InteractionsIn vitro, l’avatrombopag n’inhibe pas le CYP1A, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, le CYP2E1 ou le CYP3A, n’induit pas le CYP1A, le CYP2B6, le CYP2C et le CYP3A, et induit faiblement le CYP2C8 et le CYP2A.
In vitro, l’avatrombopag inhibe le transporteur d'anion organique (OAT) 1 et 3 et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) mais pas le polypeptide du transporteur d’anion organique (OATP) 1B1 et 1B3 et le transporteur de cation organique (OCT) 2.
L’avatrombopag est un substrat pour le transport médié par la P glycoprotéine (P gp) (voir tableau 7). L’avatrombopag n’est pas un substrat pour l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2, l’OAT1 et l’OAT3.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’avatrombopag
Le tableau 5 montre les rapports des moyennes géométriques (GMR) des paramètres pharmacocinétiques avec/sans utilisation concomitante d'autres médicaments, chacun avec un intervalle de confiance (IC) de 90%. Chez les patients présentant une thrombocytopénie due à une maladie hépatique chronique, aucun médicament concomitant n'est contre-indiqué et aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
Tableau 5 : Interactions avec d’autres médicaments: variations de la pharmacocinétique de l’avatrombopag en présence d’un médicament administré concomitamment
Médicament co-administ Rapport des moyennes Recommandation pour
ré géométriques [IC à 90 %] l'utilisation
de la PK de l’avatrombopag concomitante dans
avec/sans médicament co- le traitement des
administré (aucun effet = patients atteints
1,00) de PTI
ASC0-inf Cmax
Puissant inhibiteur
du CYP3A
Itraconazole (200 mg 1,37 (1,10 ; 1,72) 1,07 (0,86 ; 1,35) Pas d'ajustement de la
bid pendant 1 jour, dose
200 mg qd pendant 15
jours) Avatrombopag
(20 mg en dose unique)
Inhibiteur modéré du
CYP3A4/5 et du CYP2C9
Fluconazole (400 mg 2,16 (1,71 ; 2,72) 1,17 (0,96 ; 1,42) Ajustement de la dose
qd pendant 16 jours) initiale nécessaire en
Avatrombopag (20 mg cas de double inhibitio
en dose unique) n du CYP2C9 et du
CYP3A4/5 (voir tableau
4).
Inducteur modéré du
CYP2C9 et puissant du
CYP3A4/5
Rifampine (600 mg qd 0,57 (0,47 ; 0,62) 1,04 (0,88 ; 1,23) Ajustement de la dose
pendant 16 jours) initiale nécessaire en
Avatrombopag (20 mg cas d'inducteur double
en dose unique) du CYP2C9 et du
CYP3A4/5 (voir tableau
4)
Inhibiteur de la P-gp
Cyclosporine (400 mg 0,83 (0,65 ; 1,04) 0,66 (0,54 ; 0,82) Pas d'ajustement de la
en dose unique) dose
Avatrombopag (20 mg
en dose unique)
Inhibiteur modéré de
la P-gp et du CYP3A
Vérapamil (240 mg qd 1,61 (1,21 ; 2,15) 1,26 (0,96 ; 1,66) Pas d'ajustement de la
pendant 11 jours) dose
Avatrombopag (20 mg
en dose unique)
Inhibiteurs du CYP3A4/5 et du CYP2C9
L’administration concomitante d’avatrombopag et de doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C9, fluconazole par exemple, augmente l’exposition à l’avatrombopag. En cas d’administration concomitante d’avatrombopag et d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9, une augmentation de l’exposition à l’avatrombopag est anticipée. Dans le traitement des patients atteints de PTI, un ajustement de la dose initiale est recommandé (voir tableau 4).
Inducteurs du CYP3A4/5 et du CYP2C9
L’administration concomitante de doubles inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C9, rifampicine enzalutamide par exemple, réduit l’exposition à l’avatrombopag et peut diminuer l’effet sur la numération plaquettaire (voir rubrique "Pharmacocinétique" ). En cas d’administration concomitante d’avatrombopag et d’inducteurs modérés ou puissants du CYP2C9, une diminution de l’exposition à l’avatrombopag est anticipée. Dans le traitement des patients atteints de PTI, un ajustement de la dose initiale est recommandé (voir tableau 4).
Inhibiteur de la P gp
L’administration concomitante d’avatrombopag et d’inhibiteurs de la P gp a entraîné des altérations de l’exposition qui n’étaient pas significatives sur le plan clinique. Aucune adaptation posologique n’est recommandée (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Maladie hépatique chronique
L’augmentation de l’exposition à l’avatrombopag ne devrait pas avoir d’effet important sur le plan clinique sur la numération plaquettaire en raison de la durée de traitement de 5 jours ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est recommandée. Néanmoins, des analyses biologiques devront être réalisées chez ces patients le jour de la procédure en vue de détecter une éventuelle augmentation anormalement élevée du taux de plaquettes (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" et "Pharmacocinétique" ).
Thrombopénie immunitaire chronique
Il convient de réduire la posologie initiale de l’avatrombopag lorsqu’il est utilisé en concomitance avec un double inhibiteur modéré ou puissant du CYP2C9 et du CYP3A4/5 (voir le tableau 4 et la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Une réduction de la posologie initiale devra également être envisagée chez les patients recevant un inhibiteur modéré ou puissant du CYP2C9. Chez les patients qui commencent un traitement par des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYPC29, alors qu’ils sont sous avatrombopag, il convient de surveiller la numération plaquettaire et d’adapter la dose d’avatrombopag si nécessaire (voir le tableau 2, le tableau 3 et la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
Médicaments pour le traitement de la TPI
Dans les essais cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement de la TPI en association avec l’avatrombopag comprenaient des corticostéroïdes, le danazol, la dapsone et des immunoglobulines intraveineuses (IgIV). La numération plaquettaire doit être surveillée en cas d’association de l’avatrombopag avec d’autres médicaments pour le traitement de la TPI afin de s’assurer que la numération plaquettaire reste dans l’intervalle recommandé.
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