Pharmacocinétique

Absorption
Suite à l'utilisation par voie orale des comprimés, la concentration sérique maximale est atteinte après environ 4 heures (tmax = 3,89±1,87 heures; plage 1,93-7,98 heures). Suite à l'administration par voie orale de 50 mg, la valeur Cmax moyenne est = 30,95±9,61 ng/ml; plage 10,85-45,70 ng/ml (111,57±34.64 nmol/l; plage 39,06-164,52 nmol/l). La biodisponibilité absolue moyenne est de 53% (Fabs = 0,527±0,23; plage 0,219-0,756).
Distribution
Les volumes de distribution apparents estimés (Vd)β après administration par voie intraveineuse sont de 1221 ± 280 L; plage 769–1702 L (16 ± 3 L/kg).
Les taux de liaison aux protéines dans le plasma est d'environ 95%.
L'amitriptyline et son métabolite principal, la nortriptyline, traversent la barrière placentaire.
Chez les femmes qui allaitent, l'amitriptyline et la nortriptyline passent en très faible quantité dans le lait maternel. Chez les femmes, le ratio concentration dans le lait/concentration plasmatique est de 1:1. L'exposition quotidienne estimée au principe actif (amitriptyline + nortriptyline) du nouveau-né s'élève en moyenne à 2% de la dose d'amitriptyline dépendant du poids de la mère (en mg/kg) (voir rubrique Grossesse/Allaitement).
Métabolisme
In vitro, l'amitriptyline est principalement métabolisée par déméthylation (CYP2C19, CYP3A4) et hydroxylation (CYP2D6), suivies par la conjugaison à l'acide glucuronique. Les autres isoenzymes impliquées sont CYP1A2 et CYP2C9. La métabolisation est soumise à l'influence de la polymorphie génétique. L'amine secondaire nortriptyline est le principal métabolite actif.
La nortriptyline inhibe plus fortement la réabsorption de la noradrénaline que de la sérotonine, tandis que l'amitiptyline inhibe la réabsorption de la noradrénaline et de la sérotonine dans la même mesure. D'autres métabolites, comme les cis- et trans-10-hydroxy-amitriptylines et les cis- et trans-10- hydroxy-nortriptyline, présentent un profil similaire à celui de la nortriptyline, mais sont significativement plus faibles. La déméthylnortriptyline et l'amitriptyline-N-oxyde ne sont présents qu'en faible quantité dans le plasma; le dernier métabolite est quasiment inactif. Tous les métabolites sont moins anticholinergiques que l'amitriptyline et la nortriptyline. Dans le plasma, la 10-hydroxynortriptyline totale domine en termes de quantité, mais la majeure partie des métabolites est conjuguée.
Élimination
La demi-vie d'élimination (t½ β) de l'amitriptyline après administration par voie orale est d'environ 25 heures (24,65 ± 6,31 heures; plage 16,49–40,36 heures). La clairance systémique moyenne (Cls) est de 39,24 ± 10.18 l/h; plage 24,53–53,73 l/h.
L'élimination se fait principalement par l'urine. La part d'amitriptyline excrétée inchangée par les reins est insignifiante (environ 2%).
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'amitriptyline + nortriptyline sont atteintes en une semaine chez la plupart des patients; à l'état stable suivant le traitement par comprimés conventionnels trois fois par jour, le taux plasmatique se compose systématiquement des mêmes taux approximatifs d'amitriptyline et de nortriptyline.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Un trouble de la fonction hépatique peut entraîner une hausse des concentrations plasmatiques compte-tenu de l'excrétion hépatique réduite; chez ces patients, le médicament ne doit donc être utilisé qu'avec prudence concernant la posologie (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi). Saroten est contre-indiqué en cas de maladie hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
Le trouble de la fonction rénale n'a aucun effet sur la cinétique.
Patients âgés
Chez les patients âgés, des demi-vies prolongées et de faibles valeurs de clairance orale (Clo) dues à un moindre taux de métabolisation ont été démontrés.
Polymorphismes génétiques
La métabolisation est soumise à l'influence de la polymorphie génétique (CYP2D6 et CYP2C19) (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Association pharmacocinétique-pharmacodynamique
Les concentrations plasmatiques en amitriptyline et en nortriptyline varient très fortement d'un individu à l'autre et, pour l'heure, aucune corrélation simple n'a pu être établie avec la réponse thérapeutique.
En cas de troubles dépressifs (épisodes d'une dépression majeure), la concentration plasmatique thérapeutique est d'environ 80–200 ng/ml (~280–700 nmol/l) (amitriptyline + nortriptyline). Les concentrations supérieures à 300–400 ng/ml sont associées à un risque accru de troubles de la conduction cardiaque prenant la forme d'un allongement du complexe QRS ou d'un bloc AV.