Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Argatra doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des troubles de la coagulation, de préférence dans un service de soins intensifs.
Le traitement par Argatra doit être effectué sous la surveillance étroite du temps de céphaline avec activateur (TCA) jusqu'à l'obtention du TCA cible. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins 1 fois par jour (voir "Surveillance thérapeutique et ajustement posologique" ).
Avant d'administrer Argatra, il faut arrêter toute héparinothérapie et déterminer le temps de céphaline avec activateur (TCA) initial.
Mode d'administration
Le concentré (250 mg/2.5 ml) doit être dilué au 1/100 avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/ml (voir "Remarques concernant la manipulation" ).
Dose initiale
La dose initiale chez des adultes sans insuffisance hépatique est de 2 µg/kg/min, administrée en perfusion continue. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), après une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique, une dose initiale réduite de 0.5 µg/kg/min est recommandée (voir "Populations particulières" ). Les débits de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2 µg/kg/min ou 0,5 µg/kg/min sont détaillés dans le tableau ci-dessous.
Poids corporel (kg) Débit de perfusion (ml/h)
2 µg/kg/min 0.5 µg/kg/min
50 6 1.5
60 7 1.8
70 8 2.1
80 10 2.4
90 11 2.7
100 12 3.0
110 13 3.3
120 14 3.6
130 16 3.9
140 17 4.2
Surveillance thérapeutique et ajustement posologique
Les tests évaluant l'effet anticoagulant (TCA inclus) atteignent généralement l'état d'équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du traitement par Argatra.
L'intervalle ciblé pour l'état d'équilibre du TCA doit être de 1.5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.
Après le début de la perfusion, le TCA devra être vérifié toutes les 2 heures, et après 2 dosages consécutifs dans la fourchette cible, le TCA sera contrôlé au moins 1 fois par jour.
En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 sec), la perfusion doit être arrêtée jusqu'à ce que le TCA soit de nouveau compris dans la fourchette cible souhaité de 1.5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion). La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié toutes les 2 heures, puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, le TCA sera déterminé au moins une fois par jour. La surveillance thérapeutique et les ajustements posologiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.
La dose maximale recommandée est de 10 µg/kg/min. La durée maximale de traitement recommandée est de 14 jours, il existe seulement une expérience clinique limitée pour une administration sur de plus longues périodes.
Schéma posologique Patients dans un
standard état critique ou/
patients insuffisant
s hépatiques ou
après une interventi
on cardiaque
Dose initiale 2 Dose initiale 0.5
µg/kg/min µg/kg/min
TCA Ajustement de la TCA suivant Modification de la TCA suivant
dose dose
<1.5 fois la valeur Augmentation de 0.5 Après 2 heures Augmentation de 0.1 Après 4 heures
initiale µg/kg/min µg/kg/min
1.5-3.0 fois la Pas d'ajustement Après 2 heures; Pas d'ajustement Après 4 heures;
valeur initiale, puis, après 2 TCA puis, après 2 TCA
sans dépasser 100 consécutifs dans la consécutifs dans la
secondes fourchette cible, fourchette cible,
vérifier au moins vérifier au moins
une fois par jour une fois par jour
>3.0 fois la valeur Arrêter la perfusion Après 2 heures Arrêter la perfusion Après 4 heures
initiale ou >100 jusqu'à ce que le jusqu'à ce que le
secondes TCA soit égal à TCA soit égal à
1.5-3 fois la 1.5-3 fois la
valeur initiale. valeur initiale.
Reprendre la perfusi Reprendre la perfusi
on avec un débit on avec un débit
inférieur de moitié inférieur de moitié
au débit antérieur au débit antérieur
Informations complémentaires sur des populations particulières
Patients âgés
Les recommandations standard pour la surveillance thérapeutique et les ajustements posologiques s'appliquent également aux sujets âgés.
Enfants et adolescents (<18 ans)
Les données issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus) et de données publiées sont limitées. Ni la dose sûre et efficace d'Argatra, ni l'intervalle cible du TCA ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients (voir "Pharmacocinétique" ). En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion de 0.75 µg/kg/min est recommandé pour le traitement de la population pédiatrique et de 0.2 µg/kg/min pour les patients pédiatriques dans un état critique ou pour les patients pédiatriques avec une insuffisance hépatique. La surveillance thérapeutique est analogue à celle des patients adultes.
Insuffisance rénale
Les recommandations standard pour la surveillance thérapeutique et les ajustements posologiques s'appliquent également aux patients atteints d'une insuffisance rénale.
Il existe peu de données sur l'utilisation d'Argatra chez les patients TIH de type II en hémodialyse. Sur la base des données disponibles, il est recommandé d'initier le traitement avec un bolus initial (250 µg/kg) sur 2 minutes, suivi d'une perfusion continue de 2 µg/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure. La première surveillance thérapeutique est effectuée au moyen du temps de coagulation activé (ACT) 15 minutes après administration du bolus et ensuite à des intervalles de 60 minutes (l'intervalle cible de l'ACT est de 170 à 230 sec (mesuré à l'aide d'un appareil de type HemoTec ou Hemochron)).
Chez les patients déjà traités par Argatra, l'administration initiale en bolus n'est pas nécessaire.
La clairance d'Argatra par les membranes à haut flux utilisées en hémodialyse et en hémofiltration veinoveineuse continue s'est avérée être non cliniquement significative.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), une dose initiale de 0.5 µg/kg/min est recommandée. Le TCA doit faire l'objet d'une surveillance étroite et la dose doit être ajustée selon l'évolution clinique. Argatra est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).
Patients atteints d'une TIH de type II après une intervention cardiaque et les patients dans un état critique
Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Argatra chez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique (patients en unité de soins intensifs avec défaillance [multi]viscérale). Il est recommandé de débuter le traitement à un débit initial réduit de 0,5 µg/kg/min (maximum de 10 µg/kg/min) et ajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1.5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes).
L'état clinique du patient et en particulier les modifications aiguës de la fonction hépatique, doivent être pris en considération et le débit de perfusion doit être ajusté soigneusement et sous surveillance intensifiée. Le cas échéant, une dose d'entretien réduite est recommandée.
Patients atteints d'une TIH de type II bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée (PCI)
Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Argatra chez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée de façon concomitante. S'il n'y a pas d'alternative, il est recommandé de débuter le traitement par un bolus de 350 µg/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d'une perfusion de 25 µg/kg/min. La surveillance thérapeutique est effectuée au moyen du temps de coagulation activé (ACT) 5 à 10 min après l'administration du bolus et après les ajustements posologiques (ACT cible de 300 à 450 secondes (enregistré avec des appareils HemoTech ou Hemochron).
Si l'ACT est inférieur à 300 sec, un bolus supplémentaire de 150 µg/kg devra être administré et le débit de perfusion sera alors être augmenté à 30 µg/kg/min. Si l'ACT est supérieur à 450 sec, le débit de perfusion sera diminué à 15 µg/kg/min. Une fois que l'ACT se situe entre 300 et 450 sec, la dose sera maintenue pendant toute la durée du traitement.
L'efficacité et la sécurité d'Argatra en association avec des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa n'ont pas été établies.
Poids corporel (kg) ACT 300-450 secondes ACT <300 secondes ACT >450 secondes
Dose pour un bolus Dose pour une Débit de pefusion Dose pour un bolus Dose pour une Débit de perfusion Dose pour une Débit de perfusion
perfusion perfusion perfusion
(µg) (µg/min) (ml/h) (µg) (µg/min) (ml/h) (µg/min) (ml/h)
50 17500 1250 75 7500 1500 90 750 45
60 21000 1500 90 9000 1800 108 900 54
70 24500 1750 105 10500 2100 126 1050 63
80 28000 2000 120 12000 2400 144 1200 72
90 31500 2250 135 13500 2700 162 1350 81
100 35000 2500 150 15000 3000 180 1500 90
110 38500 2750 165 16500 3300 198 1650 99
120 42000 3000 180 18000 3600 216 1800 108
130 45500 3250 195 19500 3900 234 1950 117
140 49000 3500 210 21000 4200 252 2100 126
REMARQUE: le concentré d'Argatra est à diluer à 1 mg/ml avant l'utilisation = 1000 µg/ml.
Il n'existe pas de données disponibles concernant la posologie spécifique à utiliser chez les patients insuffisants hépatiques au cours d'une PCI. Par conséquent, l'utilisation d'Argatra pour le traitement de patients insuffisants hépatiques nécessitant une PCI n'est pas recommandée.
Passage à une anticoagulation par voie orale
Afin d'éviter la survenue de thromboses microvasculaires associée aux coumarines et d'une gangrène veineuse des membres, l'utilisation d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit être retardée jusqu'à l'obtention d'un taux de plaquettes > 100 x 109/l. La dose d'entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.
Dosage du TP par le temps de Quick Dosage du TP par le temps d'Owren
Pour le dosage du TP par le temps de Quick, Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps
les recommandations ci-dessous doivent être d'Owren, les échantillons de plasma sont
prises en considération: L'administration considérablement dilués avant l'analyse et les
concomitante d'Argatra et d'anticoagulants recommandations ci-dessous doivent être prises en
oraux de type coumarinique produit un effet considération: Pour des doses allant jusqu'à 2
additif sur l'INR lorsque le TP est mesuré à µg/kg/min, les tests in vitro indiquent qu'il n'y
l'aide d'un dosage par le temps de Quick. a pas d'interaction cliniquement significative
L'INR dépend à la fois de la dose d'Argatra et avec l'INR. Cependant, des concentrations
de l'indice de sensibilité international (ISI) d'Argatra plus élevées induisent une augmentation
du réactif de thromboplastine utilisé. Pour de l'INR. Pour des doses d'Argatra jusqu'à 2
des doses d'Argatra jusqu'à 2 µg/kg/min, l'INR µg/kg/min la valeur cible d'INR lors d'un
cible sous traitement concomitant est de 4. traitement concomitant reste inchangé,
Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours c'est-à-dire, entre 2 et 3. Argatra ne doit pas
de traitement concomitant et l'obtention d'un être arrêté avant 5 jours de traitement
INR cible stable sous traitement concomitant. concomitant et l'obtention d'un INR cible stable
sous traitement concomitant.
L'administration concomitante d'Argatra et des anticoagulants oraux (de type coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L'INR doit être contrôlé quotidiennement pendant la période d'administration concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux. Lors d'un traitement concomitant, l'INR cible doit se situer dans l'intervalle thérapeutique selon le type de test utilisé pour doser le TP (voir tableau ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l'arrêt d'Argatra.
Le dosage de l'INR doit être répété 4 à 6 heures après l'arrêt d'Argatra. Si le résultat de ce nouveau dosage d'INR est en dessous de l'intervalle thérapeutique souhaité, la perfusion d'Argatra doit être reprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu'à l'obtention de l'intervalle thérapeutique souhaité sous anticoagulants oraux seuls.
Pour des doses supérieures à 2 µg/kg/min, la corrélation entre l'INR sous anticoagulants oraux seuls et l'INR sous anticoagulants oraux associés à Argatra ne peut pas être évaluée et la posologie d'Argatra doit être temporairement réduite à 2 µg/kg/min. L'INR sous Argatra associé à des anticoagulants oraux doit être contrôlé entre 4 et 6 heures après la réduction de posologie d'Argatra à 2 µg/kg/min.
On ne dispose d'aucune donnée relative au traitement associant Argatra à de nouveaux anticoagulants oraux d'un autre type (inhibiteurs du facteur Xa tels que p.ex. rivaroxaban ou inhibiteurs de la thrombine tels que p.ex. dabigatran).
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