Pharmacocinétique

Absorption
Le délai (moyen) pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est de 1,5 à 3 heures après administration, avec une faible biodisponibilité orale (< 5 %) due à un effet de premier passage significatif. L'éliglustat est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Les aliments, antiacides (hydroxyde d'aluminium plus hydroxyde de magnésium, carbonate de calcium) et le pantoprazole n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'éliglustat. Après l'administration répétée de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours, avec un ratio d'accumulation de maximum 3 fois. La dose orale de 84 mg d'éliglustat une fois par jour pour les ML du CYP2D6 n'a pas été évaluée.
Distribution
L'éliglustat se lie de façon modérée aux protéines plasmatiques humaines (76 à 83 %) et est principalement distribué dans le plasma. Après administration intraveineuse, le volume de distribution était de 816 l, suggérant une distribution tissulaire importante chez l'homme. Des études précliniques ont démontré une distribution importante de l'éliglustat dans les tissus, y compris la moelle osseuse.
Métabolisme
L'éliglustat est métabolisé de façon importante, avec une clairance élevée, principalement par le CYP2D6 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. Les voies métaboliques principales de l'éliglustat impliquent l'oxydation séquentielle de la fraction octanoyl suivie de l'oxydation de la fraction 2,3-dihydro-1,4-benzodioxane, ou l'association des deux voies, se traduisant par de multiples métabolites oxydatifs.
Élimination
Après administration orale d'une dose marquée au 14C, la plus grande partie de la dose radioactive est excrétée dans l'urine (41,8 %) et les fèces (51,4 %), principalement sous forme de métabolites. Après administration intraveineuse, la clairance corporelle totale de l'éliglustat était de 86 l/h. Après des doses orales répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, la demi-vie d'élimination de l'éliglustat est d'environ 4 à 7 heures chez les MI et les MR du CYP2D6 et de 9 heures chez les ML.
Cinétique pour certains groupes de patients
Phénotype CYP2D6
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que le phénotype CYP2D6 déterminé par génotypage est le facteur le plus important de la variabilité pharmacocinétique. Les individus avec un phénotype déterminé comme métaboliseur lent du CYP2D6 (environ 5 à 10 % de la population) présentent une Cmax 2,65 fois plus élevée et une AUC 2,2 fois plus élevée après une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour que les métaboliseurs rapides du CYP2D6 auxquels on a administré 84 mg d'éliglustat deux fois par jour. Les concentrations d'éliglustat sont similaires chez les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs intermédiaires du CYP2D6.
Sexe, poids corporel, âge et origine ethnique
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe, le poids corporel, l'âge et l'origine ethnique n'ont eu que peu ou pas d'impact sur la pharmacocinétique de l'éliglustat.
Troubles de la fonction hépatique
Les effets de troubles légers ou modérés de la fonction hépatique ont été évalués dans une étude de dose unique de phase I. Après une dose unique de 84 mg, la Cmax et l'AUC de l'éliglustat étaient respectivement 1,2 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles légers de la fonction hépatique et 2,8 et 5,2 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles modérés de la fonction hépatique, comparativement aux métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 ne présentant pas de troubles de la fonction hépatique.
Après une dose répétée de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, la Cmax et l'AUC0-12 prédictives devraient être 2,4 et 2,9 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles légers de la fonction hépatique et 6,4 et 8,9 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles modérés de la fonction hépatique, en comparaison aux métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 ne présentant pas de troubles de la fonction hépatique.
Après une dose répétée de 84 mg d'éliglustat une fois par jour, la Cmax et l'AUC0-24 prédictives devraient être 3,1 et 3,2 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles modérés de la fonction hépatique, comparativement aux métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 ne présentant pas de troubles de la fonction hépatique recevant 84 mg d'éliglustat deux fois par jour (voir les rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Le profil cinétique à l'état d'équilibre n'a pas pu être prédit chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) et les métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 atteints de troubles légers ou modérés de la fonction hépatique en raison des données limitées ou de l'absence de données de dose unique. L'effet des troubles sévères de la fonction hépatique n'a pas été étudié chez les patients, quel que soit le phénotype du CYP2D6 (voir les rubriques « Posologie/Mode d'emploi », «Contre-indications» et « Mises en garde et précautions »).
Troubles de la fonction rénale
L'effet de troubles sévères de la fonction rénale a été évalué dans une étude de dose unique de phase I. Après une dose unique de 84 mg, la Cmax et l'AUC de l'éliglustat étaient similaires chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles sévères de la fonction rénale et les métaboliseurs rapides du CYP2D6 ne présentant pas de troubles de la fonction rénale.
ll n'y a que peu ou pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (IRT) et chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou lents (ML) du CYP2D6 atteints de troubles sévères de la fonction rénale (voir les rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions »).