Posologie/Mode d’emploi

Pour perfusion intraveineuse (IV) uniquement.
Le traitement par ZEPZELCA doit être instauré et supervisé par un médecin ayant de l'expérience en oncologie.
Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant utilisation, voir sous "Remarques concernant la manipulation" .
Population cible générale
La dose recommandée en monothérapie et en traitement combiné avec l’atézolizumab est de 3,2 mg/m2 par perfusion intraveineuse pendant 1 heure, répétée tous les 21 jours jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Lorsque ZEPZELCA est administré le même jour, l’atézolizumab doit être administré en premier (voir "Propriétés/Effets" ). La posologie recommandée de l’atézolizumab par voie intraveineuse ou sous-cutanée est indiquée dans l’information professionnelle correspondante.
Les patients doivent répondre aux critères suivants avant de commencer leur traitement ou de reprendre le traitement par ZEPZELCA:
Critères de traitement - avant l’administration du premier traitement
a)Une hémoglobine ≥ 9,0 g/dl, des transfusions antérieures de globules rouges sont autorisées si cliniquement indiquées; une numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 109/l; et une numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l.
b)Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN).
c)Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN (lorsque la bilirubine totale est > 1,5 x LSN).
d)Albumine ≥ 3 g/dl.
e)Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ≥ 30 ml/min (en utilisant la formule de Cockcroft et Gault).
Critères de reprise du traitement:
a)Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl, des transfusions de globules rouges antérieures sont autorisées si cliniquement indiquées (pour commencer le traitement).
b)Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 109/l.
c)Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l.
d)Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN).
e)Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN (lorsque la bilirubine totale est > 1,5 x LSN).
f)Albumine ≥ 3 g/dl.
g)Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ≥ 30 ml/min (en utilisant la formule de Cockcroft et Gault).
Poursuite du traitement et retards de traitement
D’autres cycles de traitement (c.-à-d. Cycle 2 ou ultérieur) seront administrés tous les 21 jours si le patient remplit tous les critères de traitement et de reprise du traitement énumérés ci-dessus.
Si un patient ne satisfait pas aux exigences de reprise du traitement le Jour 1 de tout cycle après le Cycle 1, le traitement sera suspendu jusqu’à la récupération appropriée, pendant un maximum de 21 jours après la date d’échéance du traitement. S’il n’y a pas de rétablissement après un délai de 21 jours, le traitement doit être arrêté.
Si l’atézolizumab est interrompu en raison d’un effet indésirable grave d’origine immunologique, le traitement par la lurbinectédine en monothérapie peut être poursuivi à la même dose. Les arguments en faveur de la poursuite du traitement d’entretien par la lurbinectédine en monothérapie sont limités (2 patients dans l’étude pivot IMforte). Si l’immunotoxicité réapparaît malgré l’interruption du traitement par l’atézolizumab, le/la participant(e) doit interrompre aussi le traitement par la lurbinectédine.
Médicament avant la perfusion:
Administrer les médicaments suivants avant la perfusion pour la prophylaxie antiémétique:
-Corticoïdes (dexaméthasone 8 mg par voie intraveineuse ou équivalent).
-Antagonistes de la sérotonine (ondansétron 8 mg par voie intraveineuse ou équivalent).
Lors de l’utilisation de ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab en traitement d’entretien du cancer du poumon à petites cellules de stade avancé, l’administration d’une prophylaxie primaire avec des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) (sauf contre-indication) peut être envisagée pour réduire le risque de neutropénie fébrile. Il convient alors de prendre en compte les lignes directrices applicables en matière de prophylaxie par G-CSF. Il n’existe pas de données comparant la prophylaxie par G-CSF et le traitement par G-CSF administré au besoin lors de l’utilisation de ZEPZELCA + atézolizumab.
Médicament après la perfusion:
Si nécessaire, la post-médication peut inclure:
Administration d’un traitement antiémétique prolongé pendant 2 jours après la perfusion de l’un des traitements suivants:
-Corticoïdes (dexaméthasone orale 4 mg ou équivalent).
-Antagonistes de la sérotonine (ondansétron oral 8 mg ou équivalent).
-Métoclopramide (par voie intraveineuse ou orale 10 mg ou équivalent toutes les 8 heures).
Ajustement de la posologie du fait d’interactions/d’effets indésirables
Modifications posologiques du fait d’effets indésirables
Les réductions de dose de ZEPZELCA recommandées du fait d’effets indésirables sont présentées dans le Tableau 1. Pour les mesures recommandées concernant la posologie de l’atézolizumab en cas d’effets indésirables, il convient de consulter en plus l’information professionnelle respective.
Tableau 1: Réduction posologique de ZEPZELCA du fait d’effets indésirables

Posologie  1re réduction posologique  2ème Réduction posologique  3e réduction posologique
3,2 mg/m2  2,6 mg/m2                  2,0 mg/m2                   Arrêt du traitement

 
Les modifications posologiques de ZEPZELCA du fait d’effets indésirables sont présentées dans le Tableau 2.
Tableau 2: Critères de modifications posologiques pour ZEPZELCA du fait d’effets indésirables

Réaction indésirable           Sévéritéa                   Modification posologique
Neutropénieb  [voir Mises en   Neutropénie de grade 4 ou   -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à un grade ≤
garde et précautions]          tout grade de neutropénie   1 ET -Reprendre ZEPZELCA à une dose
                               fébrile                     réduite
Thrombocytopénie  [voir        Grade 3 avec saignement     -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce que la
Mises en garde et précautions  ou Grade 4                  numération plaquettaire soit ≥
]                                                          100’000/mm3 ET -Reprendre ZEPZELCA à
                                                           dose réduite
Hépatotoxicité [voir Mises     Grade 2                     -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce qu’il
en garde et précautions]                                   soit de grade ≤ 1 ET -Reprendre
                                                           ZEPZELCA à la même dose
Grade ≥ 3                      -Suspendre ZEPZELCA
                               jusqu’à ce qu’il soit de
                               grade ≤ 1 ET -Reprendre
                               ZEPZELCA à dose réduite
Rhabdomyolyse [voir Mises en   Grade 2                     -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce qu’il
garde et précautions]                                      soit de grade ≤ 1 ET -Reprendre
                                                           ZEPZELCA à la même dose
Grade ≥ 3                      -Arrêter définitivement
                               ZEPZELCA
Toxicité non hématologique     Grade 2                     -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce qu’il
                                                           soit de grade ≤ 1 ET -Reprendre
                                                           ZEPZELCA à la même dose
Grade ≥ 3                      -Suspendre ZEPZELCA
                               jusqu’à ce qu’il soit de
                               grade ≤ 1  ET -Reprendre
                               ZEPZELCA à dose réduite
Neutropénie associée à une     Tous grades confondus       -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce qu’il
infection/septicémie                                       soit de grade ≤1 et que toute
                                                           infection/septicémie associée ait
                                                           disparu. -Réduire la dose de ZEPZELCA
Tout effet indésirable         -                           -Réduire la posologie de ZEPZELCA ou
nécessitant des retards                                    interrompre le traitement
d’administration fréquents                                 
ou prolongés (> 2 semaines)                                
Réactions d’hypersensibilité   Grade ≥ 3                   -Arrêter définitivement le traitement
                                                           par ZEPZELCA

a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables de l’Institut national du cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.0.
b Les patients présentant une neutropénie isolée de grade 4 (numération des neutrophiles inférieure à 500 cellules/mm3) et qui n’ont pas reçu des G-CSF dans le cadre d’une prophylaxie primaire peuvent recevoir une prophylaxie par G-CSF plutôt qu’une réduction de la dose de l lurbinectédine.
 
Une fois que la dose est réduite, une nouvelle augmentation de la dose n’est pas autorisée.
 
Instructions posologiques particulières
Pédiatrie
La sécurité et l’efficacité de la lurbinectédine chez les patients pédiatriques n’ont pas encore été établies. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 60-89 ml/min) ou modérée (ClCr de 30-59 ml/min).
La lurbinectédine n’a pas été évaluée chez un nombre suffisant de patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou d’insuffisance rénale terminale pour estimer le risque. La lurbinectédine ne doit donc pas être administrée à ces patients.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Insuffisance hépatique légère
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale de 1,0 à 1,5 × LSN et tout autre ASAT).
Insuffisance hépatique modérée
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3× LSN et ASAT = quelconque), une réduction de 50 % de la dose initiale est recommandée. Une augmentation jusqu’à la dose complète de 3,2 mg/m2 peut être envisagée au cours des cycles de traitement suivants, en fonction de la tolérance (voir "Cinétique pour certains groupes de patients" ).
L’utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3x LSN) est contre-indiquée (voir "Contre-indications" , "Cinétique pour certains groupes de patients" ).