InteractionsInteractions pharmacocinétiques
L’isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 et un inhibiteur faible de l’UGT, du transporteur de médicaments glycoprotéine P (P-gp) et du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). L’isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6. L’isavuconazole est un substrat des enzymes CYP3A4 et CYP3A5. La co-administration d’inhibiteurs ou d’inducteurs du CYP3A4/5 est susceptible d’augmenter ou de baisser les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir "Pharmacocinétique" ).
Du fait de cette propriété, le principe actif présente un potentiel d’interactions considérable et il n’est pas possible de citer ici l’ensemble des substances avec lesquelles une interaction est possible. Pour toute co-administration avec d’autres médicaments, il convient donc par principe de consulter également l’information professionnelle de ces médicaments afin de s’informer sur leurs voies de métabolisation, leurs interactions potentielles, ainsi que sur les éventuels risques inhérents et les éventuels ajustements posologiques (ou toute autre mesure) pouvant s’avérer nécessaires.
Influence des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’isavuconazole
Inhibiteurs du CYP3A4/A5
La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir/ritonavir, le saquinavir, le cobicistat) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables. Il n’existe pas de données concernant la co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés à faibles du CYP3A4, si bien que celle-ci ne devra être prescrite qu’avec prudence (voir "Contreindications" et "Mises en garde et précautions" ).
Inducteurs du CYP3A4/A5
La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (tels que phénobarbital), la phénytoïne, l’éfavirenz, l’étravirine ou le ritonavir à doses élevées ainsi qu’avec des préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire significativement les concentrations plasmatiques de l’isavuconazole et, par conséquent, son efficacité thérapeutique (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
Influence de l’isavuconazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Les concentrations plasmatiques du lopinavir et de l’indinavir ont en revanche été réduites par l’isavuconazole. Le mécanisme de cette interaction n’a pas été élucidé. Une perte d’efficacité des inhibiteurs de protéase en présence d’isavuconazole ne pouvant être exclue, la co-administration d’isavuconazole et d’indinavir est contre-indiquée. Une co-administration avec d’autres inhibiteurs de la protéase comme le lopinavir est possible uniquement avec précaution, et l’efficacité des inhibiteurs de protéase doit alors faire l’objet d’une surveillance étroite (voir "Mises en garde et précautions" ).
La co-administration de l’isavuconazole avec des médicaments qui sont des substrats des enzymes CYP3A4/5 ou UGT ou qui sont transportés par l’OCT2, la P-gp ou la BCRP peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
L’exposition aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2B6 peut être réduite en cas de co-administration avec l’isavuconazole.
Données in vitro
Les isoenzymes CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 et CYP4A11 ne participent pas au métabolisme de l’isavuconazole.
L’isavuconazole n’est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3.
Les isoenzymes CYP1A2, CYP2C8 ainsi que la CYP3A4 peuvent être induites par l’isavuconazole.
L’isavuconazole peut inhiber l’activité des isoenzymes UGT1A1, 1A9 et 2B7.
D’après les données in vitro, l’isavuconazole est susceptible d’inhiber les transporteurs suivants: transporteurs des cations organiques OCT1, la BCRP, l’OATP1B1 et MATE1.
Tableau des interactions
Le tableau 2 ci-dessous présente des exemples de médicaments qui influent sur la pharmacocinétique de CRESEMBA, dont le métabolisme est influencé par CRESEMBA ou pour lesquels une interaction réciproque peut se produire. Cette liste n’a aucune prétention d’exhaustivité. Pour toute co-administration d’autres médicaments avec CRESEMBA, il convient donc par principe de consulter également leur information professionnelle. Des effets similaires sont à attendre avec d’autres principes actifs non mentionnés, qui sont également des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, OCT1, OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 et MATE1.
Les recommandations ci-après sont définies comme suit:
- "contreindiqué" : le médicament ne peut sous aucune circonstance être co-administré avec CRESEMBA;
- "utiliser avec précaution" : les médicaments co-administrés avec CRESEMBA doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toute toxicité médicamenteuse ou perte d’efficacité. Une réduction ou un ajustement de la dose doit être envisagé.
- "utilisation possible" : aucune interaction clinique pertinente. Une co-administration du principe actif avec CRESEMBA est possible et aucun ajustement posologique n’est requis.
Les interactions entre l’isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau suivant par classes thérapeutiques (le symbole "↑" désigne une augmentation, le symbole "↓" une diminution). Sauf information contraire, les études mentionnées dans le tableau ont été conduites avec la posologie recommandée de CRESEMBA chez l’adulte.
Tableau 2
Médicament co-administré Effets sur les Recommandation
concentrations des concernant la
médicaments Variatio co-administration
n (%) de la moyenne
géométrique (interva
lle de confiance à
90%) de l’ASC, Cmax
a) Mode d’action
Anticonvulsifs
Carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne Interactions non Contre-indiqué.
étudiées. Influence
attendue: ↓ isavucon
azole Induction du
CYP3A
Antibiotiques
Rifampicine (600 mg une fois par jour, 36 jours) Isavuconazole b):↓ Contre-indiqué.
ASCtau: 10 (9, 11)↓
Cmax: 25 (23, 27)
Induction du CYP3A4/
5
Rifabutine Interaction non Contre-indiqué.
étudiée. Influence
attendue: ¯ isavucon
azole Induction du
CYP3A4/5
Clarithromycine Interaction non Contre-indiqué.
étudiée. Influence
attendue: ↑ isavucon
azole Inhibition du
CYP3A4/5
Antifongiques
Kétoconazole (200 mg deux fois par jour, 24 jours) Isavuconazole: ↑ Contre-indiqué.
ASCtau 522 (409,
666)↑ Cmax 109 (93,
127) Inhibition du
CYP3A4/5
Médicaments à base de plantes
Préparations à base de millepertuis Interaction non Contre-indiqué.
étudiée. Influence
attendue: ↓ isavucon
azole Induction du
CYP3A4
Immunosuppresseurs
Ciclosporine (une prise de 300 mg pendant 2 jours avec Ciclosporine: ↑ Utiliser avec
parenthèse thérapeutique) Sirolimus (une prise de 2 mg ASCinf 129 (115, précaution.
pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) 144) ↑ Cmax 106
Tacrolimus (une prise de 5 mg pendant 2 jours avec (95, 119) Sirolimus:
parenthèse thérapeutique) ↑ ASCinf 184 (159,
213) ↑ Cmax 165
(141, 192) Tacrolimu
s: ↑ ASCinf 225
(191, 266) ↑ Cmax
142 (122, 164)
Inhibition du CYP3A4
Mycophénolate mofétil (MMF) (une prise de 1 g pendant 2 Acide mycophénolique Utiliser avec
jours avec parenthèse thérapeutique) (MPA, métabolite précaution.
actif): ↑ ASCinf
135 (127, 145) ↓
Cmax 89 (76, 103)
Inhibition de l’UGT
Prednisone (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec Prednisolone (métabo Utilisation possible
parenthèse thérapeutique) lite actif): ↑ .
ASCinf 108 (102,
114) ↓ Cmax 96 (90,
102) Aucune interact
ion
Opioïdes
Opiacés à courte durée d’action (alfentanyl, fentanyl) Interactions non Utiliser avec
étudiées. Influence précaution.
attendue: ↑ des
opiacés à courte
durée d’action
Inhibition du
CYP3A4/5
Méthadone (une prise de 10 mg pendant 2 jours avec S-méthadone (isomère Utilisation possible
parenthèse thérapeutique) opiacé inactif): ↓ .
ASCinf 65 (59, 72)
↑ Cmax 101 (95,
108) Induction du
CYP2B6 R-méthadone
(isomère opiacé
actif): ↓ ASCinf 90
(84, 96) ↑ Cmax 104
(97, 111) Aucune
interaction signific
ative
Anticancéreux
Alcaloïdes de la pervenche (vincristine, vinblastine) Interactions non Utiliser avec
étudiées. Influence précaution.
attendue: ↑ alcaloïd
e de la pervenche
Inhibition de la
P-gp
Cyclophosphamide Interaction non Utiliser avec
étudiée. Influence précaution.
attendue: ↑ métaboli
tes actifs Induction
du CYP2B6 ↓ métabol
ites actifs Inhibiti
on du CYP3A4
Méthotrexate (une prise de 7.5 mg pendant 2 jours avec Méthotrexate: ↓ Utilisation possible
parenthèse thérapeutique) ASCinf 97 (90, 105) .
↓ Cmax 89 (83, 97)
Aucune interaction
7-hydroxymétabolite
: ↑ ASCinf 129
(119, 141) ↑ Cmax
115 (104, 127)
Mécanisme non
élucidé
Autres anticancéreux (daunorubicine, doxorubicine, Interactions non Utiliser avec
imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone, étudiées. Influence précaution.
topotécan) attendue: ↑ anticanc
éreux Inhibition de
la BCRP
Antidiabétiques
Metformine (une prise de 850 mg pendant 2 jours avec Metformine: ↑ Utiliser avec
parenthèse thérapeutique) ASCinf 152 (138, précaution.
168) ↑ Cmax 123
(109, 140) Inhibiti
on de l’OCT1,
l’OCT2 et/ou de
MATE1
Répaglinide (une prise de 0.5 mg pendant 2 jours avec Répaglinide: ↓ Utilisation possible
parenthèse thérapeutique) ASCinf 92 (86, 100) .
↓ Cmax 86 (79, 93)
Aucune interaction
significative
Anticoagulants
Dabigatran étexilate Interaction non Utiliser avec
étudiée. Influence précaution.
attendue: ↑ Dabigatr
an (métabolite
actif) Inhibition
de la P-gp
Warfarine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec S-warfarine: ↑ Utilisation possible
parenthèse thérapeutique) ASCinf 111 (106, . Il n’existe
116) ↓ Cmax 88 (83, aucune donnée
94) R-warfarine: ↑ concernant les
ASCinf 120 (116, antagonistes de la
124) ↓ Cmax 93 (87, vitamine K disponibl
99) Aucune interacti es sur le marché
on suisse (acénocoumaro
l, phenprocoumone).
Agents antirétroviraux
Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg Lopinavir: ↓ ASCtau Contre-indiqué.
deux fois par jour, 13 jours) 73 (56, 96) ↓ Cmax
77 (62, 95) ↓ Cmin,
ss moyenne: 16%c)
Ritonavir: ↓ ASCtau
69 (48, 98) ↓ Cmax
67 (46, 98) Mécanism
e non élucidé
Isavuconazole: ↑
ASCtau 196 (164,
235) ↑ Cmax 174
(146, 208) Inhibitio
n du CYP3A4/5
Ritonavir (à doses >200 mg toutes les 12 heures) Interaction non Contre-indiqué.
étudiée. Influence
attendue: ↓ isavucon
azole Induction du
CYP3A4/5
Efavirenz Interaction non Contre-indiqué.
étudiée. Influence
attendue: ↓ Efaviren
z Induction du
CYP2B6 ↓ isavuconazo
le Induction du
CYP3A4/5
Etravirine Interaction non Contre-indiqué.
étudiée. Influence
attendue: ↓ isavucon
azole Induction du
CYP3A4/5
Indinavir (une prise de 800 mg pendant 2 jours avec Indinavir:d) ↓ Contre-indiqué.
parenthèse thérapeutique) ASCinf 64 (49, 83)
↓ Cmax 48 (36, 63)
Mécanisme non
élucidé Influence
attendue: ↑ isavucon
azole Inhibition du
CYP3A4/5
Saquinavir Interaction non Contre-indiqué.
étudiée. Influence
attendue: ↑ ou ↓
Saquinavir ↑ isavuco
nazole Inhibition
du CYP3A4/5
Autres inhibiteurs de protéase (tels qu’amprénavir, Interactions non Utiliser avec
nelfinavir) étudiées. Influence précaution (s’il ne
attendue: ↑ ou ↓ s’agit pas d’inhibit
des inhibiteurs de eurs puissants du
protéase. ↑ isavuco CYP3A4).
nazole Inhibition
du CYP3A4/5
Autres INNTI (tels que délavirdine et névirapine) Interactions non Utiliser avec
étudiées. Influence précaution.
attendue: ↓ INNTI
Induction du CYP2B6
ou ↑ INNTI Inhibitio
n du CYP3A4/5
Anti-acides
Esoméprazole (40 mg une fois par jour, 10 jours) Isavuconazole: ↑ Utilisation possible
ASCtau 108 (89, .
130) ↑ Cmax 105
(89, 124) pH gastriq
ue , inhibiteur de
la pompe à protons
Oméprazole (une prise de 40 mg pendant 2 jours avec Oméprazole: ↓ Utilisation possible
parenthèse thérapeutique) ASCinf 89 (59, 133) .
↓ Cmax 77 (56, 104)
Agents hypolipidémiants
Atorvastatine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec Atorvastatine: ↑ Utiliser avec
parenthèse thérapeutique) Autres statines (telles que ASCinf 137 (129, précaution. Une
simvastatine, lovastatine et rosuvastatine) 145) ↑ Cmax 103 dose d’atorvastatine
(88, 121) Autres de 20 mg par jour
statines: Interactio ne doit pas être
ns non étudiées. dépassée. Pour les
Influence attendue: autres statines,
↑ Statines Inhibitio consulter l’informat
n du CYP3A4/5 ou de ion professionnelle.
la BRCP
Antiarythmiques
Digoxine (une prise de 0.5 mg pendant 2 jours avec Digoxine: ↑ ASCinf Utiliser avec
parenthèse thérapeutique) 125 (117, 134) ↑ précaution.
Cmax 133 (119, 149)
Inhibition de la
P-gp
Contraceptifs oraux combinés
Ethinyl estradiol (une prise de 35 µg pendant 2 jours Ethinyl estradiol: Utilisation possible
avec parenthèse thérapeutique) Norethindrone (une prise ↑ ASCinf 108 (103, .
de 1 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) 113) ↑ Cmax 114
(103, 126) Norethind
rone: ↑ ASCinf 116
(109, 123) ↑ Cmax
106 (93, 120)
Aucune interaction
Antitussifs
Dextrométhorphane (une prise de 30 mg pendant 2 jours Dextrométhorphane: Utilisation possible
avec parenthèse thérapeutique) ↑ ASCinf 118 (102, .
135) ↑ Cmax 117
(102, 135) Dextrorph
ane (métabolite
actif): ↑ ASCinf
104 (100, 107) ↓
Cmax 98 (93, 103)
Benzodiazépines
Midazolam (une prise de 3 mg pendant 2 jours avec Midazolam par voie Utiliser avec
parenthèse thérapeutique) orale:↑ ASCinf 203 précaution.
(173, 238) ↑ Cmax
172 (144, 205)
Inhibition du CYP3A4
Agents antigoutteux
Colchicine Interaction non Utiliser avec
étudiée. Influence précaution.
attendue: ↑ Colchici
ne Inhibition de la
P-gp
Produits naturels
Caféine (une prise de 200 mg pendant 2 jours avec Caféine: ↑ ASCinf Utilisation possible
parenthèse thérapeutique) 104 (97, 112) ↓ .
Cmax 99 (93, 107)
Aucune interaction
Aides antitabagiques et antidépresseurs
Bupropion (une prise de 100 mg pendant 2 jours avec Bupropion: ↓ Utiliser avec
parenthèse thérapeutique) ASCinf 58 (52, 64) précaution.
↓ Cmax 69 (62, 77)
Hydroxybupropion
(métabolite actif):
↑ ASCinf 187 (168,
207) ↑ Cmax 263
(246, 281) Induction
du CYP2B6
INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la
transcriptase inverse, P-gp = glycoprotéine Pa)
Variation: administration concomitante des
médicaments/administration du médicament seulb) La
posologie de l’isavuconazole était de 100 mg par
jour.c) Diminution des valeurs moyennes de
concentration minimale en %d) L’indinavir a été étudié
seulement après l’administration d’une dose unique de
400 mg d’isavuconazole.ASCinf = aire sous la courbe de
la concentration plasmatique extrapolée à l’infini
(pour des doses uniques des substrats); ASCtau = aire
sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées
sur un intervalle de 24 heures à l’état d’équilibre
(pour plusieurs doses des substrats); Cmax =
concentration plasmatique maximale; Cmin,ss =
concentrations minimales à l’état d’équilibre.
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