InteractionsL'éliglustat est principalement métabolisé par le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4. L'éliglustat est également un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de substances qui influencent l'activité du CYP2D6 ou du CYP3A4 peut modifier la concentration plasmatique de l'éliglustat. L'éliglustat est un inhibiteur de la P-gp et du CYP2D6 in vitro; l'administration concomitante d'éliglustat avec des substances qui sont des substrats de la P-gp ou du CYP2D6 peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces substances.
L'éliglustat n'est pas un substrat du transporteur d'efflux BCRP ou des transporteurs d'influx OATP1B1 et OATP1B3.
L'inhibition possible de la P-gp par l'éliglustat a été évaluée in vivo.
L'éliglustat n'est pas un inhibiteur des transporteurs suivants: BCRP, BSEP, MRP1, MRP2, MRP3, MRP4, MRP5, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 ou OAT1, OAT3, OCT1 et OCT2.
La liste des substances mentionnées à la rubrique "Interactions" n'est pas exhaustive. Il est de la responsabilité du prescripteur de consulter l'information professionnelle de tous les autres médicaments prescrits à son patient afin de rechercher d'éventuelles interactions médicamenteuses avec l'éliglustat.
Interactions pharmacocinétiques
Études in vitro
Influence de l'éliglustat sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vitro, l'éliglustat a présenté une faible inhibition du CYP3A. Après des doses répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, l'administration concomitante de noréthindrone (1,0 mg) et d'éthinylestradiol (0,035 mg) n'a pas entraîné d'augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinylestradiol. On peut donc conclure que Cerdelga n'a pas d'effet sur l'efficacité et la sécurité des contraceptifs oraux.
Interactions pharmacodynamiques
Inducteurs enzymatiques
Principes actifs susceptibles de diminuer l'exposition à l'éliglustat
Inducteurs modérés de CYP3A/P-gp
L'effet des inducteurs modérés du CYP3A ou de la P-gp n'a pas été évalué dans le cadre d'études cliniques. L'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A et/ou de la P-gp (par ex. bosentan, éfavirenz, étravirine et modafinil) avec l'éliglustat n'est pas recommandée chez les MI, MR et ML du CYP2D6.
Inducteurs puissants du CYP3A
Après des doses répétées de 127 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-ML, l'administration concomitante de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A et du transporteur d'efflux P-gp) à des doses répétées de 600 mg une fois par jour a entraîné une diminution d'environ 85 % de l'exposition à l'éliglustat. Après des doses répétées de 84 mg deux fois par jour d'éliglustat chez des ML, l'administration concomitante de rifampicine à des doses répétées de 600 mg une fois par jour a entraîné une diminution de l'exposition à l'éliglustat d'environ 95 %. L'administration d'un inducteur puissant du CYP3A (par ex. antibiotique tel que rifampicine ou rifabutine, antiépileptique tel que phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou millepertuis) avec l'éliglustat n'est pas recommandée chez les MI, MR et ML.
Inhibiteurs enzymatiques
Principes actifs susceptibles d'augmenter l'exposition à l'éliglustat
Cerdelga est contre-indiqué chez les patients métaboliseurs intermédiaires (MI) ou rapides (MR) du CYP2D6 prenant de façon concomitante un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 et un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A, ainsi que chez les métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 prenant un inhibiteur puissant du CYP3A (voir les rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ). L'administration de Cerdelga dans ces conditions entraîne une augmentation importante des concentrations plasmatiques d'éliglustat.
Inhibiteurs du CYP2D6
Chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou rapides (MR):
Après des doses répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-métaboliseurs lents (non-ML), l'administration concomitante de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, à des doses répétées de 30 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-12 de l'éliglustat de 7,3 et 8,9 fois, respectivement. Une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour doit être envisagée chez les patients MI et MR prenant de manière concomitante un inhibiteur puissant du CYP2D6 (par ex. paroxétine, fluoxétine, quinidine, bupropion).
À une posologie de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des patients non-ML, l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2D6 (par ex. duloxétine, terbinafine, moclobémide, mirabégron, cinacalcet, dronédarone) devrait augmenter jusqu'à 4 fois l'exposition à l'éliglustat. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP2D6 chez les MI et les MR.
Chez les métaboliseurs rapides (MR) atteints de troubles légers ou modérés de la fonction hépatique: voir les rubriques "Posologie/Mode d'emploi" , "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" .
Chez les métaboliseurs rapides (MR) atteints de troubles sévères de la fonction hépatique: voir les rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Contre-indications" .
Inhibiteurs du CYP3A
Chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou rapides (MR):
Après des doses répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-ML, l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-12 de l'éliglustat de 3,8 et 4,3 fois, respectivement. Des effets similaires sont attendus avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. clarithromycine, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, bocéprévir). Il convient de faire preuve de prudence en cas d'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A chez les MI et les MR.
À une posologie de 84 mg deux fois par jour d'éliglustat chez des patients non-ML, on peut s'attendre à ce que l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, imatinib, cimétidine) augmente l'exposition à l'éliglustat jusqu'à environ 3 fois. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP3A chez les MI et les MR.
Chez les métaboliseurs rapides (MR) atteints de troubles légers de la fonction hépatique: voir les rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" .
Chez les métaboliseurs rapides (MR) atteints de troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique: voir les rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Contre-indications" .
Chez les métaboliseurs lents (ML):
À une posologie de 84 mg d'éliglustat une fois par jour chez des ML, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, bocéprévir) devrait augmenter la Cmax et l'AUC0-24 de l'éliglustat jusqu'à 4,3 et 6,2 fois, respectivement. L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée chez les ML.
À une posologie de 84 mg d'éliglustat une fois par jour chez des ML, l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, imatinib, cimétidine) devrait augmenter la Cmax et l'AUC0-24 de l'éliglustat jusqu'à 2,4 et 3,0 fois, respectivement. L'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP3A n'est pas recommandée chez les ML.
Il convient de faire preuve de prudence en cas d'utilisation d'inhibiteurs faibles du CYP3A (par ex. amlodipine, cilostazol, fluvoxamine, hydrastis, isoniazide, ranitidine, ranolazine) chez les ML.
Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 et d'inhibiteurs du CYP3A
Chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou rapides (MR):
À une posologie de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-ML, il est attendu que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente la Cmax et l'AUC0-12 de l'éliglustat jusqu'à 17 et 25 fois, respectivement. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A est contre-indiquée chez les MI et les MR.
Les produits à base de pamplemousse contiennent un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'éliglustat. La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée.
Interactions possibles avec les inhibiteurs et les inducteurs du CYP2D6 et/ou du CYP3A en fonction du niveau de métabolisation du CYP2D6:
Interactions possibl Chez les métaboliseu Chez les métaboliseu
es rs intermédiaires rs lents (ML)
(MI) ou rapides (MR)
Inhibiteurs du Exemples(liste non Recommandation
CYP450 exhaustive)
Inhibiteurs du Inhibiteurs puissant Paroxétine, fluoxéti Envisager une dose Pas de données
CYP2D6 s du CYP2D6 ne, quinidine, de 84 mg d'éliglusta
bupropion t une fois par jour
Inhibiteurs modérés Duloxétine, terbinaf Faire preuve de Pas de données
du CYP2D6 ine, moclobémide, prudence
mirabégron, cinacalc
et, dronédarone
Inhibiteurs du CYP3A Inhibiteurs puissant Kétoconazole, Faire preuve de Contre-indiqué
s du CYP3A clarithromycine, prudence
itraconazole,
cobicistat, indinavi
r, lopinavir,
ritonavir, saquinavi
r, télaprévir,
tipranavir, posacona
zole, voriconazole,
télithromycine,
conivaptan, bocéprév
ir
Inhibiteurs modérés Érythromycine, Faire preuve de Non recommandé
du CYP3A ciprofloxacine, prudence
fluconazole, diltiaz
em, vérapamil,
aprépitant, atazanav
ir, darunavir,
fosamprénavir,
imatinib, cimétidine
Inhibiteurs faibles Amlodipine, cilostaz Pas de données Faire preuve de
du CYP3A ol, fluvoxamine, prudence
racine d'hydrastis,
isoniazide, ranitidi
ne, ranolazine
Produits à base de Éviter Éviter
pamplemousse
Inhibiteurs des Administration Voir plus haut Contre-indiqué Pas de données
CYP2D6 + CYP3A concomitante d'inhib
iteurs puissants ou
modérés du CYP2D6
avec des inhibiteurs
puissants ou
modérés du CYP3A
Inducteurs du CYP3A Inducteurs puissants Rifampicine, rifabut Non recommandé Non recommandé
du CYP3A ine, carbamazépine,
phénobarbital,
phénytoïne, milleper
tuis
Inducteurs de Inducteurs modérés Bosentan Éfavirenz Non recommandé Non recommandé
CYP3A/P-gp de CYP3A/P-gp Étravirine Modafinil
Autres interactions
Principes actifs dont l'exposition est susceptible d'être augmentée par l'éliglustat
Substrats de la P-gp
Après une dose unique de 0,25 mg de digoxine, un substrat de la P-gp, l'administration concomitante de doses de 127 mg d'éliglustat deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUClast de la digoxine de 1,7 et 1,5 fois, respectivement. Il peut être nécessaire de réduire la dose des substances qui sont des substrats de la P-gp (par ex. digoxine, colchicine, dabigatran, phénytoïne, pravastatine).
Substrats du CYP2D6
Après une dose unique de 50 mg de métoprolol, un substrat du CYP2D6, l'administration concomitante de doses répétées de 127 mg d'éliglustat deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC du métoprolol de 1,5 et 2,1 fois, respectivement. Il peut être nécessaire de réduire la dose des médicaments qui sont des substrats du CYP2D6. Ceci inclut des bêta-bloquants (par ex. métoprolol, nébivolol), antidépresseurs (par ex. nortriptyline, amitriptyline, imipramine et désipramine, venlafaxine), neuroleptiques (par ex. phénothiazines), antagonistes des récepteurs muscariniques (par ex. toltérodine), psychostimulants (par ex. atomoxétine) et antitussifs (par ex. dextrométhorphane).
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