Propriétés/EffetsCode ATC
B06AC02
Mécanisme d'action
L'AOH (maladie dominante autosomique) est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement de l'inhibiteur de la C1 estérase. Les crises d'AOH s'accompagnent d'une libération accrue de bradykinine, qui constitue le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.
L'AOH se manifeste par des crises intermittentes d'œdème sous-cutané et/ou sous-muqueux touchant les voies respiratoires supérieures, la peau et le tractus gastro-intestinal. Une crise dure généralement de 2 à 5 jours.
L'icatibant est un antagoniste compétitif sélectif au niveau du récepteur de la bradykinine de type 2 (B2). Il s'agit d'un décapeptide de synthèse ayant une structure similaire à celle de la bradykinine mais comportant 5 acides aminés non protéinogènes. Dans l'AOH, les concentrations accrues de bradykinine constituent le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.
Pharmacodynamique
Chez les sujets jeunes et sains recevant de l'icatibant à des doses de 0,8 mg/kg sur 4 heures, de 1,5 mg/kg/jour ou de 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement d'hypotension, une vasodilatation et une tachycardie réflexe induites par la bradykinine ont pu être évitées. Il a été démontré que l'icatibant est un antagoniste compétitif lorsque la dose de bradykinine de départ était multipliée par 4.
Efficacité clinique
Des données d'efficacité ont été obtenues au cours d'une étude initiale ouverte de phase II et de trois études de phase III contrôlées.
Les études cliniques de phase III (FAST-1 et FAST-2) étaient des études randomisées en double aveugle contrôlées, dont le plan expérimental était identique à l'exception du comparateur (une étude contrôlée versus acide tranexamique oral et une étude versus placebo).
Au total, 130 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 30 mg d'icatibant (63 patients) ou le comparateur (acide tranexamique, 38 patients ou placebo, 29 patients). Les épisodes ultérieurs d'AOH ont été traités dans le cadre d'une extension en ouvert. Les patients présentant des symptômes d'angio-œdème laryngé ont reçu un traitement en ouvert par l'icatibant. Dans les études cliniques de phase III, le critère d'efficacité primaire était le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes, évalué à l'aide d'une échelle visuelle analogue (EVA). Le tableau 2 présente les résultats d'efficacité de ces études.
L'étude FAST-3 était une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez 98 patients adultes (âge médian, 36 ans). Les patients ont été randomisés pour recevoir l'icatibant 30 mg ou le placebo en injection sous-cutanée. Un sous-groupe de patients de cette étude présentait des crises aiguës d'AOH malgré l'administration d'androgènes, d'antifibrinolytiques ou d'inhibiteurs de C1. Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes, évalué par le score composite en 3 items d'une échelle visuelle analogique (EVA-3), consistant en évaluations de l'œdème cutané, de la douleur cutanée et de la douleur abdominale. Le tableau 3 présente les résultats d'efficacité de l'étude FAST-3.
Dans ces études, le délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes a été plus court chez les patients traités par l'icatibant (2,0, 2,5 et 2,0 heures, respectivement) par rapport à l'acide tranexamique (12,0 heures) et au placebo (4,6 et 19,8 heures). L'effet du traitement par icatibant a été confirmé par les critères d'efficacité secondaires.
Dans une analyse intégrée de ces études de phase III contrôlées, le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes et le délai jusqu' au début du soulagement du symptôme primaire ont été similaires quels que soient la tranche d'âge, le sexe, les particularités ethniques, le poids et l'utilisation ou non d'androgènes ou d'antifibrinolytiques.
La réponse a également été uniforme lors des crises répétées dans les études de phase III contrôlées. Au total, 237 patients ont été traités par 1'386 doses d'icatibant 30 mg pour 1'278 crises aiguës d'AOH. Pour les 15 premières crises traitées par icatibant (1'114 doses pour 1'030 crises), on a décrit un délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes similaire entre les crises (2,0 à 2,5 heures). 92,4 % de ces crises d'AOH ont été traitées par une dose unique d'icatibant.
Tableau 2: Résultats d'efficacité des études FAST-1 et FAST-2
Etude clinique
contrôlée d'ICATIBAN
T versus acide
tranexamique ou
placebo:résultats
d'efficacité
FAST-2 FAST-1
Icatibant Acide tranexamique Icatibant Placebo
Nombre de sujets 36 38 Nombre de sujets 27 29
dans la population dans la population
en intention de en intention de
traiter (ITT) traiter (ITT)
EVA de départ(mm) 63,7 61,5 EVA de départ(mm) 69,3 67,7
Modification après -41,6 -14,6 Modification après -44,8 -23,5
4 heures par rapport 4 heures par rapport
aux valeurs de aux valeurs de
départ départ
Différence entre -27,8 (-39,4, Différence entre -23,3 (-37,1, -9,4)
les traitements (95 -16,2) p < 0,001 les traitements (95 p = 0,002
% CI, valeur p) % CI, valeur p)
Modification après -54,0 -30,3 Modification après -54,2 -42,4
12 heures par 12 heures par
rapport aux valeurs rapport aux valeurs
de départ de départ
Différence entre -24,1 (-33,6, Différence entre -15,2 (-28,6, -1,7)
les traitements -14,6) p < 0,001 les traitements p = 0,028
(95% CI, valeur p) (95% CI, valeur p)
Temps médian avant Temps médian avant
début de soulagement début de soulagement
des symptômes des symptômes
(heures) (heures)
Tous les épisodes(N 2,0 12,0 Tous les épisodes(N 2,5 4,6
= 74) = 56)
Taux de réponse (%, Taux de réponse (%,
IC) 4 heures après IC) 4 heures après
le début du traiteme le début du traiteme
nt nt
Tous les épisodes(N 80,0 (63,1, 91,6) 30,6 (16,3, 48,1) Tous les épisodes(N 66,7 (46,0, 83,5) 46,4 (27,5, 66,1)
= 74) = 56)
Temps médian avant Temps médian avant
début de soulagement début de soulagement
des symptômes: des symptômes:
tous les symptômes tous les symptômes
(h): (h):
Douleur abdominale 1,6 3,5 Douleur abdominale 2,0 3,3
Gonflement cutané 2,6 18,1 Gonflement cutané 3,1 10,2
Douleur cutanée 1,5 12,0 Douleur cutanée 1,6 9,0
Temps médian avant Temps médian avant
soulagement quasi soulagement quasi
complet des symptôme complet des symptôme
s (heures) s (heures)
Tous les épisodes(N 10,0 51,0 Tous les épisodes(N 8,5 19,4
= 74) = 56)
Temps médian avant Temps médian avant
régression des régression des
symptômes, par le symptômes, par le
patient (heures) patient (heures)
Tous les épisodes(N 0,8 7,9 Tous les épisodes(N 0,8 16,9
= 74) = 56)
Temps médian pour Temps médian pour
une amélioration une amélioration
globale du patient, globale du patient,
par le médecin par le médecin
(heures) (heures)
Tous les épisodes 1,5 6,9 Tous les épisodes 1,0 5,7
(N = 74) (N = 56)
Tableau 3: Résultats d'efficacité de l'étude FAST-3
Résultats d'efficaci
té: FAST-3; phase
contrôlée – populati
on ITT
Critère Statistique Icatibant Placebo Valeur P
(n = 43) (n = 45)
Critère principal
élai jusqu'au début Médiane 2,0 19,8 <0,001
du soulagement des
symptômes – Score
EVA composite
(heures)
Autres critères
Délai jusqu'au Médiane 1,5 18,5 <0,001
début du soulagement
du symptôme primair
e (heures)
Variation du score Moyenne -19,74 -7,49 <0,001
EVA composite 2
heures après le
traitement
Variation du score Moyenne -0,53 -0,22 <0,001
composite de symptôm
es évalués par le
patient 2 heures
après le traitement
Variation du score Moyenne -0,44 -0,19 <0,001
composite de symptôm
es évalués par
l'investigateur 2
heures après le
traitement
Délai jusqu' au Médiane 8,0 36,0 0,012
soulagement quasi-co
mplet des symptômes
(heures)
Délai jusqu' à la Médiane 0,8 3,5 <0,001
régression initiale
des symptômes,
évaluation par le
patient (heures)
Délai jusqu' à la Médiane 0,8 3,4 <0,001
régression initiale
des symptômes,
évaluation visuelle
par l'investigateur
(heures)
Au total, 66 patients présentant des crises d'AOH touchant le larynx ont été traités dans ces études cliniques de phase III contrôlées. Les résultats ont été similaires à ceux observés chez les patients ayant présenté des crises d'AOH non laryngé en termes de délai jusqu'au début du soulagement des symptômes.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Une étude en ouvert non randomisée, en un seul bras (HGT-FIR-086), a été menée chez 32 patients au total. À une exception près, tous les patients ont reçu une seule dose sous-cutanée d'icatibant (0,4 mg/kg de poids corporel jusqu'à une dose maximale de 30 mg). La majorité des patients ont été suivis pendant au moins 6 mois. Onze patients étaient au stade prépubertaire et 21 patients étaient au stade pubertaire ou postpubertaire.
La population pertinente pour l'analyse de l'efficacité était composée de 22 patients (11 patients au stade prépubertaire et 11 patients au stade pubertaire/postpubertaire) qui avaient été traités par l'icatibant pour une crise acute d'AOH.
Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes (time to onset of symptom relief, TOSR). La sévérité des symptômes a été évalué par l'investigateur à l'aide d'une échelle prédéfinie d'évaluation des symptômes (0 à 5). Le délai jusqu'au soulagement des symptômes était défini comme la durée (en heures) nécessaire pour observer une amélioration de 20 % des symptômes.
Globalement, le délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes a été de 1,0 heure (intervalle de confiance à 95 %: 1,0; 1,1 heure). Une heure et deux heures après le traitement, un début de soulagement des symptômes a été observé chez 50 % et 90 % respectivement des patients.
Globalement, le délai médian jusqu'aux symptômes minimaux (moment le plus proche après le traitement où tous les symptômes étaient légers ou absents) était de 1,1 heure (intervalle de confiance à 95 %: 1,0; 2,0 heures).
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