Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Gazyvaro ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients cancéreux. La perfusion doit avoir lieu uniquement dans un lieu disposant de tous les équipements immédiatement accessibles pour l'exécution de mesures de réanimation et sous la surveillance étroite d'un médecin expérimenté.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Prophylaxie et prémédication du syndrome de lyse tumorale (SLT)
Les patients présentant une charge tumorale importante et/ou un nombre de lymphocytes circulants élevé (> 25 × 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr < 70 ml/min) sont considérés comme à risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent bénéficier d'une prophylaxie. Conformément à la pratique institutionnelle, la prophylaxie doit être mise en œuvre avant le début de la perfusion de Gazyvaro et elle consiste en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. l'allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. la rasburicase) (voir "Mises en garde et précautions" ). Les patients doivent aussi recevoir la prophylaxie avant chaque nouvelle perfusion si cela paraît approprié.
Prophylaxie et prémédication des réactions liées à la perfusion (RLP)
En prévention des réactions liées à la perfusion, il convient, avant chaque perfusion de Gazyvaro, d'administrer un analgésique/antipyrétique (p.ex. paracétamol) et un antihistaminique (p.ex. diphénhydramine) à titre de prémédication (procédure, voir tableau 1).
Pendant la première perfusion, une prémédication par un corticostéroïde est recommandée pour les patients atteints de LF et est impérativement nécessaire pour les patients atteints de LLC et les patients atteints de NL.
Chez tous les patients, si une réaction liée à la perfusion de degré 3 est survenue lors de la précédente perfusion ou si le nombre de lymphocytes est > 25 × 109/l avant le traitement suivant, il faut administrer des glucocorticoïdes intraveineux (100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone; l'hydrocortisone n'est pas recommandée en cas de LLC, car elle n'a pas pu réduire la fréquence des RLP) avant la première perfusion, au moins une heure avant le début de la perfusion de Gazyvaro, au cours du premier cycle (LLC: jour 1 et 2, LF: jour 1) ainsi que pendant les cycles ultérieurs. Lorsque Gazyvaro est administré le même jour qu'une chimiothérapie contenant des corticostéroïdes, le corticostéroïde peut être administré oralement, si la prise a lieu au moins 60 minutes avant l'administration de Gazyvaro. En cas d'administration orale du corticostéroïde, une prémédication supplémentaire par corticostéroïde intraveineux n'est pas nécessaire.
Pendant la perfusion intraveineuse de Gazyvaro, des hypotensions peuvent apparaitre dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion. Pour cette raison, il faut envisager l'interruption du traitement antihypertenseur 12 heures avant, pendant et au cours de la première heure qui suit chaque perfusion de Gazyvaro.
Tableau 1: Prémédication à administrer avant la perfusion de Gazyvaro afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion
Indication/ Jour de traitement/ Patients nécessitant Prémédication Administration
Cycle une prémédication
Cycle 1: LLC Jour 1, jour 2 Tous les patients Corticostéroïde Au moins 1 heure
LF Jour 1 intraveineux1, 2 avant la perfusion
de Gazyvaro.
Analgésique/antipyrétique oral3 Au moins 30 minutes
avant la perfusion
de Gazyvaro.
Antihistaminique4
Toutes les perfusions suivantes: Patients sans RLP Analgésique/antipyré Au moins 30 minutes
LLC et LF lors de la perfusion tique oral3 avant la perfusion
précédente de Gazyvaro.
Patients avec une RLP (degré 1 ou Analgésique/antipyré Au moins 30 minutes
2) lors de la perfusion précédente tique oral3 avant la perfusion
de Gazyvaro.
Antihistaminique4
Patients avec une RLP de degré 3 Corticostéroïde Au moins 1 heure
lors de la perfusion précédente intraveineux1 avant la perfusion
OU patients avec un nombre de de Gazyvaro.
lymphocytes > 25 × 109/l avant le
traitement suivant
Analgésique/antipyrétique oral3 Au moins 30 minutes
avant la perfusion
de Gazyvaro.
Antihistaminique4
NL Tous les patients Corticostéroïde 30 à 60 minutes
intraveineux5 avant la perfusion
de Gazyvaro. À
partir de la dose
6, l'administration
d'un corticostéroïde
intraveineux ne
doit plus être
effectuée que chez
les patients ayant
présenté une RLP
lors de la perfusion
précédente.
Analgésique/antipyrétique oral6
Antihistaminique4
1 100 mg de prednisone/prednisolon
e i.v. ou 20 mg de dexaméthasone
i.v. ou 80 mg de méthylprednisolon
e i.v. L'hydrocortisone ne doit
pas être utilisée, car elle s'est
révélée inefficace pour réduire
le taux de RLP. 2 Si une
chimiothérapie contenant un
corticostéroïde est administrée
le même jour que Gazyvaro, le
corticostéroïde peut être
administré par voie orale s'il
est administré au moins 60
minutes avant l'administration de
Gazyvaro. En cas d'administration
du corticostéroïde par voie
orale, une prémédication
supplémentaire par un
corticostéroïde intraveineux
n'est pas nécessaire. 3 p.ex.
1000 mg d'acétaminophène/de
paracétamol 4 p.ex. 50 mg de
diphénhydramine 5 80 mg de
méthylprednisolone i.v. 6 650 à
1000 mg d'acétaminophène/de
paracétamol
Leucémie lymphoïde chronique
Gazyvaro est administré en perfusion intraveineuse par une voie séparée et ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse brève ou bolus intraveineux. Utilisez une solution de chlorure de sodium isotonique de 0,9% pour préparer la solution de perfusion. Au début de la manipulation (première perfusion) la dose totale doit être répartie dans deux poches de perfusion (poche de perfusion 1 de 100 mg et poche de perfusion 2 de 900 mg) (voir "Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation et l'élimination" ).
La dose recommandée d'obinutuzumab est de 1000 mg (administrée 3 fois au cours du premier cycle, et 1 fois au cours de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours)).
Première perfusion: la première perfusion est administrée à une vitesse de perfusion de 25 mg/h sur 4 heures (poche de perfusion 1 à 100 mg d'obinutuzumab). Si aucune réaction liée à la perfusion (RLP) ne survient, la deuxième poche de perfusion peut être administrée à la suite (poche de perfusion 2 de 900 mg d'obinutuzumab), dans la mesure où suffisamment de temps, les conditions correspondantes et une surveillance médicale sont à disposition pendant la perfusion, en commençant par une vitesse de perfusion de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. En cas d'apparition d'une réaction liée à la perfusion pendant les premiers 100 mg (voir procédé Tableau 1), la deuxième poche de perfusion ne sera administrée que le jour suivant. Si le patient a développé une RLP au cours de la perfusion précédente, l'administration commencera à une vitesse de 25 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
Perfusions ultérieures (cycle 1: jour 8 et 15, cycles 2 à 6): si aucune RLP n'est apparue au cours de la perfusion précédente à une vitesse de perfusion finale ≥100 mg/h, les perfusions ultérieures peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h et peuvent être augmentées après les 30 premières minutes par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h. Si le patient a développé une RLP au cours de la perfusion précédente, il faut débuter à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
Lymphome folliculaire
Gazyvaro est administré en perfusion intraveineuse par une voie séparée et ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse brève ou bolus intraveineux. Utilisez une solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9% pour préparer la solution pour perfusion.
Lymphome folliculaire non précédemment traité
Traitement d'induction
La posologie d'obinutuzumab recommandée en association avec une chimiothérapie est de 1000 mg (administrés 3 fois au cours du premier cycle, jour 1, jour 8 et jour 15):
et une fois au jour 1 de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours) en association à la bendamustine
ou 1 fois au jour 1 de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 21 jours) en association au CHOP, suivis par 2 cycles supplémentaires uniquement avec Gazyvaro
ou 1 fois au jour 1 de chacun des cycles 2 à 8 (cycles de 21 jours) en association avec CVP.
Traitement d'entretien
Les patients non précédemment traités présentant une réponse complète ou partielle au traitement d'induction (Gazyvaro plus chimiothérapie) doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans par un traitement d'entretien par Gazyvaro (1000 mg d'obinutuzumab une fois tous les 2 mois).
Lymphome folliculaire récidivant/réfractaire
Chez les patients atteints de lymphome folliculaire ayant développé une récidive après un traitement par le rituximab ou par un protocole contenant du rituximab ou chez les patients qui n'ont pas répondu à ce traitement, Gazyvaro doit être administré en six cycles de 28 jours en association à la bendamustine. Les patients en récidive/réfractaires qui ont présenté une réponse complète, une réponse partielle ou une stabilisation de leur maladie devront recevoir ensuite un traitement d'entretien de 1000 mg de Gazyvaro une fois tous les 2 mois, jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à 2 ans.
La dose recommandée d'obinutuzumab est de 1000 mg (administrée 3 fois au cours du premier cycle, aux jours 1, 8 et 15, et 1 fois au cours de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours)), suivis d'une administration tous les 2 mois (respectivement une perfusion de 1000 mg d'obinutuzumab) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans.
La dose recommandée de bendamustine associée à l'obinutuzumab est de 90 mg/m2, administrés par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de chacun des cycles 1 à 6 (cycles de 28 jours).
Tous les patients atteints de lymphome folliculaire
Première perfusion (cycle 1, jour 1): la première perfusion (1000 mg d'obinutuzumab) doit être débutée à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
Perfusions ultérieures (respectivement 1000 mg d'obinutuzumab, cycle 1 aux jours 8 et 15 et cycles 2 à 6/8, suivis d'un traitement d'entretien par 1000 mg d'obinutuzumab tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans):
Si aucune RLP n'est survenue ou si une RLP de degré 1 est apparue au cours de la perfusion précédente à une vitesse finale ≥100 mg/h, les perfusions ultérieures peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h et la vitesse peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h. Si une RLP de degré 2 ou supérieur est apparue au cours de la perfusion précédente, il faut commencer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
Gazyvaro doit être administré à une vitesse de perfusion standard lors du cycle 1. Chez les patients présentant un lymphome folliculaire qui n'ont pas développé de réaction liée à la perfusion (RLP) de degré ≥3 au cours du cycle 1, Gazyvaro peut être administré en perfusion courte (environ 90 minutes) à partir du cycle 2.
Perfusion courte chez les patients présentant un lymphome folliculaire
Cycles 2 à 6 ou 2 à 8 (jour 1): si aucune RLP de degré ≥3 n'est survenue au cours du cycle 1, la perfusion (1000 mg d'obinutuzumab) peut être débutée à une vitesse de 100 mg/h sur 30 minutes, puis être augmentée à 900 mg/h sur environ 60 minutes. Si une RLP de degré 1 à 2 avec des symptômes persistants ou une RLP de degré 3 est survenue au cours de la perfusion courte antérieure, l'obinutuzumab doit être administré à la vitesse standard.
Traitement d'entretien (tous les 2 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pour une durée allant jusqu'à 2 ans): si aucune RLP de degré ≥3 n'est survenue au cours du cycle 1, la perfusion (1000 mg d'obinutuzumab) peut être débutée à une vitesse de 100 mg/h sur 30 minutes, puis être augmentée à 900 mg/h sur environ 60 minutes. Si une RLP de degré 1 à 2 avec des symptômes persistants ou une RLP de degré 3 est survenue au cours de la perfusion courte antérieure, l'obinutuzumab doit être administré à la vitesse standard.
Tableau 2: Directives pour l'adaptation de la vitesse de perfusion en fonction des réactions liées à la perfusion pour les indications LLC et LF
Degré 4 (pronostic Interrompre la perfusion et mettre un terme au traitement.
vital engagé)
Degré 3 (grave) Interrompre la perfusion temporairement et traiter les symptômes. -En cas de
survenue de RLP de degré 3 à la vitesse de perfusion standard, la perfusion
peut être poursuivie, après disparition des symptômes, à une vitesse maximale
correspondant à la moitié de la vitesse de la perfusion antérieure (soit la
vitesse utilisée lorsque la réaction liée à la perfusion [RLP] est survenue).
Si aucun symptôme de RLP n'apparaît plus, il est possible d'augmenter à
nouveau la vitesse de perfusion sur la base des paliers et des intervalles
prévus en fonction de la posologie du traitement. -En cas de survenue de RLP
de degré 3 pendant une perfusion courte chez les patients présentant un
lymphome folliculaire (LF), la perfusion peut être poursuivie, après
disparition des symptômes, à une vitesse maximale correspondant à la moitié
de la vitesse de la perfusion antérieure (soit la vitesse utilisée lorsque la
réaction liée à la perfusion [RLP] est survenue) et ne dépassant pas 400
mg/h. Si la perfusion peut être terminée sans que d'autres RLP de degré 3 ne
surviennent, la perfusion suivante doit être administrée à la vitesse de
perfusion standard. En cas de survenue d'une deuxième réaction liée à la
perfusion de degré 3, il faut arrêter le traitement par Gazyvaro. Chez les
patients atteints de LLC ayant reçu la première dose du cycle 1 sur deux
jours, la vitesse de perfusion peut à nouveau être augmentée jusqu'à 25 mg/h
le jour 1 après 1 heure, mais ne doit pas être augmentée davantage.
Degré 1-2 (léger à Diminuer la vitesse de perfusion et traiter les symptômes. Après disparition
modéré) des symptômes, poursuivre la perfusion. Si aucun symptôme de réaction liée à
la perfusion n'apparaît, il est possible d'augmenter la vitesse de perfusion
en maintenant les paliers et les intervalles de la posologie du traitement
(voir ci-dessus: "Perfusions ultérieures" ). Chez les patients atteints de
LLC ayant reçu la première dose du cycle 1 sur deux jours, la vitesse de
perfusion peut à nouveau être augmentée jusqu'à 25 mg/h le jour 1 après 1
heure, mais ne doit pas être augmentée davantage.
Prise retardée
Si une dose prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée le plus rapidement possible; ne pas omettre la dose et ne pas attendre la dose suivante. Si une toxicité nécessitant de retarder le traitement survient avant le jour 8 du cycle 1 ou avant le jour 15 du cycle 1, ces doses devront être administrées après la disparition de la toxicité. Le cas échéant, toutes les visites ultérieures ainsi que le début du cycle 2 devront être décalés en fonction du retard accumulé au cycle 1. Conserver le schéma posologique original pour le traitement d'entretien.
Néphropathie lupique
La posologie recommandée de Gazyvaro est de 1000 mg par voie intraveineuse, conformément aux indications figurant dans le tableau 3.
Gazyvaro doit être utilisé en association avec le mycophénolate mofétil.
Tableau 3: Dose et vitesse de perfusion de Gazyvaro chez les patients atteints de NL
Dose Moment du traitement Dose Vitesse de perfusion
1 Première perfusion 1000 mg Administrer la perfusion à une
vitesse de 50 mg/h. La vitesse de
perfusion peut être augmentée
toutes les 30 minutes par paliers
de 50 mg/h jusqu'à un maximum de
400 mg/h. Pour obtenir des
informations sur le traitement
des RLP survenant pendant la
perfusion, voir le tableau 4.
2 Semaine 2 (deux 1000 mg Administrer la perfusion à une
semaines après la vitesse de 100 mg/h. La vitesse
dose 1) de perfusion peut être augmentée
toutes les 30 minutes de 100 mg/h
jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
3 Semaine 24 1000 mg
4 Semaine 26 (deux 1000 mg
semaines après la
dose 3)
5* et doses suivante Tous les 6 mois 1000 mg
s
* La dose 5 doit être administrée six mois après la dose 4.
Tableau 4: Directives pour l'adaptation de la vitesse de perfusion en fonction des réactions liées à la perfusion pour l'indication NL
Degré 4 (pronostic Arrêter la perfusion et mettre un terme au traitement.
vital engagé)
Degré 3 (grave) Interrompre temporairement la perfusion et traiter les symptômes. -En cas de
survenue de RLP de degré 3 à la vitesse de perfusion standard, la perfusion
peut être poursuivie, après disparition des symptômes, à une vitesse maximale
correspondant à la moitié de la vitesse de la perfusion antérieure (soit la
vitesse utilisée lorsque la réaction liée à la perfusion [RLP] est survenue).
Si aucun symptôme de RLP n'apparaît plus, il est possible d'augmenter à
nouveau la vitesse de perfusion sur la base des paliers et des intervalles
prévus en fonction de la posologie du traitement. -En cas de survenue d'une
deuxième RLP de degré 3, arrêter la perfusion et mettre un terme au
traitement.
Degré 1-2 (léger à Réduire la vitesse de perfusion de moitié par rapport à la vitesse de
modéré) perfusion utilisée au moment où la réaction est survenue et traiter les
symptômes. Après disparition des symptômes, poursuivre la perfusion pendant
30 minutes supplémentaires à la vitesse réduite. Si aucun symptôme de RLP
n'apparaît plus, il est possible d'augmenter à nouveau la vitesse de
perfusion sur la base des paliers et des intervalles prévus en fonction de la
posologie du traitement.
(Voir rubrique "Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion" )
L'état et la réponse du patient doivent être évalués à la semaine 76 et au-delà, et une analyse appropriée du rapport bénéfices-risques doit être effectuée avant de poursuivre le traitement.
Report ou omission d'une dose
Si une dose prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre la dose suivante prévue. Le schéma d'administration doit être adapté afin de maintenir l'intervalle correspondant entre les doses.
Ajustement de la posologie en cours de traitement (toutes les indications)
Une réduction de la dose de Gazyvaro n'est pas recommandée. Concernant le traitement des événements indésirables symptomatiques (y compris des RLP), voir "Mises en garde et précautions" .
Concernant l'ajustement posologique de la bendamustine, veuillez consulter l'information professionnelle de la bendamustine.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Gazyvaro n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers ou modérés, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire. La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro dans le traitement de la LLC, du LF et de la NL n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (ClCr < 30 ml/min) (voir "Effets indésirables" et "Pharmacocinétique" ).
Patients âgés
Pour les patients âgés de 65 ans et plus atteints de LLC et de LF, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose. La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro n'ont pas été établies chez les patients âgés de 65 ans et plus atteints de NL (voir "Cinétique pour certains groupes de patients" ).
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont fait l'objet d'aucune étude.
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