Interactions

L'ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, dont les deux principaux métabolites actifs CC112273 et CC1084037 et plusieurs métabolites secondaires actifs tels que RP101988 et RP101075. Plusieurs systèmes enzymatiques jouent un rôle important dans le métabolisme de l'ozanimod et le métabolisme global de l'ozanimod n'est pas déterminé par un seul système enzymatique.
Effet de l'ozanimod sur d'autres médicaments
Effet de l'ozanimod sur les contraceptifs oraux
L'utilisation simultanée d'ozanimod 0,92 mg une fois par jour et d'une dose unique d'un contraceptif oral avec 35 µg d'éthinylestradiol (EE) et 1 mg de noréthindrone (NE) n'a pas modifié la biodisponibilité de EE ou de NE. La durée du traitement par ozanimod n'a pas été suffisamment longue pour que les principaux métabolites actifs atteignent un état d'équilibre. Cependant, CC112273 et CC1084037 n'ont aucun effet sur les enzymes CYP in vitro et ne devraient donc pas avoir d'effet sur la biodisponibilité de EE et NE.
Effets de l'ozanimod sur les médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque ou la conduction auriculo-ventriculaire (par exemple, les bêtabloquants ou les inhibiteurs des canaux calciques)
Chez les sujets sains, l'initiation du traitement avec une dose unique initiale d'ozanimod 0,23 mg et de propranolol à longue durée d'action 80 mg une fois par jour à l'état d'équilibre ou du diltiazem 240 mg une fois par jour n'a entraîné aucune autre modification cliniquement significative de la fréquence cardiaque et de l'intervalle PR par rapport au seul propranolol ou au diltiazem. Il n'existe pas de données sur les interactions possibles au-delà de l'administration de la dose initiale d'ozanimod.
L'utilisation d'ozanimod chez les patients recevant des bêtabloquants et des inhibiteurs des canaux calciques n'a pas été étudiée.
Effet de l'ozanimod sur les agents adrénergiques
Le potentiel de Zeposia pour le renforcement des réactions hypertensives sur la pseudoéphédrine chez les sujets sains a été évalué dans une étude croisée contrôlée par placebo. L'association de Zeposia et de pseudoéphédrine a entraîné un renforcement des réactions hypertensives induites par la pseudoéphédrine. Zeposia a augmenté d'environ 3 battements par minute l'augmentation de la fréquence cardiaque due à la pseudoéphédrine.
Effet d'autres médicaments sur l'ozanimod
Inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein)
L'administration concomitante d'ozanimod et de cyclosporine, un puissant inhibiteur de la BCRP, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de l'ozanimod et de ses principaux métabolites actifs (CC112273 et CC1084037).
Effet des inhibiteurs puissants du CYP2C8
L'utilisation concomitante de gemfibrozil (un inhibiteur puissant du CYP2C8) à une dose à l'état d'équilibre de 600 mg deux fois par jour et d'une dose unique de 0,46 mg d'ozanimod n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de la biodisponibilité de l'ozanimod (ASC) et a augmenté la biodisponibilité (ASC) des métabolites actifs CC112273 et CC1084037 respectivement d'environ 47% et 69%. En cas d'utilisation concomitante d'ozanimod et de puissants inhibiteurs de CYP2C8 (p. ex: clopidogrel), une surveillance des patients est nécessaire, car un risque accru d'effets indésirables peut survenir.
Effet des inhibiteurs puissants du CYP3A et des inhibiteurs de la P-gp
L'utilisation concomitante d'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp) à une dose de 200 mg une fois par jour à l'état d'équilibre et une dose unique d'ozanimod de 0,92 mg n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de la biodisponibilité d'ozanimod, CC112273 et CC1084037, ce qui indique que le CYP3A contribue peu à la disponibilité globale de l'ozanimod.
Effet des inducteurs puissants de CYP3A/P-gp et modérés de CYP2C8
L'utilisation concomitante de rifampicine (un inducteur puissant des CYP3A et P-gp et un inducteur modéré du CYP2C8) à une dose à l'état d'équilibre de 600 mg une fois par jour et d'une dose unique de 0,92 mg d'ozanimod n'a entraîné aucun changement cliniquement significatif de la biodisponibilité (ASC) d'ozanimod et a réduit la biodisponibilité (ASC) des CC112273 et CC1084037 d'environ 60% via l'induction du CYP2C8, ce qui peut entraîner une diminution de la réponse clinique. L'utilisation concomitante d'inducteurs de CYP2C8 (par ex. rifampicine) et d'ozanimod n'est pas recommandée.
Inhibiteur de la monoamine-oxydase (MAO)
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MAO-B peut réduire la biodisponibilité du CC112273 et donc du CC1084037. Le potentiel des interactions cliniques avec les inhibiteurs de la MAO n'a pas été étudié.
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de MAO (p.ex. sélégiline, phénelzine) et d'ozanimod n'est pas recommandée.
Études in vitro
Effet de l'ozanimod et de ses métabolites sur les enzymes CYP
Ozanimod, CC112273, CC1084037 et les autres métabolites n'ont pas d'effet inhibiteur sur les CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 et 3A et pas d'effet d'induction sur les CYP 1A2, 2B6 et 3A.
Effet de l'ozanimod et de ses métabolites sur le transporteur de principes actifs
L'ozanimod et ses métabolites n'ont aucun effet inhibiteur sur les transporteurs des principes actifs P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K et BCRP à des concentrations cliniquement pertinentes. L'administration d'ozanimod ne devrait donc pas affecter la pharmacocinétique d'autres médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
Effet des modulateurs du transporteur de principe actif sur l'ozanimod et ses métabolites actifs importants
Les données in-vitro indiquent que l'ozanimod peut être un substrat de la P-gp, mais le puissant inhibiteur de la P-gp itraconazole n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'ozanimod. CC112273 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou de MATE2 K in vitro. CC1084037 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3. Le métabolite secondaire actif RP101988 est un substrat de Pgp et de BCRP.
Effet de l'ozanimod sur l'activité MAO
CC112273 et CC1084037 ont inhibé MAO-B avec des valeurs IC50 de 5,72 nM et 58 nM, respectivement, et ont montré une sélectivité supérieure de 1'000 fois par rapport à la monoamine-oxydase-A (MAO-A) (IC50 >10'000 nM). Dans une étude sur un modèle de souris sérotoninergique, des concentrations de CC112273 allant jusqu'à 84 nM (environ 4 fois le Cmax moyen de CC112273 à l'état d'équilibre [19,4 nM]) chez des patients atteints de SEP récurrente traités par ozanimod 0,92 mg quotidiennement pendant 12 semaines n'ont induit aucun signe de syndrome sérotoninergique chez des souris saines, et n'ont aggravé aucun syndrome sérotoninergique léger induit par le 5-hydroxytryptophane chez les souris. Dans une étude clinique avec ozanimod, CC112273 et CC1084037 n'ont eu aucun effet inhibiteur sur l'activité MAO-B des plaquettes humaines. Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, l'utilisation d'agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), n'a pas été exclue et aucun patient atteint du syndrome sérotoninergique n'a été identifié.
Traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Passage d'un traitement antinéoplastique, immunosuppresseur ou immunomodulateur à Zeposia
Zeposia n'a pas été étudié en combinaison avec des traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Lors d'une administration concomitante de Zeposia, il est recommandé d'être prudent en raison du risque d'effets immunitaires additionnels au cours d'un tel traitement et dans les semaines qui suivent l'administration d'un de ces médicaments (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
En cas de relais de traitement de fond par Zeposia, la demi-vie et le mode d'action des autres traitements doivent être pris en compte afin d'éviter un effet immunitaire additionnel tout en limitant le risque de réactivation de la maladie (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Aucune étude officielle n'a été menée pour étudier les interactions cliniques entre Zeposia et l'alemtuzumab. Les patients qui avaient récemment reçu de l'alemtuzumab ont été exclus des études cliniques contrôlées avec Zeposia.
Zeposia peut être démarré immédiatement après l'interruption de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère.
Passage de Zeposia à un traitement antinéoplastique, immunosuppresseur ou immunomodulateur
Des modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques avec l'ozanimod montrent que la numération lymphocytaire est revenue dans la plage normale chez 80% à 90% des sujets sains dans les 3 mois suivant l'arrêt de l'ozanimod (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Au cours du programme de développement, il a été constaté que les effets pharmacodynamiques, tels qu'une réduction de la numération des lymphocytes périphériques, se normalisent dans les 3 mois suivant la dernière dose.