Interactions

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tépotinib
Éviter l'administration concomitante
Inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp:
Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de tépotinib avec de la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A/de la P-gp (300 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a entraîné, par rapport à l'administration du tépotinib seul, une diminution de 35% de l'ASCinf du tépotinib (quotient de la moyenne géométrique 65.2%, intervalle de confiance à 90% 59.8% - 71.0%) et de 11% de la Cmax du tépotinib (quotient de la moyenne géométrique de l'ASC 89.3%, intervalle de confiance à 90% 83.4% - 95.6%).
L'efficacité de Tepmetko pourrait s'en trouver réduite. Il convient d'éviter l'administration concomitante de Tepmetko avec des inducteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis, par exemple).
Inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp:
Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de tépotinib avec de l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp (200 mg une fois par jour pendant 11 jours) a entraîné, par rapport à l'administration du tépotinib seul, une augmentation de 22% de l'ASCinf du tépotinib (quotient de la moyenne géométrique 122.4%, intervalle de confiance à 90% 111.5% - 134.3%). La Cmax du tépotinib est restée inchangée.
Cela pourrait entraîner une augmentation de la fréquence ou de l'intensité des effets indésirables. Par conséquent, l'administration simultanée de Tepmetko avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou de la P-gp doit être effectuée avec prudence et en surveillant toute apparition d'effets indésirables.
Autres interactions
Substances inhibitrices de l'acidité:
L'utilisation concomitante d'oméprazole (40 mg par jour pendant 5 jours) n'a pas eu d'effet marqué sur le profil pharmacocinétique du tépotinib lorsque l'administration a eu lieu en état non à jeun.
Effet du tépotinib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Éviter l'administration concomitante
Substrats de la P-gp:
Le tépotinib peut inhiber le transport de substrats sensibles de la P-gp, entraînant des effets indésirables plus fréquents ou plus graves de ces substrats. Des administrations répétées de 450 mg de tépotinib par voie orale une fois par jour avec le substrat sensible de la P-gp dabigatran étexilate ont augmenté son ASCt d'un facteur 1.5 et sa Cmax d'un facteur 1.4. L'administration concomitante de tépotinib et de substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite (par ex. la digoxine, le dabigatran) doit être évitée. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, il convient de consulter l'information professionnelle du médicament en question à propos des mesures éventuelles (comme des ajustements posologiques ou la surveillance des effets indésirables).
Prudence en cas d'administration concomitante
Substrats de la BCRP:
Sur la base des études in vitro, le tépotinib peut inhiber le transport de substrats sensibles de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Une surveillance des effets cliniques des substrats sensibles de la BCRP (par ex. la rosuvastatine) est recommandée lorsque ceux-ci sont utilisés en même temps que Tepmetko.
Substrats des transporteurs OCT2 et MATE2:
Sur la base des données in vitro, le tépotinib ou son métabolite possède le potentiel d'augmenter l'ASC des substrats des transporteurs OCT2 et MATE2, tels que la metformine, utilisés de façon concomitante chez l'homme, en inhibant l'élimination rénale de ces substances médiée par les transporteurs Organic Cation Transporter (OCT) 2 et Multidrug And Toxin Extrusion Protein (MATE) 2. Aucune différence du taux de glycémie cliniquement significative n'a été observée en cas d'administration concomitante de metformine (un substrat des transporteurs OCT2 et MATE2) et de tépotinib. Une surveillance des effets cliniques de la metformine est recommandée lorsqu'elle est utilisée en même temps que Tepmetko.
L'inhibition des transporteurs OCT2 et MATE2 causée par le tépotinib ou son métabolite peut de plus contribuer à une élévation de la créatinine (voir Mises en garde et précautions).
Substrats du transporteur OATP1B1:
Sur la base de données in vitro, le tépotinib ou son métabolite actif peuvent inhiber le transport des substrats sensibles du polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP) 1B1. Il est recommandé de surveiller les effets cliniques des substrats sensibles du transporteur OATP1B1 (par ex. la rosuvastatine) pendant l'administration concomitante de Tepmetko.
Autres interactions
Substrats des transporteurs OATP1B3 et OAT (Organic Anion Transporter) 1 et 3:
Sur la base des données in vitro, le tépotinib présente, à des concentrations cliniquement significatives, un risque faible d'inhiber la BSEP (Bile Salt Export Pump), mais cependant pas OATP1B3 ou OAT 1 et 3.
UDP-glucuronosyltransférase (UGT):
Sur la base des données in vitro, il est peu probable que le tépotinib ou son métabolite principal circulant inhibe à des concentrations cliniquement significatives l'UGT1A1, 1A9, 2B17, UGT1A3/4/6 et 2B7/15.
Enzymes CYP-450:
Sur la base des données in vitro, il est peu probable que le tépotinib ou son métabolite principal circulant inhibe à des concentrations cliniquement significatives les CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 ou induit les CYP1A2 et 2B6.
Des administrations répétées de 450 mg de tépotinib par voie orale une fois par jour n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.