PharmacocinétiqueAbsorption
Toutes les études sur la pharmacocinétique d’ALPROLIX ont été menées auprès de patients atteints d’hémophilie B grave et ayant déjà reçu un traitement. Les données présentées dans ce paragraphe ont été recueillies à l’aide d’un test de coagulation en 1 étape, avec un réactif aPTT à base de silicium étalonné avec un facteur IX plasmatique témoin. Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées auprès de 22 patients (≥19 ans) traités par ALPROLIX (rFIXFc). Le prélèvement des échantillons pharmacocinétiques a été effectué avant l’administration de 50 U.I./kg de rFIX (Benefix) ainsi qu’à 8 moments, sur une période allant jusqu’à 96 heures (4 jours) après l’administration. Après une phase de sevrage d’au moins 120 heures (5 jours), les patients ont reçu une dose unique de 50 U.I./kg d’ALPROLIX. Le prélèvement des échantillons pharmacocinétiques a été effectué ’avant l’administration, puis à 11 moments, sur une période allant jusqu’à 240 heures (10 jours) après l’administration. Les paramètres pharmacocinétiques après l’administration d’une dose de 50 U.I./kg d’ALPROLIX sont indiqués dans le tableau 3.
Tableau 3: paramètres pharmacocinétiques d’ALPROLIX (50 U.I./kg)
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Paramètres pharmacocinétiques1
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ALPROLIX
(IC à 95%)
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N=22
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Récupération incrémentielle (U.I./dl par U.I./kg)
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0,92
(0,77-1,10)
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ASC/Dose
(U.I.*h/dl par U.I./kg)
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31.32
(27,88-35,18)
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Cmax (U.I./dl)
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40,81
(33,60-49,58)
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CL (ml/h/kg)
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3,19
(2,84-3,59)
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t1/2α (h)
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5,03
(3,20-7,89)
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t1/2β (h)
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82,12
(71,39-94,46)
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MRT (h)
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98,60
(88,16-110,29)
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Vss (ml/kg)
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314,80
(277,8-356,8)
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Temps jusqu’à 1% (en jours)
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11,22
(10,20-12,35)
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1 Les paramètres pharmacocinétiques sont indiqués sous forme de moyennes géométriques (IC à 95%)
Abréviations: IC = intervalle de confiance; Cmax = activité maximale; ASC = aire sous la courbe de l’activité FIX en fonction du temps; t1/2α = demi-vie de répartition;
t1/2β = demi-vie d’élimination; CL = clairance; Vss = volume de distribution à l’équilibre; MRT = durée de séjour moyenne.
La demi-vie d’élimination d’ALPROLIX (82 heures) est influencée par la région Fc déterminée de manière avérée dans les modèles animaux par le métabolisme du récepteur Fc néonatal.
Un modèle pharmacocinétique de population a été développé. Il repose sur les données de l’activité FIX de 161 patients de tous les âges (2 à 76 ans) pesant entre 12,5 et 186,7 kg et ayant participé à trois études cliniques (12 patients dans une étude de phase 1/2a, ainsi que 123 patients dans l’étude I et 26 patients dans l’étude II). La valeur attendue en termes de clairance d’ALPROLIX pour un adulte typique de 70 kg est de 2,30 dl/h et le volume de distribution à l’équilibre est de 194,8 dl pour ALPROLIX. Le modèle a été appliqué pour la prévision du profil activité-temps après une administration unique d’ALPROLIX chez des patients atteints d’hémophilie B grave (voir tableau 4).
Tableau 4: activité FIX prédite [U.I./dl] après une administration unique d’ALPROLIX1 chez des patients âgés de ≥12 ans
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Dose (I.E./kg)
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Fin de l’injection
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12 heures
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24 heures
(jour 1)
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36 heures
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48 heures
(jour 2)
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72 heures
(jour 3)
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Jour 5
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Jour 7
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Jour 10
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Jour 14
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Médiane (5è, 95è)
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50
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52,0
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21,7
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15,2
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11,3
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8,4
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5,5
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3,02
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1,93
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1,07
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0,495
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[31,8; 82]
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[15,0; 31,0]
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[10,2; 21,5]
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[7,50; 16,5]
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[5,5; 12,5]
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[3,59; 8,25]
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[1,88; 4,65]
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[0.99; 3.12]
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[0,345; 1,95]
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[0,0829; 1,17]
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100
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104,0
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43,4
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30,4
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22,6
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16,8
|
11
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6,03
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3,85
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2,13
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0,991
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[63,6; 164]
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[30,0; 62,0]
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[20,4; 42,9]
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[15,0; 32,9]
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[11; 24,9]
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[7,18; 16,5]
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[3,77; 9,29
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[1,98; 6,24]
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[0,691; 3,89]
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[0,166; 2,34]
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1 Voir «Posologie/Mode d’emploi»
Distribution
Voir « Absorption ».
Métabolisme
Voir « Absorption ».
Élimination
Voir « Absorption ».
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Les paramètres pharmacocinétiques d’ALPROLIX ont été déterminés chez les adolescents au cours de l’étude I et chez les enfants au cours de l’étude II (le prélèvement des échantillons pharmacocinétiques a été effectué avant l’administration et à plusieurs moments, sur une période allant jusqu’à 336 heures (14 jours) après l’administration dans l’étude I / avant l’administration et à 7 moments sur une période allant jusqu’à 168 heures (7 jours) après l’administration dans l’étude II.
Le tableau 5 présente les paramètres pharmacocinétiques qui ont été calculés sur la base des données pédiatriques de 35 patients âgés de moins de 18 ans.
Tableau 5: comparaison des paramètres pharmacocinétiques d’ALPROLIX (rFIXFc) par classe d’âge
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Paramètres pharmacocinétiques1
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Étude II
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Étude I
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<6 ans
(intervalle 2-4)
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6 à <12 ans
(intervalle 6-10)
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12 à <18 ans
(intervalle 12-17)
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N = 11
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N = 13
|
N = 11
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IR
(U.I./dl par U.I./kg)
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0,5898
(0,5152; 0,6752)
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0,7170
(0,6115; 0,8407)
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0,8470
(0,6767; 1,0600)
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ASC/Dose
(U.I.*h/dl par U.I./kg)
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22,71
(20,32; 25,38)
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28,53
(24,47; 33,27)
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29,50
(25,13; 34,63)
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t½ (h)
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66,49
(55,86; 79,14)
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70,34
(60,95; 81,17)
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82,22
(72,30; 93,50)
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MRT (h)
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83,65
(71,76; 97,51)
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82,46
(72,65; 93,60)
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93,46
(81,77; 106,81)
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CL (ml/h/kg)
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4,365
(3,901; 4,885)
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3,505
(3,006; 4,087)
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3,390
(2,88; 3,979)
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Vss (ml/kg)
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365,1
(316,2; 421,6)
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289,0
(236,7; 352,9)
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316,8
(267,4; 375,5)
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1Les paramètres pharmacocinétiques de l’analyse non compartimentale sont indiqués sous forme de moyennes géométriques (IC à 95%)
Abréviations: IC = intervalle de confiance; IR = récupération incrémentielle; ASC = aire sous la courbe de l’activité FIX en fonction du temps; t1/2 = demi-vie terminale; MRT = durée de séjour moyenne; CL = clairance; Vss = volume de distribution à l’équilibre
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