Mises en garde et précautions

Immunité préexistante contre l'AAV9
Après une exposition naturelle, des anticorps anti-AAV9 peuvent être produits. Il existe plusieurs études sur la prévalence des anticorps anti-AAV9 dans la population générale, qui montrent un faible taux d'exposition antérieure à l'AAV9 dans la population pédiatrique. Une recherche d'anticorps anti-AAV9 doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Un nouveau test peut être réalisé si les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à 1:50. On ne sait pas encore si ou dans quelles conditions l'onasemnogène abéparvovec peut être administré de manière sûre et efficace lorsque les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à 1:50 (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
SMA avancée
Étant donné que la SMA entraîne des lésions progressives et non réversibles des motoneurones, le bénéfice de l'onasemnogène abéparvovec chez les patients symptomatiques dépend du degré de charge de la maladie au moment du traitement, un traitement plus précoce entraînant un bénéfice potentiellement plus important.
Zolgensma n'a pas été étudié chez les patients présentant une hypotension marquée et une insuffisance respiratoire à la naissance ou au moment du traitement. Il est peu probable que ces patients tirent un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Zolgensma.
Le médecin traitant doit en tenir compte. De plus, les patients présentant une faiblesse musculaire intense et une insuffisance respiratoire, les patients sous ventilation permanente et les patients qui ne peuvent pas déglutir n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
Le rapport bénéfice/risque de l'onasemnogène abéparvovec chez les patients atteints de SMA avancée, qui sont maintenus en vie par ventilation permanente et qui n'ont pas la capacité de se développer, n'est pas établi.
Des données limitées sont disponibles sur l'efficacité à long terme de ce médicament (voir «Propriétés/Effets»).
Immunogénicité
La perfusion d'onasemnogène abéparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9). Cela inclut la formation d'anticorps contre la capside de l'AAV9 et une réponse immunitaire induite par les lymphocytes T malgré le schéma thérapeutique immunomodulateur recommandé dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
Des cas de toxicité hépatique à médiation immunitaire, qui se sont généralement manifestés par des taux élevés d'ALAT et/ou d'ASAT, par une atteinte hépatique grave et aiguë ou par une insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant une issue fatale, ont été rapportés après l'utilisation de l'onasemnogène abéparvovec. Une toxicité hépatique à médiation immunitaire peut nécessiter un ajustement du schéma thérapeutique immunomodulateur sous la forme d'une durée d'utilisation plus longue, d'une augmentation de la dose ou d'un prolongement de la diminution progressive du corticostéroïde. Pour plus de détails sur le schéma thérapeutique immunomodulateur, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et les sous-rubriques «Toxicité hépatique» et «Réponse immunitaire systémique» ci-dessous.
Toxicité hépatique
·L'administration d'un vecteur AAV peut entraîner des taux élevés d'aminotransférases qui peuvent être graves.
·Des cas d'atteinte hépatique grave et aiguë et d'insuffisance hépatique aiguë sont survenus. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë avec issue fatale ont été rapportés (voir la rubrique «Effets indésirables»).
·Les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante ou une infection virale aiguë du foie peuvent être exposés à un risque accru d'atteinte hépatique grave et aiguë (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
·Avant la perfusion, la fonction hépatique des patients doit toujours être évaluée par un examen clinique et des tests de laboratoire (par exemple, aminotransférases hépatiques ASAT et ALAT, bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, TCA et INR (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)).
·Pour atténuer les augmentations potentielles des aminotransférases, chaque patient doit recevoir un corticostéroïde systémique avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
·La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion et à d'autres moments en fonction de l'indication clinique.
·Les patients dont les tests indiquent une dégradation de la fonction hépatique et/ou des signes ou symptômes d'une affection aiguë doivent immédiatement être adressés à un gastroentérologue ou à un hépatologue pour un examen clinique et faire l'objet d'une surveillance étroite.
·Les risques et les bénéfices de la perfusion d'onasemnogène abéparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante doivent être soigneusement évalués.
Après administration de l'onasemnogène abéparvovec, les taux d'ASAT/d'ALAT et de bilirubine totale doivent être déterminés chaque semaine pendant une période d'un mois, jusqu'à la fin de la phase d'arrêt progressif du corticostéroïde ou plus longtemps si nécessaire. Si le patient présente un état clinique normal et stable à la fin de la phase d'arrêt progressif du corticostéroïde, la fonction hépatique doit être surveillée chaque semaine après l'administration de Zolgensma, puis toutes les 2 semaines pendant un mois supplémentaire. L'arrêt progressif de la prednisolone ne doit être envisagé que lorsque les taux d'ASAT/d'ALAT sont inférieurs à 2 fois la limite supérieure de la normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Thrombopénie
Des diminutions transitoires du nombre de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été observées dans les essais cliniques avec l'onasemnogène abéparvovec. Dans la plupart des cas, le taux de plaquettes le plus faible est survenu au cours de la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec.
Après la commercialisation, des cas de baisse transitoire du nombre de plaquettes à < 50 × 109/l dans les deux semaines suivant l'administration ont été rapportés.
Le nombre de plaquettes doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec et contrôlé étroitement pendant les deux premières semaines après la perfusion, puis régulièrement par la suite, au moins chaque semaine pendant le premier mois, puis toutes les deux semaines pendant les deuxième et troisième mois jusqu'à ce qu'il soit revenu à la valeur initiale.
Microangiopathie thrombotique
Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés après la commercialisation, au cours des deux premières semaines après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). La MAT est caractérisée par une thrombopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une atteinte rénale aiguë. Dans certains cas, l'activation simultanée du système immunitaire (par exemple par des infections, des vaccinations) a été identifiée comme un facteur contributif.
Tout signe ou symptôme d'une MAT doit immédiatement donner lieu à des examens approfondis, car une MAT peut menacer le pronostic vital et donc avoir une issue fatale.
La thrombopénie est une caractéristique majeure de la MAT. Il convient donc de surveiller étroitement la numération des plaquettes pendant les deux premières semaines après la perfusion, et à intervalles réguliers par la suite (voir la sous-rubrique «Thrombopénie»). Il convient également de rechercher chez les patients les signes et symptômes de la MAT tels que l'hypertension, l'augmentation des bleus (ecchymoses), les convulsions ou la diminution de la diurèse. Si ces signes et symptômes surviennent en association avec une thrombopénie, d'autres examens diagnostiques doivent être menés immédiatement afin de détecter une anémie hémolytique et une insuffisance rénale éventuelles. En cas de signes cliniques, de symptômes et/ou de résultats de laboratoire suggérant une MAT, un spécialiste doit être consulté immédiatement afin de traiter la MAT selon l'indication clinique.
Élévation du taux de troponine I
Dans les études animales avec des souris, une toxicité cardiaque a été observée. La pertinence clinique de ce résultat n'est pas connue. Des élévations des taux de troponine I cardiaque ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans les études cliniques terminées, aucune observation cardiaque remarquable n'a été faite après l'administration de Zolgensma. La consultation d'un cardiologue doit être envisagée si nécessaire.
Réponse immunitaire systémique
En raison du risque accru de réponse immunitaire systémique grave, il est recommandé de veiller à ce que les patients présentent un état de santé général cliniquement stable (état hydrique et nutritionnel, absence d'infections, par exemple) avant une perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Le traitement ne doit pas être initié en cas d'infections actives concomitantes. Le traitement peut être initié dès que l'infection a disparu et que le patient présente un état clinique stable. Cela s'applique aux infections aiguës (telles que les infections respiratoires aiguës ou les hépatites aiguës) ainsi qu'aux infections chroniques non contrôlées (telles que l'hépatite B chronique active) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Les patients présentant une infection active ont été exclus des études cliniques. Le traitement immunomodulateur (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») peut affecter la réponse immunitaire aux infections (par exemple respiratoires), ce qui peut entraîner une évolution clinique plus grave des infections. Une vigilance accrue dans la prévention, la surveillance et le traitement d'infections est recommandée avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Les traitements prophylactiques saisonniers qui préviennent les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
Le médecin traitant doit être conscient de la possibilité d'une insuffisance surrénalienne associée à une utilisation prolongée ou à une dose accrue de corticostéroïdes.
Risque théorique de cancérogénicité suite à l'intégration du vecteur
Il existe un risque théorique de cancérogénicité suite à l'intégration de l'ADN du vecteur AAV dans le génome.
Zolgensma est constitué d'un vecteur AAV9 non réplicatif dont l'ADN se trouve en grande partie sous forme épisomale. Il est possible que les vecteurs AAV recombinants s'intègrent de manière aléatoire dans l'ADN humain avec une faible fréquence. La pertinence clinique de certaines intégrations de vecteurs n'est pas connue, mais il est admis que des événements d'intégration isolés peuvent potentiellement contribuer au risque de développement de tumeurs.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion, dont des réactions d'hypersensibilité et anaphylaxie, sont apparues pendant et/ou peu de temps après la perfusion de Zolgensma (voir section «Effets indésirables»). Les signes et symptômes peuvent être, entre autres, éruption cutanée, urticaire, vomissements, dyspnée, difficultés respiratoires et/ou modification de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle. En présence de signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, les patients doivent être étroitement surveillés et traités si nécessaire.
Libération (excrétion)
Une libération (excrétion) temporaire de l'onasemnogène abéparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les proches des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une manipulation correcte des selles du patient:
·Une bonne hygiène des mains est requise dans le cas où elles entrent en contact direct avec les fluides corporels et les selles du patient. Ces instructions doivent être suivies pendant au moins 1 mois après le traitement par l'onasemnogène abéparvovec.
·Les couches jetables peuvent être jetées avec les ordures ménagères dans des sacs en plastique doubles.
Teneur en sodium
Ce médicament contient 75,9 à 531,3 mg de sodium par unité de dosage, ce qui équivaut à 3 à 26% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.