Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du mogamulizumab a été évaluée chez des patients adultes présentant une leucémie/un lymphome T de l’adulte (LTA) ou un LTC sur un éventail de doses allant de 0.01 à 1 mg/kg de mogamulizumab administrées en doses répétées une fois par semaine ou toutes les deux semaines et qui incluaient la dose de 1 mg/kg et le schéma posologiques recommandés (jour 1, 8, 15 et 22 pour le premier cycle de 28 jours et jours 1 et 15 pour les cycles de 28 jours suivants). L’analyse PK de population a inclus 444 patients recevant le mogamulizumab dans six études cliniques. L’exposition au mogamulizumab augmentait de façon proportionnelle à la dose sur l’éventail de doses de 0.1 à 1.0 mg/kg.
Absorption
Le mogamulizumab est administré par voie intraveineuse et est donc immédiatement et complètement biodisponible.
Distribution
Selon une analyse PK de population, la moyenne géométrique [% coefficient de variation (CV%)] du volume de distribution central (Vc) est de 3.57 litres (20.1%).
Métabolisme
La voie du métabolisme du mogamulizumab n’a pas été caractérisée. Le mogamulizumab devrait être dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes.
Élimination
Sur la base d’une analyse PK de population, la moyenne géométrique [% coefficient de variation (CV%)] de la clairance (Cl) est de 12.0 ml/h (83.7%) et la moyenne géométrique de la demivie d’élimination (t1/2) est de 17 jours (65.5%).
Linéarité et accumulation
Le mogamulizumab présente une PK linéaire à la dose dans l’éventail de doses de 0.01 mg/kg à 1 mg/kg. Selon une analyse PK de population, les concentrations à l’état d’équilibre de mogamulizumab sont atteintes après 12 semaines d’administrations répétées lorsque le médicament est administré selon le schéma posologique recommandé et le facteur d’accumulation est de 1.7. Dans une analyse d’un modèle de puissance, il n’a pas été mis en évidence de déviation de la linéarité.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
L’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance du mogamulizumab a été évalué par une analyse PK de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 à 89 ml/min ; n=157), modérée (ClCr de 59 à 30 ml/min ; n=80) ou sévère (ClCr <30 ml/min ; n=2). Il n’a pas été observé de différences cliniquement importantes de la clairance du mogamulizumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère et les patients ayant une fonction rénale normale.
Troubles de la fonction hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la clairance du mogamulizumab a été évalué par une analyse PK de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale [BT] ≤ à la limite supérieure de la normale [LSN] et taux d’ASAT >LSN ou BT <1 à 1.5x LSN et toute valeur de l’ASAT ; n=80) ou modérée (BT >1.5 à 3x LSN et toute valeur de l’ASAT ; n=3). Il n’a pas été observé de différences cliniquement importantes de la clairance du mogamulizumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les patients ayant une fonction hépatique normale. Le mogamulizumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (BT >3x LSN et toute valeur de l’ASAT).
Autres populations particulières
Les effets de différentes covariables sur la pharmacocinétique du mogamulizumab ont été évalués dans des analyses PK de population. Les facteurs suivants n’avaient pas d’effet cliniquement important sur la clairance du mogamulizumab : âge (plage : 22 à 101 ans), sexe, groupe ethnique (autre que japonais, les données disponibles dans d’autres groupes ethniques sont limitées), insuffisance rénale, insuffisance hépatique légère ou modérée, soustype de la maladie (mycosis fongoïde (MF) ou syndrome de Sézary (SS)), niveau d’expression de CCR4 ou indice de performance ECOG, bien qu’il convienne de noter que les patients ayant un score ECOG ≥2 étaient exclus des études cliniques.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Efficacité
L’analyse expositionréponse a indiqué que l’efficacité n’était pas corrélée à l’exposition au mogamulizumab dans l’étude pivot. L’efficacité, mesurée par l’amélioration de la SSP selon l’évaluation par l’investigateur, n’était pas corrélée à l’augmentation de l’exposition au mogamulizumab.