Pharmacocinétique

Absorption
Lors de l’administration à jeun de 400 mg de Gavreto une fois par jour, la moyenne géométrique à l’état d’équilibre [% du coefficient de variation (CV%)] de la concentration plasmatique maximale (Cmax) mesurée du pralsétinib était de 2’470 (55,1%) ng/ml, et la surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps (AUC0-24h) du pralsétinib était de 36’700 (66,3%) h•ng/ml. La Cmax et l’AUC du pralsétinib ont augmenté de manière hétérogène dans la fourchette posologique comprise entre 60 mg et 600 mg une fois par jour (soit 0,15 à 1,5 fois la dose recommandée). Les concentrations plasmatiques de pralsétinib ont atteint l’état d’équilibre (steady-state) après 3 à 5 jours. Après une administration orale de doses multiples une fois par jour, le rapport d’accumulation moyen était de 2 environ.
Après la prise de doses uniques de pralsétinib comprises entre 60 mg et 600 mg, le temps médian jusqu’à la concentration maximale (Tmax) était de 2 à 4 heures.
Effet de l’alimentation
Après la prise d’une dose unique de 200 mg de Gavreto avec un repas riche en graisses (environ 800 à 1000 calories, dont 50 à 60% provenant des lipides), la Cmax moyenne (IC à 90%) du pralsétinib a augmenté de 104% (65%, 153%), l’AUC0-INF moyenne (IC à 90%) a augmenté de 122% (96%, 152%), et le Tmax médian s’est allongé, passant de 4 à 8,5 heures par rapport à la prise de la dose à jeun.
Distribution
Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen (VC%) du pralsétinib est de 303 l (68%). La liaison aux protéines du pralsétinib, qui est de 97,1%, est indépendante de la concentration. Le rapport sang/plasma est de 0,6 à 0,7.
Métabolisme
In vitro, le pralsétinib est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 et le CYP1A2. Chez les volontaires sains, après une dose orale unique de 310 mg de pralsétinib radiomarqué, 5% de la radioactivité ont été retrouvés sous forme de métabolites du pralsétinib résultant de l’oxydation et de la glucuronoconjugaison.
Élimination
La demi-vie d’élimination plasmatique (T½) moyenne (±écart-type) du pralsétinib est de 15,7 heures (9,8) après la prise d’une dose unique, et de 20 heures (11,7) après la prise de plusieurs doses. La clairance orale apparente (CL/F) moyenne (VC%) du pralsétinib à l’état d’équilibre est de 10,9 l/h (66%).
Excrétion
Environ 73% (66% sous forme inchangée) de la dose radioactive totale absorbée [14C] du pralsétinib ont été retrouvés dans les fèces, et 6% (4,8% sous forme inchangée) dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative de la PC du pralsétinib n’a été observée en fonction de l’âge (de 19 à 87 ans), du sexe, de l’ethnie (370 Caucasiens, 22 Noirs et 61 Asiatiques) et du poids corporel (de 32,1 à 128 kg).
Troubles de la fonction rénale
Des troubles légers à modérés de la fonction rénale (ClCr 30 – 89 ml/min) n’ont eu aucune influence sur l’exposition au pralsétinib. Le pralsétinib n’a pas été évalué chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (ClCr < 15 ml/min).
Troubles de la fonction hépatique
Des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤ 1,0 × LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT) n’ont eu aucune influence sur la PC du pralsétinib. Le pralsétinib n’a pas été évalué chez des patients présentant des troubles modérés (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et tout taux d’ASAT) ou sévères (bilirubine totale > 3,0 × LSN et tout taux d’ASAT) de la fonction hépatique.