Propriétés/EffetsCode ATC
L01FD04
Mécanisme d'action
Enhertu, trastuzumab déruxtécan, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L'anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée couplée au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. L'anticorps conjugué est stable dans le plasma. Après la liaison aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l'agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l'expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l'ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l'exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan.
Pharmacodynamique
L'utilisation de plusieurs doses de trastuzumab déruxtécan (6.4 mg/kg toutes les 3 semaines) au cours d'une étude en ouvert en un seul bras menée chez 51 patients présentant un cancer du sein métastatique avec expression du gène HER2 n'a pas montré d'effet cliniquement significatif (c.-à-d. > 20 ms) sur l'intervalle QTc.
Dans l'étude DESTINY-Breast04, un allongement de QTcF de > 30 ms par rapport à la valeur initiale a été observé chez 21.6% des patients, un allongement de QTcF de > 60 ms par rapport à la valeur initiale chez 5.7% des patients et une mesure de > 500 ms chez 1.9% des patients.
Efficacité clinique
Cancer du sein métastatique
DESTINY-Breast09
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu, en association avec le pertuzumab, ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast09, une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, à trois bras, menée chez 1157 patients adultes présentant un cancer du sein HER2 positif (score 3+ par immunohistochimie [IHC] ou statut positif par hybridation in situ [HIS]) avancé ou métastatique (déterminé par un laboratoire central à l'aide de l'anticorps anti-HER2/neu (4B5) PATHWAY/VENTANA et à l'aide du kit VENTANA HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail).
Des patients adultes présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur par chimiothérapie ou par anti-HER2, ont été inclus dans l'étude. Étaient éligibles les patients qui présentaient (a) un cancer du sein métastatique de novo ou (b) ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante, et/ou un traitement anti-HER2, terminés plus de 6 mois avant le diagnostic de cancer avancé ou métastatique. Une seule ligne antérieure d'hormonothérapie pour traiter le cancer du sein avancé ou métastatique était autorisée. Étaient exclus de l'étude les patients présentant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques, les patients ayant un indice de performance ECOG >1 et les patients présentant des antécédents de cardiopathie significative26.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 et ont reçu soit Enhertu 5.4 mg/kg en monothérapie (n = 387), soit Enhertu 5.4 mg/kg plus pertuzumab (n = 383) ou THP (taxane [docétaxel ou paclitaxel], trastuzumab et pertuzumab) (n = 387) par perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. Chez les patients présentant des tumeurs à récepteurs hormonaux positifs ayant reçu Enhertu plus pertuzumab ou THP (n = 416), l'administration concomitante d'une hormonothérapie après 6 cycles d'Enhertu ou après l'arrêt du taxane dans le bras THP était autorisée. Ceci était le cas chez 13.5% (n = 28) des patients présentant des tumeurs à récepteurs hormonaux positifs dans le bras de traitement Enhertu plus pertuzumab et chez 38.3% (n = 80) des patients dans le bras THP.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1.
Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (SG). La SSP évaluée par les médecins investigateurs, le taux de réponse objective (TRO) confirmée et la durée de la réponse (DR) constituaient d'autres critères d'évaluation secondaires.
Dans la population totale, les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient équilibrées dans les deux bras de traitement. Chez les 1157 patients randomisés, l'âge médian était de 54 ans (plage: 20 à 88); 82% étaient âgés de < 65 ans; 100% étaient des femmes; 50% des patients étaient asiatiques, 37.2% étaient blancs et 2.6% noirs/afro-américains; les patients restants étaient d'origine ethnique autre ou inconnue. 52.2% des patients présentaient une maladie de novo, 47.8% une maladie récidivante. La proportion de patients ayant un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH positifs) était de 53.2%, la proportion de patients ayant un statut négatif pour les récepteurs hormonaux (RH négatifs) de 46.8% et 30.9% présentaient une mutation du gène PIK3CA.
Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la SSP, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la SSP déterminée par RCIA chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu en association avec le pertuzumab par rapport aux patients recevant THP.
Les résultats d'efficacité pour Enhertu en association avec le pertuzumab par rapport à THP sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5: Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast09
Critère d'efficacité Enhertu 5.4 mg/kg + pertuzumab* THP§
Survie sans progression (SSP) évaluée par RCIA
N 383 387
Nombre d'événements (%) 118 (30.8) 172 (44.4)
Médiane, mois (IC à 95%) 40.7 (36.5, NE) 26.9 (21.8, NE)
Après 6 mois, % (IC à 95%) 93.0 (89.9, 95.2) 87.8 (84.0, 90.7)
Après 12 mois, % (IC à 95%) 85.9 (81.9, 89.1) 72.4 (67.4, 76.8)
Après 24 mois, % (IC à 95%) 70.1 (64.8, 74.8) 52.1 (46.4, 57.5)
Hazard ratio (IC à 95%) 0.56 (0.44, 0.71)
Valeur p† ¶ < 0.0001
Survie globale (SG)
N 383 387
Nombre d'événements (%) 58 (15.1) 68 (17.6)
Médiane, mois (IC à 95%) NE NE
Après 12 mois, % (IC à 95%) 94.7 (91.9, 96.6) 95.8 (93.2, 97.4)
Après 24 mois, % (IC à 95%) 87.9 (84.1, 90.9) 87.1 (83.1, 90.1)
Hazard ratio (IC à 95%) 0.84 (0.59, 1.19)
IC = intervalle de confiance; NE = non estimable
§ THP = taxane [docétaxel ou paclitaxel], trastuzumab et pertuzumab
* les patients, chez lesquels le traitement par Enhertu a été arrêté en raison d'une toxicité avant progression de la maladie, ont pu poursuivre le traitement à l'étude par le trastuzumab; ceci a été le cas chez 13.5% des patients du bras Enhertu en association avec le pertuzumab.
¶ À cette date butoir (26 fév. 2025), le critère de l'analyse intermédiaire en termes de supériorité (valeur p < 0.00043) d'Enhertu en association avec le pertuzumab par rapport à THP était déjà atteint. Enhertu plus placebo reste en aveugle jusqu'à l'analyse finale de la SSP, prévue après un nombre prédéfini d'événements de SSP dans tous les bras.
† La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié.
Un bénéfice en termes de SSP cohérent a été observé dans plusieurs sous-groupes prédéfinis, dont les patients avec vs sans mutation du gène PIK3CA, les patients présentant une maladie de novo vs maladie métastatique récidivante et les patients présentant un cancer du sein métastatique HER2 positif à récepteurs hormonaux positifs vs à récepteurs hormonaux négatifs.
DESTINY-Breast03
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast03, une étude de phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, en deux bras, menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique qui avaient reçu un traitement antérieur par trastuzumab et taxane pour la maladie métastatique ou qui avaient présenté une récidive de la maladie dans les six mois suivant la fin d'un traitement adjuvant.
Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative, les patients présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) ≥2 et les patients ayant reçu un traitement antérieur par un anticorps conjugué anti-HER2 pour la maladie métastatique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Enhertu 5.4 mg/kg (n = 261) ou le trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg (n = 263) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d'un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d'antécédents d'un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. La survie globale (SG) était le principal critère d'évaluation secondaire de l'efficacité.
Les caractéristiques démographiques des patients étaient équilibrées entre les bras de traitement. Chez les 524 patients randomisés, les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (plage: 20 à 83 ans), 65 ans et plus (20.2%), 75 ans et plus (3.1%), femmes (99.6%), asiatiques (59.9%), blancs (27.3%), noirs ou afro-américains (3.6%), indice de performance ECOG de 0 (62.8%) ou de 1 (36.8%), statut des récepteurs hormonaux (positif: 51.9%), présence d'un envahissement viscéral (73.3%), présence de métastases cérébrales à l'entrée dans l'étude (15.6%) et administration antérieure d'une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (48.3%). Le pourcentage de patients préalablement traités par pertuzumab était de 61.1%. Le pourcentage de patients qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur pour la maladie métastatique était de 9.5% et 6.7% des patients avaient reçu exactement une ligne de traitement anti-HER2 destinée à un traitement néoadjuvant ou adjuvant et présentaient une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement (12 mois pour le pertuzumab).
Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la SSP (date butoir 21 mai 2021) basée sur 245 événements (73% du nombre total d'événements prévu pour l'analyse finale), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP déterminée par RCIA chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients recevant le trastuzumab emtansine. Au moment de l'analyse prédéfinie de la SG (date butoir 25 juillet 2022) basée sur 169 événements, l'étude a montré, en outre, une amélioration statistiquement significative de la SG. Au moment de cette analyse de la SG, la SSP actualisée déterminée par RCIA a été présentée.
Tableau 6: Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast03
Critère d'efficacité Enhertu n = 261 Trastuzumab emtansine n
= 263
Survie sans progression (SSP) - critère
d'évaluation principal (RCIA)a
Nombre d'événements (%) 87 (33.3) 158 (60.1)
Médiane, mois (IC à 95%) NA (18.5, NE) 6.8 (5.6−8.2)
Hazard ratio (IC à 95%) 0.28 (0.22–0.37)
Valeur p p < 0.0001
Survie globale (SG)b
Nombre d'événements (%) 72 (27.6) 97 (36.9)
Médiane, mois (IC à 95%) NA (40.5, NE) NA (34.0, NE)
Hazard ratio (IC à 95%) 0.64 (0.47−0.87)
Valeur pc p = 0.0037
Survie après 12 mois (IC à 95%) 94.1% (90.4−96.4) 86.0% (81.1−89.8)
Survie après 24 mois (IC à 95%) 77.4 (71.7−82.1) 69.9 (63.7−75.2)
SSP (RCIA) (actualisée)b
Nombre d'événements (%) 117 (44.8) 171 (65.0)
Médiane, mois (IC à 95%) 28.8 (22.4−37.9) 6.8 (5.6−8.2)
Hazard ratio (IC à 95%) 0.33 (0.26−0.43)
IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; NA = non atteinte.
a Date butoir 21 mai 2021
b Date butoir 25 juillet 2022 pour une analyse intermédiaire définie de la SG
c La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié; elle dépassait la limite d'efficacité de 0.013.
DESTINY-Breast02
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast02, une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique.
Des patients adultes présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique, résistant ou réfractaire au traitement antérieur par trastuzumab emtansine ont été inclus dans l'étude. Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie, les patients présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques et les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5.4 mg/kg (n = 406) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou le traitement choisi par le médecin (n = 202, trastuzumab plus capécitabine ou lapatinib plus capécitabine). La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d'un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d'antécédents d'un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. La survie globale (SG) était le principal critère d'évaluation secondaire de l'efficacité.
Les données démographiques et les caractéristiques cliniques à l'inclusion étaient comparables dans les bras de traitement. Chez les 608 patients randomisés, les caractéristiques étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (plage: 22 à 88), femmes (99.2%), blancs (63.2%), asiatiques (29.3%), noirs ou afro-américains (2.8%), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (57.4%) ou de 1 (42.4%), statut des récepteurs hormonaux (positif: 58.6%), présence d'un envahissement viscéral (78.3%), antécédents de métastases cérébrales à l'entrée dans l'étude (18.1%) et administration antérieure d'une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (4.9%).
L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP déterminée par RCIA et de la SG chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients traités par le traitement choisi par le médecin.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7: résultats d'efficacité de l'étude DESTINY-Breast02
Critère d'efficacité Enhertu n = 406 Traitement choisi par le médecin n = 202
SSP déterminée par RCIA
Nombre d'événements (%) 200 (49.3) 125 (61.9)
Médiane, mois (IC à 95%) 17.8 (14.3−20.8) 6.9 (5.5−8.4)
Hazard ratio (IC à 95%) 0.36 (0.28−0.45)
Valeur p p < 0.000001†
Survie globale (SG)
Nombre d'événements 143 (35.2) 86 (42.6)
Médiane, mois (IC à 95%) 39.2 (32.7, NE) 26.5 (21.0, NE)
Hazard ratio (IC à 95%) 0.66 (0.50−0.86)
Valeur pa p = 0.0021
Survie après 12 mois (IC à 95%) 89.4% (85.9−92.1) 74.7% (67.6−80.4)
Survie après 24 mois (IC à 95%) 65.9% (60.7−70.7) 54.3% (46.3−61.6)
IC = intervalle de confiance; NE = non estimable
† Présentée avec 6 décimales
a La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié; elle dépassait la limite d'efficacité de 0.004
Lors d'une nouvelle analyse exploratoire (date butoir 29 septembre 2023) avec une période médiane de suivi de 26.8 mois, les résultats de la SG ainsi que l'analyse des sous-groupes de la SG étaient cohérents avec l'analyse primaire. La SG médiane était de 35.7 mois (IC à 95%: 30.9−40.8) dans le bras T-DXd par rapport à 25.0 mois (IC à 95%: 20.4−31.5) dans le bras TPC (HR stratifié: 0.69 [IC à 95%: 0.55−0.86]).
DESTINY-Breast01
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast01, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras, menée chez des patientes présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable et/ou métastatique qui avaient reçu préalablement au moins deux lignes de traitement comportant un agent anti-HER2, dont le trastuzumab emtansine (100%), le trastuzumab (100%) et le pertuzumab (65.8%). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patientes ayant des antécédents de PID ou présentant une PID lors de la sélection, les patientes ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patientes présentant des métastases cérébrales cliniquement instables étaient exclues de l'étude. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 5.4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée selon les critères RECIST v1.1 dans la population en intention de traiter, évaluée par revue centralisée indépendante. Le critère d'efficacité secondaire de l'efficacité était la durée de la réponse (DR) et la survie sans progression (SSP).
Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion des 184 patientes incluses dans l'étude DESTINY-Breast01 étaient: âge médian de 55 ans (plage: 28 à 96 ans), femmes (100%), blanches (54.9%), asiatiques (38.0%), noires ou afro-américaines (2.2%), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (55.4%) ou de 1 (44.0%), statut des récepteurs hormonaux (positif: 52.7%), présence d'un envahissement viscéral (91.8%), médian de traitements antérieurs de la maladie métastatique: 5 (plage: 2 à 17), traitement préalable par pertuzumab (65.8%), somme des diamètres des lésions cibles (< 5 cm: 42.4%, ≥5 cm: 50.0%).
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8: Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast01 (population en intention de traiter)
DESTINY-Breast01 n
= 184
Taux de réponse objective confirmée (IC à 95%) 61.4% (54.0−68.5)
Réponse complète (RC) 6.5%
Réponse partielle (RP) 54.9%
Durée de la réponse‡
Médiane, mois (IC à 95%) 20.8 (15.0, NA)
% de patients avec durée de la réponse ≥6 mois (IC à 95%) § 81.5% (72.2−88.0)
IC à 95% du TRO calculé selon la méthode de Clopper-Pearson IC = intervalle
de confiance IC à 95% calculés selon la méthode de Brookmeyer-Crowley ‡Inclut
73 patients dont les données ont été censurées §Selon une estimation de
Kaplan-Meier NA = non atteinte
Une activité antitumorale uniforme a été observée dans les sous-groupes prédéfinis en fonction d'un traitement antérieur par le pertuzumab et du statut des récepteurs hormonaux.
DESTINY-Breast06
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast06, une étude de phase III multicentrique, en ouvert et randomisée, menée chez 866 patients adultes présentant un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (RH+), avancé ou métastatique, HER2 faible (score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]) ou HER2 ultra-faible, déterminé à l'aide de l'anticorps anti-HER2/neu (essai 4B5) PATHWAY/VENTANA et évalué par un laboratoire central. Le statut HER2 ultra-faible (score 0 par immunohistochimie [IHC] avec marquage membranaire, décrit dans l'étude par un score > 0< 1+ par immunohistochimie [IHC]) était défini par un marquage membranaire faible et incomplet d'HER2, observé dans 10% ou moins des cellules tumorales. Étaient éligibles les patients qui présentaient une progression de la maladie après (a) au moins 2 lignes d'hormonothérapie au stade métastatique ou (b) une ligne d'hormonothérapie au stade métastatique et une progression avérée de la maladie dans les 24 mois suivant l'instauration de l'hormonothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant l'instauration de l'hormonothérapie de première ligne en association avec un inhibiteur de CDK-4/6 au stade métastatique. Les patients qui avaient déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante étaient éligibles si le délai sans maladie était supérieur à 12 mois. Étaient exclus de l'étude les patients qui avait reçu une chimiothérapie antérieure en raison d'une maladie avancée ou métastatique, les patients présentant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques ou les patients ayant un indice de performance ECOG >1.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Enhertu 5.4 mg/kg (n = 436) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou une monochimiothérapie choisie par le médecin (n = 430, capécitabine 60%, nab-paclitaxel 24% ou paclitaxel 16%). La randomisation était stratifiée en fonction de l'utilisation antérieure d'un inhibiteur de CDK4/6 (oui ou non), de l'utilisation antérieure d'un taxane au stade non métastatique (oui ou non) et du statut HER2 déterminé par immunohistochimie (IHC) sur des échantillons de tissu tumoral (score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS] vs score 1+ par immunohistochimie [IHC] vs score > 0< 1+ par immunohistochimie [IHC]). Le traitement par Enhertu était administré jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'au décès, jusqu'au retrait du consentement ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la SSP chez les patients présentant un cancer du sein HER2 faible, évaluée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient la SSP, évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1. dans la population totale (HER2 faible et HER2 ultra-faible), la SG chez les patients présentant un statut HER2 faible ainsi que la SG dans la population totale. Le TRO, la DR et les résultats rapportés par les patients (Patient Reported Outcomes, PRO) constituaient des critères d'évaluation secondaires.
Dans la population totale, les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la tumeur à l'inclusion étaient similaires dans les deux bras de traitement. Chez les 866 patients randomisés, l'âge médian était de 57 ans (plage: 28 à 87 ans); 31% étaient âgés de 65 ans et plus; 99.9% étaient des femmes; 53% étaient blancs, 35% étaient asiatiques et 1% étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (59%) ou 1 (39%) à l'inclusion; 18% avaient un score > 0< 1+ par immunohistochimie (IHC), 55% un score 1+ par immunohistochimie (IHC) et 27% un score 2+ par immunohistochimie (IHC)/statut négatif par hybridation in situ (HIS); 67% présentaient des métastases hépatiques, 32% des métastases pulmonaires, 8% des métastases cérébrales et 3% des métastases osseuses uniquement. Les patients avaient déjà reçu un nombre médian de 2 lignes d'hormonothérapie au stade métastatique (plage: 1 à 5), 17% des patients ayant reçu une ligne de chimiothérapie antérieure et 68% des patients en ayant reçu deux. Au stade métastatique, 89% des patients avaient déjà reçu une hormonothérapie en association avec un traitement par un inhibiteur de CDK4/6; 41% avaient déjà reçu un taxane au stade non métastatique.
L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSP chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients recevant une chimiothérapie dans la cohorte HER2 faible et dans la population totale. Les données concernant la survie globale (SG) n'étaient pas encore pertinentes au moment de l'analyse (39%). Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9: Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast06
Critère d'efficacité HER2 faible Population totale
(HER2 faible et
HER2 ultra-faible)
Enhertu (n = 359) Chimiothérapie (n = Enhertu (n = 436) Chimiothérapie (n =
354) 430)
Survie sans progress
ion déterminée par
RCIA
Nombre d'événements 225 (62.7) 232 (65.5) 269 (61.7) 271 (63.0)
(%)
Médiane, mois (IC à 13.2 (11.4, 15.2) 8.1 (7.0, 9.0) 13.2 (12.0, 15.2) 8.1 (7.0, 9.0)
95%)
Hazard ratio (IC à 0.62 (0.52, 0.75) 0.64 (0.54, 0.76)
95%)
Valeur p <0.0001 <0.0001
Survie globale
Nombre d'événements 136 (37.9) 146 (41.2) 161 (36.9) 174 (40.5)
(%)
Médiane, mois (IC à 28.9 (25.7, 33.7) 27.1 (23.5, 29.9) 28.9 (26.4, 32.7) 27.4 (23.9, 29.9)
95%)
Hazard ratio (IC à 0.83 (0.66, 1.05) 0.81 (0.66, 1.01)
95%)
Valeur p 0.1299 Non évaluée*
Survie après 12 87.6% (83.7, 90.6) 81.7% (77.1, 85.4) 87.0% (83.5, 89.9) 81.1% (77.0, 84.6)
mois (IC à 95%) †
Survie après 18 74.0% (68.9, 78.3) 69.6% (64.3, 74.3) 74.8% (70.3, 78.8) 68.7% (63.8, 73.1)
mois (IC à 95%)†
IC = intervalle de confiance
*Comme la valeur p pour la SG dans la population HER2 faible n'a pas dépassé la limite d'efficacité prédéfinie, la SG n'a pas été évaluée dans la population en intention de traiter.
†Selon des estimations de Kaplan-Meier
Un bénéfice en termes de SSP cohérent a été observé dans plusieurs sous-groupes prédéfinis, dont le statut HER2 (score > 0< 1+ par immunohistochimie (IHC), score 1+ par immunohistochimie (IHC), score 2+ par immunohistochimie (IHC)/statut négatif par hybridation in situ (HIS), l'utilisation antérieure d'un inhibiteur de CDK4/6 (oui ou non), l'utilisation antérieure d'un taxane au stade non métastatique (oui ou non) et le nombre de lignes d'hormonothérapies antérieures au stade métastatique.
Dans l'analyse exploratoire de la SSP du sous-groupe HER2 ultra-faible, la SSP médiane était de 13.2 mois (IC à 95%: 9.8, 17.3) chez les patients traités par Enhertu et de 8.3 mois (IC à 95%: 5.8, 15.2) chez les patients traités par une chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0.78 (IC à 95%: 0.50; 1.21).
DESTINY-Breast04
L'efficacité d'Enhertu a été évaluée dans l'étude DESTINY-Breast04, une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, menée chez 557 patients adultes présentant un cancer du sein HER2 faible (HER2 low) non résécable ou métastatique. L'étude comportait deux cohortes: 494 patients avec un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) et 63 patients avec un statut négatif pour les récepteurs hormonaux (RH-). L'expression faible d'HER2 était définie comme un score 1+ par immunohistochimie (IHC) ou un score 2+ par immunohistochimie (IHC)/statut négatif par hybridation in situ (HIS), déterminé par un laboratoire central à l'aide de l'anticorps anti-HER2/neu (4B5) PATHWAY/VENTANA et, le cas échéant, par double hybridation in situ (HIS) à l'aide du kit INFORM HER2 Dual ISH Assay. Les patients devaient avoir reçu une chimiothérapie au stade métastatique ou avoir présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Les patients ayant un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) devaient avoir reçu au moins une hormonothérapie et être inéligibles à une autre hormonothérapie. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5.4 mg/kg (n = 373) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie choisie par le médecin (n = 184, éribuline 51.1%, capécitabine 20.1%, gemcitabine 10.3%, nab-paclitaxel 10.3% ou paclitaxel 8.2%). La randomisation était stratifiée en fonction du statut HER2 déterminé par immunohistochimie (IHC) sur des échantillons de tissu tumoral (score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]), du nombre de lignes de chimiothérapie antérieures au stade métastatique (1 ou 2) et du statut des récepteurs hormonaux (RH)/du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (RH+ avec traitement anti-CDK4/6 antérieur, RH+ sans traitement anti-CDK4/6 antérieur ou RH-). Le traitement était administré jusqu'à la survenue des événements suivants: progression de la maladie, décès du patient, retrait du consentement ou toxicité inacceptable. Les patients présentant une FEVG ≥50% ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents connus de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire avérée ou présumée au moment de la sélection et les patients présentant une atteinte pulmonaire cliniquement sévère en raison de pneumopathies survenues entretemps ont été exclus de l'étude. Les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative, y compris un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 470 ms chez les femmes ou > 450 ms chez les hommes, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques ou les patients ayant un indice de performance ECOG > 1 ont été également exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) chez les patients présentant un cancer du sein avec un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+), évaluée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient la SSP évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1 dans la population totale (ensemble des patients avec un statut positif pour les récepteurs hormonaux [RH+] ou un statut négatif pour les récepteurs hormonaux [RH-] randomisés), la survie globale (SG) chez les patients avec un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) et la SG dans la population totale.
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients étaient comparables dans les deux bras de traitement. Chez les 557 patients randomisés, l'âge médian était de 57 ans (plage: 28 à 81 ans), 23.5% étaient âgés de 65 ans et plus, 4.1% étaient âgés de 75 ans et plus, 99.6% étaient des femmes et 0.4% étaient des hommes, 47.9% étaient blancs, 40.0% étaient asiatiques et 1.8% étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (54.8%) ou 1 (45.2%) à l'inclusion; 57.6% avaient un score 1+ par immunohistochimie (IHC), 42.4% un score 2+ par immunohistochimie (IHC)/statut négatif par hybridation in situ (HIS), 69.8% présentaient des métastases hépatiques, 32.9% des métastases pulmonaires et 5.7% des métastases cérébrales. Au stade métastatique, les patients avaient reçu un nombre médian de 3 lignes de traitement systémique antérieures (plage: 1 à 9), 57.6% des patients ayant reçu un protocole de chimiothérapie antérieur et 40.9% des patients en ayant reçu deux et 3.9% des patients présentaient une progression rapide de la maladie ( "early progressors" , progression en situation néo/adjuvante). Chez les patients ayant un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+), le nombre médian de lignes d'hormonothérapie antérieures étaient de 2 (plage: 0 à 9) et 70% des patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6.
L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SG et de la SSP chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients recevant une chimiothérapie dans la cohorte RH+ et dans la population totale. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10: Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast04
Critère d'efficacité Cohorte RH+
Enhertu (n = 331) Chimiothérapie (n = 163)
Survie globale*
Nombre d'événements (%) 126 (38.1) 73 (44.8)
Médiane, mois (IC à 95%) 23.9 (20.8−24.8) 17.5 (15.2−22.4)
Hazard ratio (IC à 95%) 0.64 (0.48−0.86)
Valeur p 0.0028
Survie sans progression déterminée par RCIA*
Nombre d'événements (%) 211 (63.7) 110 (67.5)
Médiane, mois (IC à 95%) 10.1 (9.5−11.5) 5.4 (4.4−7.1)
Hazard ratio (IC à 95%) 0.51 (0.40−0.64)
Valeur p < 0.0001
IC = intervalle de confiance
* Date butoir 11 janvier 2022
Les résultats étaient homogènes dans la cohorte RH négatif et dans la cohorte RH positif. Dans l'échantillon complet d'analyse (FAS), la survie globale (SG) médiane était de 23.4 mois (IC à 95%: 20.0-24.8) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu contre 16.8 mois (IC à 95%: 14.5-20.0) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0.64 (IC à 95%: 0.49-0.84). La SSP médiane était de 9.9 mois (IC à 95%: 9.0-11.3) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et de 5.1 mois (IC à 95%: 4.2-6.8) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0.50 (IC à 95%: 0.40-0.63).
Lors d'une nouvelle analyse descriptive (date butoir 1er mars 2023) avec une période de suivi médiane de 32 mois, les résultats de la SG étaient cohérents avec l'analyse primaire. Le hazard ratio dans la cohorte RH positif s'élevait à 0.69 (IC à 95%: 0.55-0.87) avec une SG médiane de 23.9 mois (IC à 95%: 21.7-25.2) dans le bras Enhertu par rapport à 17.6 mois (IC à 95%: 15.1-20.2) dans le bras chimiothérapie. Le hazard ratio dans la population globale s'élevait à 0.69 (IC à 95%: 0.55-0.86) avec une SG médiane de 22.9 mois (IC à 95%: 21.2-24.5) dans le bras Enhertu par rapport à 16.8 mois (IC à 95%: 14.1-19.5) dans le bras chimiothérapie.
Cancer de l'estomac localement avancé ou métastatique
DESTINY-Gastric04
La sécurité et l'efficacité d'Enhertu ont été évaluées dans le cadre de l'étude DESTINY-Gastric04, une étude de Phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif. Cette étude incluait des patients adultes atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) HER2 positif localement avancé, non résécable ou métastatique et qui ont présenté une progression de la maladie pendant ou après un schéma de traitement comprenant du trastuzumab. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit Enhertu (n = 246), soit du ramucirumab plus paclitaxel (n = 248). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut HER2 (score 3+ par IHC ou score 2+ par IHC/statut positif par HIS), de la région géographique (Asie [sauf Chine continentale] vs Europe occidentale vs Chine continentale/reste du monde) et du temps avant progression sous le traitement de première ligne (< 6 mois ou ≥6 mois). Enhertu était administré par perfusion intraveineuse à la dose de 6.4 mg/kg une fois toutes les trois semaines. Le ramucirumab était administré par perfusion intraveineuse à la dose de 8 mg/kg les jours 1 et 15 d'un cycle de 28 jours. Le paclitaxel était administré par perfusion intraveineuse à la dose de 80 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours. Des échantillons des tumeurs devaient apporter la preuve locale ou centralisée de la positivité HER2, définie comme un score 3+ par IHC ou un score 2+ par IHC/statut positif par HIS. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients ayant des antécédents d'affection cardiaque cliniquement notable et les patients présentant des métastases cérébrales actives étaient exclus de l'étude. Le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie, au décès ou à la survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (SG). La SSP, le TRO et la DR étaient les critères d'évaluation secondaires.
Les données démographiques et les caractéristiques cliniques à l'inclusion étaient comparables dans les deux bras de traitement. L'âge médian des 494 patients ayant participé à l'étude DESTINY-Gastric04 était de 63.7 ans (plage: 21.1 à 87.0 ans); 79.4% étaient des hommes, 49.8% étaient blancs, 40.1% asiatiques et 0.4% noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (37.4%) ou 1 (61.9%); 61.1% souffraient d'un adénocarcinome de l'estomac et 38.9% d'un adénocarcinome de la JGO; 84% avaient un score 3+ par IHC et 16% un score 2+ par IHC/statut positif par HIS; 70% présentaient deux ou plusieurs sites métastatiques, 61.7% avaient des métastases hépatiques, 6.9% des métastases cérébrales, et 15.6% avaient déjà reçu une immunothérapie.
L'étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement notable de la SG parmi les patients randomisés sous Enhertu en comparaison du ramucirumab plus paclitaxel. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 11.
Tableau 11: Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Gastric04
Critère d'efficacité Enhertu n = 246 Ramucirumab plus
paclitaxel n = 248
Survie globale (SG)
Nombre d'événements (%) 124 (50.4) 142 (57.3)
Médiane (mois) (IC à 95 %) 14.7 (12.1, 16.6) 11.4 (9.9, 15.5)
Hazard Ratio (IC à 95 %)* 0.70 (0.55, 0.90)
Valeur p† p = 0.0044
Survie sans progression (SSP) selon l'appréciation
du médecin investigateur
Nombre d'événements (%) 166 (67.5) 156 (62.9)
médiane (mois) (IC à 95 %) 6.7 (5.6, 7.1) 5.6 (4.9, 5.8)
Hazard Ratio (IC à 95 %)* 0.74 (0.59, 0.92)
Valeur p† p = 0.0074
Taux de réponse objective confirmé (TRO) selon
l'évaluation du médecin investigateur††
n (%) 104 (44.3) 69 (29.1)
IC à 95 % (37.8, 50.9) (23.4, 35.3)
Valeur p† p = 0.0006
IC = intervalle de confiance
*Valeur p bilatérale selon un test du log-rank stratifié et le modèle de régression à risque proportionnel de Cox stratifié, ajusté en fonction des paramètres de stratification de l'IRT: statut HER2 (score 3+ par IHC ou score 2+ par IHC/statut positif par HIS).
†Sur la base d'un test du log-rank stratifié en fonction du statut HER2 (score 3+ par IHC ou score 2+ par IHC/statut positif par HIS).
††Les patients exploitables pour le TRO étaient ceux qui avaient été randomisés au moins 77 jours (c.-à-d. 2 × 6 semaines - 1 semaine) avant la date butoir de l'analyse intermédiaire. Le TRO confirmé et la MRG (meilleure réponse globale) ont été calculés en utilisant les patients exploitables comme dénominateur: Enhertu = 235, ramucirumab plus paclitaxel = 237
§La valeur p se base sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel, ajusté en fonction du statut HER2 (score 3+ par IHC ou score 2+ par IHC/statut positif par HIS).
DESTINY-Gastric02
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Gastric02, une étude de phase II multicentrique, en ouvert et en un seul bras, menée en Europe et aux États-Unis. L'étude a inclus des patients atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) HER2 positif localement avancé ou métastatique chez lesquels une progression de la maladie avait été observée après un schéma de traitement antérieur contenant du trastuzumab, dont des patients ayant présenté une progression pendant un traitement adjuvant contenant du trastuzumab ou dans les 6 mois suivant la fin d'un tel traitement. Les patients devaient présenter un statut HER2 positif confirmé de manière centralisée, qui était défini comme un score 3+ par IHC ou un score 2+ par IHC/statut positif par HIS, déterminé sur une biopsie tumorale réalisée après la progression de la maladie pendant ou après un traitement de première ligne contenant du trastuzumab. L'étude a inclus des patients présentant une FEVG ≥50%. Étaient exclus de l'étude les patients qui présentaient des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou qui présentaient une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients qui présentaient des antécédents de cardiopathie cliniquement significative (ce qui inclut les patients qui présentaient un allongement de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence [QTc] > 470 millisecondes [ms] chez les femmes ou > 450 ms chez les hommes, ainsi que les patients qui présentaient une insuffisance cardiaque congestive symptomatique [classe II selon la New York Heart Association] à l'anamnèse) et les patients qui présentaient des métastases cérébrales actives. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 6.4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu'à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le TRO confirmé, qui a été évalué par une RCI selon les critères RECIST v1.1. Les critères d'évaluation secondaires étaient la DR, la SSP et la SG.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion des 79 patients inclus dans l'étude DESTINY-Gastric02 étaient les suivantes: l'âge médian était de 61 ans (plage: 20 à 78 ans), 72% étaient des hommes, 87% étaient blancs, 5.0% étaient asiatiques et 1.0% étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (37%) ou 1 (63%), 34% souffraient d'un adénocarcinome de l'estomac et 66% d'un adénocarcinome de la JGO, 86% présentaient un score 3+ par IHC et 13% un score 2+ par IHC/statut positif par HIS, et 63% présentaient des métastases hépatiques.
Les résultats d'efficacité pour le TRO, la DR, la SSP et la SG sont résumés dans le Tableau 12.
Tableau 12: Résultats d'efficacité de l'étude DESTINY-Gastric02 (échantillon complet d'analyse*)
Critère d'efficacité DESTINY-Gastric02 n
= 79
Date butoir 8 novembre 2021
Taux de réponse objective confirmé (TRO)†
% (IC à 95%)‡ 41.8 (30.8, 53.4)
Réponse complète n (%) 4 (5.1)
Réponse partielle n (%) 29 (36.7)
Durée de la réponse (DR)
Médiane§, mois (IC à 95%)¶ 8.1 (5.9, NE)
* Comprend tous les patients qui ont reçu au moins une dose d'Enhertu. †
Évalué par revue centralisée indépendante ‡ Calculé à l'aide de la méthode de
Clopper-Pearson § Selon une estimation de Kaplan-Meier ¶ Calculé à l'aide de
la méthode de Brookmeyer et Crowley
Les autres résultats d'efficacité (date butoir: 8 novembre 2021) d'Enhertu (n = 79) étaient une survie sans progression (SSP) médiane de 5.6 mois (IC à 95%: 4.2; 8.3) et une survie globale (SG) médiane de 12.1 mois (IC à 95%: 9.4; 15.4).
Autres tumeurs non résécables ou métastatiques
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées chez n = 192 patients adultes présentant des tumeurs solides HER2 positives (score 3+ par immunohistochimie [IHC]) non résécables ou métastatiques préalablement traitées. Les patients ont été inclus dans l'une des trois études de phase II multicentriques suivantes: DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 et DESTINY-CRC02.
Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) > 1 étaient exclus des études. Les patients recevaient Enhertu 5.4 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines. Le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'au décès, jusqu'au retrait du consentement ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'ensemble des trois études était le taux de réponse objective (TRO) confirmé. Le critère d'évaluation secondaire était la durée de la réponse (DR). Tous les critères d'évaluation ont été évalués par revue centralisée indépendante (RCI) selon les critères RECIST v1.1.
DESTINY-PanTumor02
L'étude DESTINY-PanTumor02 était une étude de phase II multicentrique en ouvert, dans laquelle ont été inclus et traités 267 patients adultes présentant des tumeurs solides exprimant HER2 (score 3+ par immunohistochimie [IHC], score 2+ par immunohistochimie [IHC]) localement avancées, non résécables ou métastatiques, qui présentaient une progression tumorale après au moins un protocole de traitement systémique antérieur ou pour lesquels aucune autre option thérapeutique satisfaisante n'était disponible.
L'efficacité a été évaluée dans le sous-groupe de patients (n = 111) présentant des tumeurs solides ayant un statut HER2 positif (score 3+ par immunohistochimie [IHC]) confirmé par un laboratoire central ou local.
Chez les 111 patients du sous-groupe HER2 positif (score 3+ par immunohistochimie [IHC]) qui étaient inclus dans l'étude DESTINY-PanTumor02, les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient les suivantes: âge médian 64 ans (plage: 23 à 85 ans); 59% étaient des femmes; 58% étaient blancs, 34% étaient asiatiques, 4.0% étaient noirs ou afro-américains et 3% étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Au début de l'étude, les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (49%) ou 1 (51%). Le nombre médian de protocoles de traitement antérieurs était de 2.
DESTINY-Lung01
L'étude DESTINY-Lung01 était une étude de phase II multicentrique en ouvert et à 2 cohortes, qui incluait 181 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) exprimant HER2 (score 3+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]) ou présentant une mutation d'HER2, non résécable ou métastatique préalablement traité.
L'efficacité a été évaluée dans le sous-groupe de patients (n = 17) présentant un cancer bronchique non à petites cellules HER2 positif (score 3+ par immunohistochimie [IHC]). Chez les 17 patients du sous-groupe HER2 positif (score 3+ par immunohistochimie [IHC]), les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient les suivantes: âge médian 59 ans (plage: 31 à 74 ans); 58.8% étaient des hommes; 64.7% étaient blancs, 17.6% étaient asiatiques et 11.8% étaient noirs ou afro-américains. Au début de l'étude, les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (11.8%) ou 1 (88.2%). Le nombre médian de protocoles de traitement antérieurs était de 3.
DESTINY-CRC02
DESTINY-CRC02 était une étude de phase II randomisée, à 2 bras et multicentrique, qui incluait 122 patients présentant un carcinome colorectal (CCR) exprimant HER2 (score 3+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut positif par hybridation in situ [HIS]), non résécable ou métastatique préalablement traité.
L'efficacité a été évaluée dans le sous-groupe de patients (n = 64) présentant un CCR HER2 positif (score 3+ par immunohistochimie [IHC]). Chez les 64 patients du sous-groupe HER2 positif (score 3+ par immunohistochimie [IHC]), les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient les suivantes: âge médian 58 ans (plage: 25 à 78 ans); 53.1% étaient des hommes; 54.7% étaient asiatiques et 40.6% étaient blancs. Au début de l'étude, les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (57.8%) ou 1 (42.2%). Le nombre médian de protocoles de traitement antérieurs était de 4.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans les Tableaux 13 et 14.
Tableau 13: Résultats d'efficacité chez les patients ayant un statut HER2 positif (score 3+ par immunohistochimie [IHC]) dans les études DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 et DESTINY-CRC02
Critère d'efficacité DESTINY-PanTumor02N = DESTINY-Lung01N = 17 DESTINY-CRC02N = 64
111
Taux de réponse objective
confirmé†
n (%) 57 (51.4) 9 (52.9) 30 (46.9)
IC à 95%‡ (41.7, 61.0) (27.8, 77.0) (34.3, 59.8)
Réponse complète, n (%) 4 (3.6) 1 (5.9) 0 (0)
Réponse partielle, n (%) 53 (47.7) 8 (47.1) 30 (46.9)
Durée de la réponse
Médiane§, mois (IC à 95%*) 19.4 (10.0, 29.9) 6.9 (4.0, 9.8) 5.5 (4.2, 8.1)
IC = intervalle de confiance
† Evalué par vérification indépendante centralisée
‡ IC basé sur la méthode de Clopper-Pearson
§Calculée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier.
*IC d'après la méthode de Brookmeyer-Crowley.
Tableau 14: Résultats d'efficacité chez les patients ayant un statut HER2 positif (score 3+ par immunohistochimie [IHC]) par type de tumeur dans les études DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 et DESTINY-CRC02
Type de tumeur Patientsn TRO confirmé†% (IC à DRMédiane§, mois (IC à
95%)‡ 95%)‡
Carcinome colorectal 64 46.9 (34.3, 59.8) 5.5 (4.2, 8.1)
Cancer de la vessie 27 37.0 (19.4, 57.6) 5.7 (4.1, 10.0)
Carcinome des voies biliaires 22 45.5 (24.4, 67.8) 10.9 (2.1, NE)
CBNPC 17 52.9 (27.8, 77.0) 6.9 (4.0, 9.8)
Carcinome de l'endomètre 16 56.3 (29.9, 80.2) 29.9 (5.8, NE)
Carcinome de l'ovaire 15 66.7 (38.4, 88.2) 19.6 (5.1, NE)
Carcinome du col de l'utérus 10 70.0 (34.8, 93.3) NE (9.3, NE)
Carcinome des glandes 9 66.7 (29.9, 92.5) 20.1 (5.6, NE)
salivaires
Carcinome du pancréas 5 0.0 (0.0, 52.2) NE
Néoplasie oropharyngée 1 100.0 (2.5, 100.0) 21.1 (NE, NE)
Carcinome de la vulve 1 100.0 (2.5, 100.0) 2.6 (NE, NE)
Maladie de Paget extramammair 1 100.0 (2.5, 100.0) 19.4 (NE, NE)
e
Carcinome de la glande 1 100.0 (2.5, 100.0) NE
lacrymale
Carcinome de la lèvre et/ou 1 0.0 (0, 97.5) NE
de la cavité buccale
Adénocarcinome de l'œsophage 1 100.0 (2.5, 100.0) 2.8 (NE, NE)
Carcinome épidermoïde de 1 0.0 (0, 97.5) NE
l'œsophage
IC = intervalle de confiance, NE = non estimable
†Évalué par revue centralisée indépendante
‡IC d'après la méthode de Clopper-Pearson
§Calculée d'après la méthode de Kaplan-Meier
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