Pharmacocinétique

Dans une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains, la co-administration d'atorvastatine 40 mg, d'amlodipine 10 mg et de périndopril arginine 10 mg a entraîné une augmentation de 23% de l'ASC de l'atorvastatine, ce qui n'est pas cliniquement significatif. Le pic de concentration du périndopril a été augmenté de 19% environ, mais la pharmacocinétique du périndoprilate, le métabolite actif, n'a pas été modifiée. La vitesse et l'importance de l'absorption de l'amlodipine, co-administrée avec l'atorvastatine et le périndopril, n'ont pas été significativement différentes de celles de l'amlodipine seule.
Absorption
Atorvastatine
L'atorvastatine est absorbée rapidement après administration orale; le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en 1 à 2 heures. L'importance de l'absorption augmente proportionnellement avec la dose d'atorvastatine.. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est de 14% environ et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30%. La faible disponibilité systémique est imputée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastrointestinale et/ou au métabolisme hépatique de premier passage. La biodisponibilité de l'atorvastatin n'est pas affectée par la prise d'aliment.
Périndopril
Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
Amlodipine
Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliment.
Distribution
Atorvastatine
Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est de 381 l environ. L'atorvastatine est liée à ≥98% aux protéines plasmatiques.
Périndopril
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.
Amlodipine
Le volume de distribution est de 21 l/kg environ. Les études in vitro ont montré qu'environ 97,5% de l'amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Atorvastatine
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en différentes substances bêta-oxydées. En dehors de ces voies, ces substances sont encore métabolisées par glucuronisation. In vitro, l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés équivaut à celle de l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est imputée aux métabolites actifs.
Périndopril
Le périndopril est une prodrogue. Vingt-sept pour cent de la dose de périndopril administrée atteint la circulation systémique sous la forme du métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Élimination
Atorvastatine
L'atorvastatine est éliminée essentiellement par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Il ne semble cependant pas que l'atorvastatine fasse l'objet d'une importante recirculation entéro-hépatique. Moins de 2% d'une dose orale se retrouve dans l'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine chez l'homme est de 14 heures environ. La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures environ en raison de la contribution des métabolites actifs.
L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d'efflux de type P-glycoprotéine (P-gp) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l'absorption intestinale et la clairance biliaire de l'atorvastatine.
Périndopril
Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
Amlodipine
La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. L'amlodipine est presque entièrement métabolisée par CYP3A4 en métabolites inactifs avec 10% de la molécule mère et 60% des métabolites excrétés dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
Périndopril
Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.
Sexe
Atorvastatine
La concentration de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs est différente chez la femme et chez l'homme (femme: Cmax supérieure de 20% environ et ASC inférieure de 10% environ). Ces différences n'ont pas eu de signification clinique, ce qui fait qu'il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives des effets lipidiques entre les hommes et les femmes.
Troubles de la fonction hépatique
Atorvastatine
Insuffisance hépatique
Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont nettement augmentées (de 16 fois environ pour la Cmax et de 11 fois environ pour l'ASC) chez les patients atteints d'une hépatopathie alcoolique chronique (Child-Pugh B).
Périndopril
Chez les patients cirrhotiques
La cinétique du périndopril est modifiée chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi»et «Mises en garde et précautions»).
Amlodipine
Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée, entraînant une demi-vie plus longue et une augmentation de l'ASC d'environ 40-60%.
Troubles de la fonction rénale
Atorvastatine
L'insuffisance rénale n'a aucun effet sur la concentration plasmatique et les effets lipidiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.
Périndopril
Il est préférable de procéder à un ajustement de la dose en fonction du degré d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Patients âgés
Atorvastatine
La concentration plasmatique de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs est plus élevée chez les sujets âgés (≥65 ans) sains que chez les adultes jeunes, tandis que les effets lipidiques ont été comparables à ceux observés dans des populations de patients plus jeunes.
Périndopril
L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.
Amlodipine
Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d'élimination. Les augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ont été conformes aux attentes dans la tranche d'âge des patients étudiés.
Enfants et adolescents
Atorvastatine
Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez les enfants.
Polymorphismes génétiques
Atorvastatine
Polymorphisme SLCO1B1
La captation hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Les patients porteurs du polymorphisme SLCO1B1 présentent un risque d'augmentation de l'exposition à l'atorvastatine pouvant aboutir à un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le polymorphisme du gène codant pour OATC1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine (ASC) 2,4 fois plus élevée que celle des sujets dépourvus de ce variant génotypique (c.521TT). Une captation hépatique génétiquement anormale de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les éventuelles conséquences en termes d'efficacité ne sont pas connues.