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Information professionnelle sur BLINCYTO®:Amgen Switzerland AG
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Propriétés/Effets

Code ATC
L01XC19
Mécanisme d'action
Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (BiTE® Bi-specific Tcell engager). Il se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (Tcell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes. L'activité antitumorale de l'immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles. Le blinatumomab induit la formation d'une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes. Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d'adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, la libération de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l'élimination des cellules CD19+.
Pharmacodynamique
Des réponses pharmacodynamiques immunitaires uniformes ont été observées chez les patients étudiés. Pendant la perfusion intraveineuse continue de 4 semaines, la réponse pharmacodynamique a été caractérisée par une activation et une redistribution initiale des lymphocytes T, une déplétion rapide en cellules B périphériques et une élévation transitoire de la concentration de cytokines.
La redistribution des lymphocytes T périphériques (c.-àd. l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium vasculaire et/ou la transmigration dans les tissus) est survenue après le début de la perfusion de BLINCYTO ou après une augmentation de la dose. Les taux de lymphocytes T ont d'abord diminué pendant 1 à 2 jours, puis sont revenus aux valeurs initiales dans les 7 à 14 jours chez la majorité des patients.
Chez la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥5 μg/m2/jour ou ≥9 μg/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques n'a été observée pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement par BLINCYTO.
Les taux de cytokines incluant IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα et IFNγ ont été mesurés et l'IL-6, l'IL-10 et l'IFNγ étaient les plus élevés. Une élévation transitoire des taux de cytokines a été observée au cours des deux premiers jours suivant le début de la perfusion de BLINCYTO. Les taux élevés de cytokines sont revenus aux valeurs initiales pendant la perfusion dans les 24 à 48 heures. Lors des cycles suivants, une élévation des cytokines est survenue chez un nombre plus faible de patients, et avec une intensité moindre que pendant les 48 heures initiales du premier cycle de traitement.
Efficacité et sécurité clinique
LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire
Au total, 456 patients âgés de 18 ans et plus et présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été traités par BLINCYTO lors des études cliniques de phases II et III décrites ci-après.
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une chimiothérapie de référence dans le cadre d'une étude de phase III randomisée multicentrique, en ouvert. Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (taux de blastes médullaires >5% et rechute à un quelconque moment après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), première rechute non traitée après une première rémission d'une durée <12 mois, après une première rechute ou une rechute ultérieure ou maladie réfractaire au dernier traitement).
Les patients répartis par randomisation selon un rapport de 2:1 ont reçu soit BLINCYTO, soit un des quatre protocoles chimiothérapeutiques de référence définis au préalable, selon le choix du médecin investigateur. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (<35 ans versus ≥35 ans), le traitement de rattrapage antérieur (oui vs non) et l'allogreffe de CSH antérieure (oui vs non) au moment du consentement. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement.
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 μg/jour pendant la semaine 1 et de 28 μg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 μg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. Le nombre moyen de cycles complets de traitement était de 2,0 chez les 267 patients sous BLINCYTO tandis que chez les 109 patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie de référence, le nombre moyen de cycles était de 1,3.
Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par BLINCYTO par rapport à ceux traités par une chimiothérapie de référence (voir tableau 1). Des résultats de SG concordants ont été constatés pour tous les facteurs de randomisation.
Le bénéfice en termes de SG était similaire dans une analyse comportant une censure des patients allogreffés ultérieurement: des résultats concordants ont été obtenus après censure à la date de l'allogreffe de CSH, sachant que la proportion de participants ayant subi une allogreffe ultérieure était similaire dans les deux groupes thérapeutiques. La SG médiane, censurée à la date de l'allogreffe de CSH, s'élevait à 6,9 mois (IC à 95%: 5,3, 8,8) dans le groupe blinatumomab et 3,9 mois (IC à 95%: 2,8, 4,9) dans le groupe chimiothérapie de référence (HR: 0,66; IC à 95%: 0,50, 0,88; p = 0,004). Le tableau 1 répertorie encore les résultats d'efficacité pour d'autres critères d'évaluation importants.
Tableau 1: Résultats d'efficacité chez des patients ≥18 ans présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire

BLINCYTO
(N = 271)

Chimiothérapie de référence
(N = 134)

Survie globale (SG)

Médiane, mois [IC à 95%]

7,7 [5,6, 9,6]

4,0 [2,9, 5,3]

HR [IC à 95%]

0,71 [0,55, 0,93]

Valeur p

0,012

Rémission complète (RC)

RCa/RCh*b/RCic, n (%) [IC à 95%]

119 (43,9) [37,9, 50,0]

33 (24,6) [17,6, 32,8]

Différence entre les traitements % [IC à 95%]

19,3 [9,9, 28,7]

Valeur p

<0,001

RC, n (%) [IC à 95%]

91 (33,6) [28,0, 39,5]

21 (15,7) [10,0, 23,0]

Différence entre les traitements % [IC à 95%]

17,9 [9,6, 26,2]

Valeur p

<0,001

Survie sans événementd

Estimation à 6 mois % [IC à 95%]

30,7 [25,0, 36,5]

12,5 [7,2, 19,2]

HR [IC à 95%]

0,55 [0,43, 0,71]

Réponse MRDe pour RC/RCh*/RCi

Patients avec MRD évaluable, n/N (%) [IC à 95%]f

74/97 (76,3) [66,6, 84,3]

16/33 (48,5) [30,8, 66,5]

Allogreffe de CSH après l'instauration du traitement

Allogreffe de CSH après RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines après l'instauration, sans traitement antitumoral avant l'allogreffe, n (%) [IC à 95%]

38 (14,0) [10,1, 18,7]

12 (9,0) [4,7, 15,1]

Différence entre les traitements % [IC à 95%]

5,1 [-1,3, 11,4]

a La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes >100'000/µl et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [NAN] >1000/µl).
b La RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes >50'000/µl et NAN >500/µl).
c La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération incomplète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes >100'000/µl et NAN >1000/µl).
d La durée de survie sans événement a été calculée comme le temps entre la randomisation et la constatation d'une rechute après RC/RCh*/RCi à l'examen de contrôle, ou le décès, selon l'événement survenant en premier. Les participants qui n'avaient pas connu de RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines suivant l'instauration du traitement ont été considérés en échec de traitement et se sont vu affecter une durée de survie sans événement de 1 jour.
e La réponse MRD (maladie résiduelle minimale) était définie comme une MRD par PCR ou cytométrie en flux <1× 10-4.
f N = nombre de patients ayant connu une RC/RCh*/RCi et un contrôle de la MRD évaluable après le début de l'étude. n = nombre de patients ayant obtenu une RC/RCh*/RCi et une réponse MRD.

BLINCYTO a également été évalué dans le cadre d'une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras. Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d'une durée ≤12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de CSH, et avec un taux de blastes médullaires ≥10%).
La prémédication, les doses de BLINCYTO par cycle de traitement et la voie d'administration étaient les mêmes que dans l'étude de phase III. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18). Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO, mais avaient rechuté ensuite, avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. L'âge médian des patients traités était de 39 ans (intervalle: 18 à 79 ans), 64 des 189 (33,9%) patients avaient reçu une greffe de CSH avant le traitement par BLINCYTO et 32 des 189 (16,9%) patients avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.
Le critère d'évaluation principal était le taux de RC/RCh* au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. 81 des 189 (42,9%) patients ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, parmi lesquels 63 patients (33,3%) une RC, la majorité des réponses (64 sur 81, 79,0%) ayant été observée pendant le premier cycle de traitement. 32 des 189 (17%) patients ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
Les patients ayant reçu une allogreffe antérieure de CSH affichaient des taux de réponse comparables à ceux sans allogreffe de CSH, les patients plus âgés affichaient des taux de réponse comparables à ceux des patients plus jeunes. De même, aucune différence significative en termes de taux de rémission n'a été observée sur la base du nombre de traitements antérieurs de rattrapage.
Dans une analyse exploratoire prédéfinie, 60 des 73 patients présentant une RC/RCh* (82%), chez lesquels la maladie résiduelle minimale (MRD) était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR <1× 10-4).
LAL à précurseurs B avec MRD positive
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO chez les patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive ont été étudiées lors d'une étude multicentrique, à un bras, menée en mode ouvert. Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de ≥18 ans, avaient reçu au moins 3 blocs d'un traitement d'induction standard contre la LAL, présentaient une rémission hématologique complète (définie comme un taux de blastes médullaires <5%, un nombre absolu de neutrophiles ≥1000/µl, des thrombocytes ≥50'000/µl et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl) et avaient subi un échec moléculaire ou une rechute moléculaire (définie comme une MRD ≥10-3).
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors de tous les cycles de traitement, les patients ont reçu BLINCYTO à une posologie constante de 15 µg/m2/jour (conformément à la posologie recommandée de 28 µg/jour). Les patients ont reçu jusqu'à 4 cycles de traitement. En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La population traitée comprenait 116 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre médian de cycles de traitement était de 2 (intervalle: 1 à 4).
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse MRD complète lors d'un cycle de traitement par BLINCYTO. 88 des 113 (77,9%) patients présentaient une réponse MRD complète après un cycle de traitement. Deux autres patients présentaient une réponse MRD après 2 cycles de traitement et aucun patient après 3 ou 4 cycles de traitement. Les taux de réponse MRD dans les sous-groupes définis en fonction de l'âge et du niveau de MRD en début d'étude étaient cohérents avec les résultats de la population totale.
La survie sans récidive de 110 patients présentant une maladie à chromosome Philadelphie négatif et un taux de blastes médullaires inférieur à 5% à la sortie de l'étude après 18 mois (avec ou sans censure au moment de la greffe de CSH ou de la chimiothérapie après BLINCYTO) était de 54% (33%, 70%). La survie médiane estimée était de 36,5 mois, la survie à long terme (5 ans) n'ayant toutefois pas été démontrée.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été étudiées lors d'une étude multicentrique à un bras, menée en mode ouvert auprès de 93 patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (deuxième rechute dans la moelle osseuse ou rechute médullaire ultérieure, rechute médullaire après allogreffe de CSH ou patients réfractaires à d'autres traitements ainsi que patients présentant un taux de blastes médullaires >25%). Cette étude comportait un volet de recherche de dose avec des analyses pharmacocinétiques afin de déterminer la dose appropriée, suivie d'un volet de phase II au cours de laquelle ce schéma posologique a été appliqué.
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. La dose recommandée était de 5 µg/m2/jour aux jours 1-7 et de 15 µg/m2/jour aux jours 8-28 lors du cycle 1, ainsi que de 15 µg/m2/jour aux jours 1-28 lors des cycles suivants.
La population traitée (dans le cadre du volet de recherche de dose et du volet de phase II) comprenait 70 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO à la dose recommandée. Le nombre médian de cycles de traitement était de 1 (intervalle: 1-5). L'étude incluait 20 patients âgés de 12 à <18 ans, 20 patients âgés de 6 à <12 ans, 20 patients âgés de 2 à <6 ans et 10 patients âgés de <2 ans. Le patient le plus jeune était âgé de 7 mois. Chez 40 des 70 (57,1%) patients, une allogreffe de CSH avait été effectuée avant l'administration de BLINCYTO et chez 39 des 70 (55,7%) patients, la maladie était réfractaire. La plupart des patients présentaient une charge tumorale élevée au début de l'étude (taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50%); le taux médian de blastes médullaires était de 75,5%.
Chez 23 des 70 (32,9%) patients, une RC/RCh*1 a été obtenue au cours des 2 premiers cycles de traitement; chez 17 des 23 (73,9%) patients, ce phénomène a été observé dès le premier cycle de traitement. Chez 4 patients, une moelle osseuse M1 a pu être obtenue, mais ces patients ne remplissaient pas les critères de récupération de la formule sanguine périphérique pour une RC ou une RCh*; une moelle osseuse hypoplasique ou aplasique sans blastes a été obtenue chez 2 patients (2,9%) et une rémission partielle chez 4 patients (5,7%). Onze des 23 (47,8%) patients ayant présenté une RC/RCh* ont reçu une allogreffe de CSH. La fréquence d'une RC/RCh* était de 50% (5/10) chez les patients de moins de 2 ans, de 35.0% (7/20) chez les patients âgés de 2 à 6 ans et de 27,5% (11/40) chez les patients âgés de 7 à 17 ans. La survie sans rechute (SSR) médiane était de 6,0 mois (IC à 95%: 1,4 à 12,0 mois) et 12 des 23 patients présentant une RC/RCh* (52,2%), chez lesquels la MRD était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR <1× 10-4).
1 Une RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes >100'000/microlitre et nombre absolu de neutrophiles [NAN] >1000/microlitre). Une RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes >50'000/microlitre et NAN >500/microlitre).

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