Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Les toxicités les plus fréquentes étaient des réactions inflammatoires de plusieurs tissus (avec augmentation des globules blancs) et des modifications au niveau du pancréas (avec augmentation de l'amylase et de la lipase), du système hépatobiliaire (avec augmentation des enzymes hépatiques), du système reproducteur masculin, du système cardio-vasculaire et de l'appareil gastro-intestinal de rats et de chiens. D'autres toxicités ont été observées dans les nerfs périphériques et dans le système nerveux central (atteinte potentielle des fonctions cognitives) et dans les reins de rats. L'exposition chez le rat et le chien à une dose sans toxicité observée s'élevait respectivement à 3.3 et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à 100 mg (sur la base de l'ASC). Des modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont également été observées chez le rat et le chien (à une exposition correspondant respectivement à ≥2.2 et 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la Cmax). Un allongement des intervalles QRS et PR a été observé chez le chien (à une exposition correspondant à 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la Cmax). Toutes les observations faites sur les organes cibles étaient partiellement à entièrement réversibles, à l'exception de l'hyperplasie des voies biliaires chez les rates.
Mutagénicité
Le lorlatinib n'était pas mutagène dans l'essai de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames). Le lorlatinib a induit des micronoyaux via un mécanisme aneugénique sur des cellules lymphoblastoïdes humaines TK6 in vitro et dans la moelle osseuse de rats. L'exposition des animaux à une dose sans effet observé pour l'aneugénicité était 16.5 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à 100 mg (sur la base de l'ASC).
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le lorlatinib.
Toxicité sur la reproduction
Dans des études sur l'administration répétée, une dégénérescence des tubes séminifères et une inflammation épididymaire ont été observées chez le rat. Une dégénérescence/atrophie des tubes séminifères, une vacuolisation des testicules, une oligospermie ou une aspermie, ainsi qu'une atrophie de la prostate ont été observées chez le chien (à une exposition correspondant respectivement à 3.9 fois et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à une dose de 100 mg, sur la base de l'ASC, chez le rat et le chien). Les effets sur les organes reproducteurs mâles étaient partiellement à totalement réversibles.
Dans des études de toxicité embryo-fœtale conduites chez le rat et le lapin, une augmentation de l'embryolétalité et une diminution du poids corporel fœtal ont été observées chez le rat. Les anomalies morphologiques fœtales chez le rat et le lapin comprenaient des membres tordus, des doigts surnuméraires, un gastroschisis, des malformations des reins, une tête en dôme, un palais ogival et une dilatation des ventricules cérébraux. Les effets ont été observés à des expositions qui correspondaient à des doses égales ou inférieures à l'exposition clinique humaine à 100 mg, sur la base de l'ASC.