Posologie/Mode d’emploiZolgensma ne peut être administré que dans des centres neuromusculaires spécialisés, en milieu hospitalier. Il est impératif que le personnel médical traitant ait de l'expérience dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d'amyotrophie spinale.
Des tests de laboratoire initiaux sont requis avant l'administration d'onasemnogène abéparvovec, notamment:
·recherche d'anticorps anti-AAV9 avec un test validé de manière appropriée;
·fonction hépatique: alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT), bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, temps de céphaline activée (TCA) et rapport international normalisé (INR);
·dosage de la créatinine;
·formule sanguine complète (y compris hémoglobine et numération des plaquettes).
Pour déterminer le moment du traitement par l'onasemnogène abéparvovec, il faut tenir compte de la nécessité de surveiller étroitement la fonction hépatique, la numération des plaquettes après l'administration, ainsi que de la nécessité d'une corticothérapie concomitante (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
En raison du risque accru de réponse immunitaire systémique grave, il est recommandé que les patients présentent un état clinique général stable (état hydrique et nutritionnel, absence d'infections, par exemple) avant une perfusion de Zolgensma.
En présence d'une infection active aiguë ou chronique non contrôlée, le traitement doit être retardé jusqu'à ce que l'infection ait disparu et que le patient présente un état clinique stable. Aucun signe clinique ou symptôme d'infection ne doit être présent au moment de l'administration d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» sous-rubrique «Réponse immunitaire systémique»).
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, la dénomination et le numéro de lot du médicament utilisé doivent être documentés de manière claire.
Posologie usuelle
Destiné à l'administration d'une dose unique par perfusion intraveineuse uniquement.
Les patients reçoivent une dose nominale de 1,1 × 1014 vg/kg d'onasemnogène abéparvovec. Le volume total est déterminé en fonction du poids du patient.
Le tableau 1 indique la posologie recommandée pour les patients ayant un poids corporel de 2,6 kg à 16,0 kg.
Tableau 1: Posologie recommandée en fonction du poids du patient
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Fourchette de poids des patients (kg)
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Dose (vg)
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Volume total d'une dose a (ml)
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2,6–3,0
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3,3 × 1014
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16,5
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3,1–3,5
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3,9 × 1014
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19,3
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3,6–4,0
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4,4 × 1014
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22,0
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4,1–4,5
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5,0 × 1014
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24,8
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4,6–5,0
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5,5 × 1014
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27,5
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5,1–5,5
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6,1 × 1014
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30,3
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5,6–6,0
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6,6 × 1014
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33,0
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6,1–6,5
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7,2 × 1014
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35,8
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6,6–7,0
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7,7 × 1014
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38,5
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7,1–7,5
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8,3 × 1014
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41,3
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7,6–8,0
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8,8 × 1014
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44,0
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8,1–8,5
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9,4 × 1014
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46,8
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8,6–9,0
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9,9 × 1014
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49,5
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9,1–9,5
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1,05 × 1015
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52,3
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9,6–10,0
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1,10 × 1015
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55,0
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10,1–10,5
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1,16 × 1015
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57,8
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10,6–11,0
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1,21 × 1015
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60,5
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11,1–11,5
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1,27 × 1015
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63,3
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11,6–12,0
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1,32 × 1015
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66,0
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12,1–12,5
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1,38 × 1015
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68,8
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12,6–13,0
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1,43 × 1015
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71,5
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13,1–13,5
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1,49 × 1015
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74,3
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13,6–14,0
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1,54 × 1015
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77,0
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14,1–14,5
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1,60 × 1015
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79,8
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14,6–15,0
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1,65 × 1015
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82,5
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15,1–15,5
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1,71 × 1015
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85,3
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15,6–16,0
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1,76 × 1015
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88,0
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a Remarque: le nombre de flacons par kit et le nombre nécessaire de kits dépendent du poids. La limite supérieure de la fourchette de poids du patient est utilisée pour calculer le volume de la dose chez les patients pédiatriques jusqu'à l'âge de deux ans.
Schéma thérapeutique immunomodulateur
L'administration de l'onasemnogène abéparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Cela peut entraîner une augmentation des aminotransférases hépatiques, une augmentation du taux de troponine I ou une diminution du nombre de plaquettes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). L'immunomodulation avec des corticostéroïdes est recommandée pour atténuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
Avant le début du schéma thérapeutique immunomodulateur et avant l'administration d'onasemnogène abéparvovec, le patient doit être examiné quant à la présence de symptômes d'une maladie infectieuse active, quelle qu'en soit la nature.
Il est recommandé de commencer un schéma thérapeutique immunomodulateur 24 heures avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec selon le calendrier suivant (voir tableau 2). Les écarts par rapport à ces recommandations sont laissés à la discrétion du médecin traitant (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tableau 2: Schéma thérapeutique immunomodulateur avant et après la perfusion
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Avant la perfusion
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24 heures avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec:
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Prednisolone 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé) par voie orale
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Après la perfusion
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30 jours (jour d'administration de l'onasemnogène abéparvovec inclus)
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Prednisolone 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé) par voie orale
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Ensuite 28 jours:
Chez les patients présentant des résultats normaux (résultats normaux de l'examen clinique, taux de bilirubine totale, d'ALAT et d'ASAT chacun inférieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) à la fin de la période de 30 jours:
ou
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Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement.
Réduction progressive de la dose de prednisolone (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé), par exemple 2 semaines avec 0,5 mg/kg/jour et ensuite 2 semaines avec 0,25 mg/kg/jour de prednisolone orale.
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Chez les patients présentant des valeurs anormales de la fonction hépatique à la fin de la période de 30 jours: continuer jusqu'à ce que les taux d'ASAT et d'ALAT soient inférieurs à 2 fois la LSN et que toutes les autres évaluations soient revenues à la normale, puis réduire progressivement pendant 28 jours ou plus longtemps si nécessaire.
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Corticostéroïdes systémiques (équivalent à la prednisolone 1 mg/kg/jour) par voie orale.
Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement
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La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec et plus longtemps en cas d'indication clinique. Les patients dont la fonction hépatique se détériore et/ou qui présentent des signes ou symptômes d'une affection aiguë doivent faire l'objet d'un examen clinique immédiat et d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
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Un gastro-entérologue ou un hépatologue pédiatriques doivent immédiatement être consultés si les patients ne répondent pas de manière adéquate à l'équivalent de 1 mg/kg/jour de prednisolone orale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par corticostéroïdes administrés par voie orale n'est pas toléré, l'utilisation d'un corticostéroïde administré par voie intraveineuse peut être envisagée, selon l'indication clinique.
Si le médecin traitant utilise un autre corticostéroïde au lieu de la prednisolone, des considérations et des approches similaires pour diminuer progressivement la dose après 30 jours doivent être utilisées, le cas échéant.
Populations particulières de patients
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant une ALAT, une ASAT ou une bilirubine totale (sauf en cas d'ictère néonatal) > 2 × LSN n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques avec l'onasemnogène abéparvovec. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le traitement par onasemnogène abéparvovec doit être soigneusement réfléchi (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abéparvovec chez les patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas été établies et le traitement par l'onasemnogène abéparvovec doit être soigneusement réfléchi. Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abéparvovec chez les prématurés avant que l'âge gestationnel à terme soit atteint n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'administration d'onasemnogène abéparvovec doit être soigneusement réfléchie, car un traitement concomitant avec des corticostéroïdes peut nuire au développement neurologique.
Lors des essais cliniques, des patients âgés de 6 mois maximum (et pesant 8,5 kg maximum) ont été traités. Il n'existe pas de données contrôlées concernant les patients âgés de 6 mois à deux ans au moment du traitement. Par conséquent, la sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abéparvovec en dehors de la population étudiée ne peuvent être établies que partiellement, et uniquement jusqu'à l'âge de deux ans, sur la base des données actuelles. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Propriétés/Effets».
Génotype 0SMN1/1SMN2
Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients présentant une mutation biallélique dans le gène SMN1 et une seule copie de SMN2 (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
Anticorps anti-AAV9
Chez les patients dont les titres d'anticorps anti-AAV9 avant le traitement sont supérieurs à 1:50, aucun ajustement de la posologie ne doit être envisagé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Aucun patient ayant un titre d'anticorps anti-AAV9 supérieur à 1:50 n'a été traité lors des essais cliniques.
Mode d'administration
Pour administration intraveineuse.
L'onasemnogène abéparvovec doit être administré au moyen d'un pousse-seringue en une seule perfusion intraveineuse lente sur une période d'environ 60 minutes et ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse rapide ou en bolus.
La pose d'un deuxième cathéter («de sécurité») est recommandée en cas de blocage du cathéter principal. Une fois la perfusion terminée, rincer la tubulure avec une solution saline.
Pour les instructions relatives à la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques particulières».
Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
Ce médicament contient un organisme génétiquement modifié. Il convient de porter un équipement de protection individuelle (c'est-à-dire des gants, des lunettes de protection, une blouse de laboratoire et des manchons) pendant la préparation et l'administration de l'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Remarques particulières»).
Pour des informations sur la préparation, la manipulation, l'exposition accidentelle et l'élimination du médicament, voir la rubrique «Remarques particulières».
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