois diluée, la solution doit être utilisée immédiatement. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
Aucune mesure de protection vis-à-vis de la lumière telle que l'utilisation de papier aluminium sur les lignes intraveineuses n'est nécessaire. Aucune perte d'activité n'a été observée à la suite de l'administration simulée de la solution à travers des lignes intraveineuses.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
Numéro d’autorisation62861 (Swissmedic).
Présentation1 flacon de 2.5 ml (B)
6 flacons de 2.5 ml (B)
Titulaire de l’autorisationMedius AG, 4132 Muttenz
Mise à jour de l’informationJuillet 2020.
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