CompositionPrincipes actifs
Glofitamabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
Excipients
L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-methioninum, saccharum (produit à partir de betterave sucrière génétiquement modifiée), polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad iniectabile.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéSolution à diluer pour perfusion
Solution incolore, limpide en flacons unidoses contenant:
-2,5 mg de glofitamab/2,5 ml à une concentration de 1 mg/ml.
-10 mg de glofitamab/10 ml à une concentration de 1 mg/ml.
Indications/Possibilités d’emploiColumvi est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire (LDGCB) après deux ou plusieurs traitements systémiques, dont un anticorps anti-CD20 et une anthracycline. En outre, les patients doivent avoir présenté une progression de la maladie lors d'un traitement préalable par cellules CAR-T anti-CD19 ou ne pas être éligibles pour ce traitement (voir rubrique "Efficacité clinique" ).
Posologie/Mode d’emploiGénéralités
Columvi ne doit être administré que sous la surveillance d'un professionnel de santé qualifié pour l'administration de traitements anticancéreux et dans un établissement médical disposant d'un accès immédiat aux mesures de soutien médical pour le traitement de réactions sévères, telles que le syndrome de libération de cytokines (SLC), et de toxicités neurologiques incluant le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS) (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Surveillance
-Les patients doivent être surveillés à l'hôpital pendant la perfusion de la première dose de titration (2,5 mg au jour 8 du cycle 1) et pendant les 24 heures qui suivent (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
-Les patients chez lesquels un SLC de quelque grade que ce soit est survenu au cours de la première dose de titration doivent être surveillés à l'hôpital pendant la perfusion de la deuxième dose de titration (10 mg au jour 15 du cycle 1) et pendant les 24 heures qui suivent. Un SLC peut également survenir lors de l'administration de la deuxième dose de titration chez des patients qui n'avaient pas présenté de SLC lors de la première dose de titration (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
-Pour les doses suivantes (30 mg au jour 1 du cycle 2 ou cycles suivants), les patients qui ont présenté un SLC d'un grade ≥2 au cours de la perfusion précédente doivent être surveillés à l'hôpital lors de chaque perfusion ultérieure de Columvi et pendant les 24 heures qui suivent.
En outre, les patients doivent être surveillés quotidiennement pendant une période allant jusqu'à 7 jours après l'administration de Columvi à la recherche de signes et de symptômes de SLC et de toxicités neurologiques ou d'une autre nature (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi – Mesures à prendre en cas d'effets indésirables" et "Mises en garde et précautions" ). Il faut également avertir les patients qu'ils doivent rester à proximité d'un centre de traitement pendant cette période. Toute surveillance ultérieure sera effectuée à la discrétion du médecin.
Tous les patients doivent être informés du risque, des signes et des symptômes de SLC et de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin traitant s'ils constatent des signes et symptômes de SLC.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Prétraitement par l'obinutuzumab
Tous les patients doivent recevoir une dose unique de 1000 mg d'obinutuzumab au jour 1 du cycle 1 (7 jours avant l'instauration du traitement par Columvi) (voir Tableau 2 et "Report ou oubli de doses" ). Ce traitement est destiné à provoquer une déplétion des lymphocytes B dans la circulation sanguine et dans les tissus lymphoïdes. Les recommandations concernant le prétraitement par l'obinutuzumab reposent sur des données non cliniques et aucune donnée n'est disponible concernant Columvi utilisé sans prétraitement par l'obinutuzumab.
L'obinutuzumab doit être perfusé par voie intraveineuse à raison de 50 mg/heure. Le débit de perfusion peut être augmenté de 50 mg/heure toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/heure.
Il convient également d'observer l'information professionnelle complète de l'obinutuzumab.
Prémédication et médicaments prophylactiques
Prophylaxie du syndrome de libération de cytokines
Avant d'utiliser Columvi, il convient d'assurer une bonne hydratation des patients. Le Tableau 1 contient des informations sur la prémédication pour réduire le risque de SLC (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Tableau 1: Prémédication avant la perfusion de Columvi
Cycle de traitement (jour) Patients nécessitant Prémédication Administration
une prémédication
Cycle 1 (jour 8, jour 15); cycle Tous les patients 20 mg de dexaméthaso Fin de l'administrat
2 (jour 1); cycle 3 (jour 1) ne par voie intravei ion au moins 1
neuseb heure avant la
perfusion de Columvi
.
500-1000 mg de paracétamol par Au moins 30 minutes
voie orale avant la perfusion
de Columvi.
Antihistaminiquea
Toutes les perfusions suivantes Tous les patients 500-1000 mg de Au moins 30 minutes
paracétamol par avant la perfusion
voie orale de Columvi.
Antihistaminiquea
Patients ayant présenté un SLC 20 mg de dexaméthaso Fin de l'administrat
après une dose précédente ne par voie intravei ion au moins 1
neuseb heure avant la
perfusion de Columvi
.
a Par exemple, 50 mg de
diphénhydramine. b Si la
dexaméthasone n'est pas
disponible, administrer par voie
intraveineuse 100 mg de
prednisone, 100 mg de
prednisolone ou 80 mg de
méthylprednisolone.
Prophylaxie des infections
Prophylaxie antivirale
Une prophylaxie est recommandée pour réduire le risque d'infection.
Chez les patients présentant un risque élevé, il convient d'envisager une prophylaxie contre le cytomégalovirus (CMV), l'herpès et d'autres infections opportunistes (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ)
Chez les patients présentant un risque accru au début de l'administration de Columvi, envisager une prophylaxie de la PPJ (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale
Chez les patients présentant un risque de syndrome de lyse tumorale, une prophylaxie par des antihyperuricémiques est nécessaire avant le début de l'administration de Columvi. Il faut en outre assurer une hydratation suffisante et surveiller les patients si nécessaire (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Posologie recommandée
Le traitement par Columvi débute sur la base d'un schéma de titration de la dose.
Schéma de titration de la dose de Columvi
Une fois le prétraitement par l'obinutuzumab au jour 1 du cycle 1 terminé, Columvi est administré en perfusion intraveineuse selon un schéma de titration de la dose, jusqu'à atteindre la dose recommandée de 30 mg (voir Tableau 2). Chaque cycle dure 21 jours.
Tableau 2: Schéma de titration de la dose de Columvi en monothérapie chez les patients atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire
Cycle de traitement, joura Dose de Columvi Durée de la perfusio
n
Cycle 1 Jour 1 Obinutuzumabb
Jour 8 Première dose de 4 heuresc
titration 2,5 mg
Jour 15 Deuxième dose de
titration 10 mg
Cycle 2 Jour 1 30 mg
Cycles 3 à 12 Jour 1 30 mg 2 heuresd
a Chaque cycle de traitement dure
21 jours. b Voir Prétraitement
par l'obinutuzumab ci-dessus. c
Chez les patients qui ont
présenté un SLC après la dose
précédente de Columvi, la durée
de perfusion peut être prolongée
jusqu'à 8 heures (voir Tableau 4
et rubrique "Mises en garde et
précautions" ). d Si une
patiente/un patient a présenté un
SLC après la dose précédente, la
durée de la perfusion doit être
maintenue à 4 heures.
Durée du traitement
Columvi doit être administré pendant 12 cycles au maximum (y compris le cycle 1 du schéma de titration de la dose) jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Report ou oubli de doses
Tableau 3: Recommandations pour la poursuite de Columvi après un report de dose
Dernière dose administrée Temps écoulé depuis la dernière dose Procédure pour la
administrée prochaine dose/les
prochaines dosesa
Prémédication par l'obinutuzumab ≤2 semaines -Administration de
(cycle 1 jour 1) la dose de 2,5 mg
de Columvi (cycle 1
jour 8)b, puis
poursuivre avec le
schéma thérapeutique
prévu.
> 2 semaines -Répéter le prétraitement par 1000 mg
d'obinutuzumab (cycle 1 jour 1).
-Ensuite administration de la dose de
2,5 mg de Columvi (cycle 1 jour 8)b
et poursuivre avec le schéma
thérapeutique prévu.
Columvi 2,5 mg (cycle 1 jour 8) ≤2 semaines -Administration de
la dose de 10 mg de
Columvi (cycle 1
jour 15)c, puis
poursuivre avec le
schéma thérapeutique
prévu.
> 2 à ≤4 semaines -Répéter l'administration de la dose
de 2,5 mg de Columvi (cycle 1 Jour
8)b. -Ensuite administration de la
dose de 10 mg de Columvi (cycle 1
jour 15)c et poursuivre avec le
schéma thérapeutique prévu.
> 4 semaines -Répéter le prétraitement par 1000 mg
d'obinutuzumab (cycle 1 jour 1) et
répéter l'administration de la dose
de 2,5 mg de Columvi (cycle 1 jour
8)b. -Ensuite administration de la
dose de 10 mg de Columvi (cycle 1
jour 15)c et poursuivre avec le
schéma thérapeutique prévu.
Columvi 10 mg (cycle 1 jour 15) ≤2 semaines -Administration de
la dose de 30 mg de
Columvi (cycle 2
jour 1), puis
poursuivre avec le
schéma thérapeutique
prévu.
> 2 à ≤6 semaines -Répéter l'administration de la dose
de 10 mg de Columvi (cycle 1 jour
15)c. -Ensuite administration de la
dose de 30 mg de Columvi (cycle 2
jour 1) et poursuivre avec le schéma
thérapeutique prévu.
> 6 semaines -Répéter le prétraitement avec 1000
mg d'obinutuzumab (cycle 1 jour 1),
administration de la dose de 2,5 mg
de Columvi (cycle 1 jour 8)b et
répéter l'administration de la dose
de 10 mg de Columvi (cycle 1 jour
15)c. -Ensuite administration de la
dose de 30 mg de Columvi (cycle 2
jour 1) et poursuivre avec le schéma
thérapeutique prévu.
Columvi 30 mg (à partir du cycle 2) ≤6 semaines -Administration de
la dose de 30 mg de
Columvi, puis
poursuivre avec le
schéma thérapeutique
prévu.
> 6 semaines -Répéter le schéma du cycle 1 décrit
dans le Tableau 2: prétraitement par
1000 mg d'obinutuzumab (jour 1), dose
de 2,5 mg de Columvi (jour 8)b et
dose de 10 mg de Columvi (jour 15)c.
-Puis administration de la dose de 30
mg de Columvi (jour 1 du cycle
suivant) et poursuivre avec le schéma
thérapeutique prévu.
a Procéder au prétraitement d'après
le Tableau 1 pour tous les patients.
b Les patients doivent être
hospitalisés pendant la perfusion de
la dose de 2,5 mg et pendant les 24
heures qui suivent. c Les patients
doivent être hospitalisés pendant la
perfusion de la dose de 10 mg et
pendant les 24 heures qui suivent, si
un SLC est survenu au cours de
l'administration de la dernière dose
de 2,5 mg.
Une réduction de la dose de Columvi n'est pas recommandée.
Mesures à prendre en cas d'effets indésirables
Traitement d'un syndrome de libération de cytokines
Le syndrome de libération de cytokines doit être identifié sur la base du tableau clinique (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Les patients doivent être examinés à la recherche d'autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension (par exemple, infections ou sepsis). En cas de suspicion d'un SLC, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 4 et conformément aux directives cliniques en vigueur. Si le SLC est réfractaire au traitement utilisé, d'autres causes doivent être envisagées, par exemple une lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Tableau 4: Grades de sévérité du SLC et recommandations thérapeutiques
Gradea Traitement du SLC Mesures à prendre lors de la
prochaine perfusion prévue de
Columvi
Grade 1 Fièvre ≥ 38 °C Si le SLC se produit -Les symptômes doivent avoir
pendant la perfusion: disparu depuis au moins 72
-Interrompre la perfusion heures avant la perfusion
et traiter les symptômes suivante* -Envisager de
-Poursuivre la perfusion à ralentir la vitesse de
une vitesse plus lente perfusionb
après la disparition des
symptômes -En cas de
réapparition des symptômes,
arrêter la perfusion en
cours Si le SLC se
produit après la perfusion:
-Traiter les symptômes Si
le SLC persiste plus de 48
heures après le traitement
symptomatique: -Traiter le
SLC selon les directives
cliniques en vigueur
Grade 2 Fièvre ≥ 38 °C et/ou Si le SLC se produit -Les symptômes doivent avoir
hypotension ne nécessitant pas de pendant la perfusion: disparu depuis au moins 72
vasopresseurs et/ou hypoxie -Interrompre la perfusion heures avant la perfusion
nécessitant de l'oxygène à bas en cours et traiter les suivante* -Envisager de
débitc par canule nasale ou par la symptômes -Traiter le SLC ralentir la vitesse de
technique du blow-by selon les directives perfusionb -Lors de la
cliniques en vigueur Si perfusion suivante, une
le SLC se produit après la surveillance d'au moins 24
perfusion: -Traiter les heures doit avoir lieu à
symptômes -Traiter le SLC l'hôpital (voir rubrique
selon les directives "Posologie/Mode d'emploi,
cliniques en vigueur Surveillance" ) -Maximiser la
prémédication, le cas échéantd
-En cas de survenue d'une
récidive de SLC de grade 2, il
faut suivre les mesures
indiquées pour un SLC de grade
3
Grade 3 Fièvre ≥ 38 °C et/ou Si le SLC se produit -Les symptômes doivent avoir
hypotension nécessitant pendant la perfusion: disparu depuis au moins 72
l'administration d'un vasopresseur -Interrompre la perfusion heures avant la perfusion
(avec ou sans vasopressine) et/ou en cours et traiter les suivante* -Envisager de
hypoxie nécessitant de l'oxygène à symptômes -Traiter le SLC ralentir la vitesse de
haut débite par une canule nasale, selon les directives en perfusionb -Lors de la
un masque facial, un masque haute vigueur Si le SLC se perfusion suivante, une
concentration (Non Rebreathing produit après la perfusion: surveillance d'au moins 24
Mask) ou un masque Venturi -Traiter les symptômes heures doit avoir lieu à
-Traiter le SLC selon les l'hôpital (voir rubrique
directives cliniques en "Posologie/Mode d'emploi,
vigueur Surveillance" ) -Maximiser la
prémédication, le cas échéantd
-En cas de survenue d'un SLC
de grade ≥ 3 lors d'une
perfusion ultérieure,
interrompre immédiatement la
perfusion et arrêter
définitivement Columvi
Grade 4 Fièvre ≥ 38 °C et/ou Si le SLC se produit
hypotension nécessitant pendant ou après une
l'administration de plusieurs perfusion: -Arrêter
vasopresseurs (autres que la définitivement Columvi et
vasopressine) et/ou hypoxie traiter les symptômes
nécessitant une oxygénation sous -Traiter le SLC selon les
pression positive (p.ex. CPAP, directives cliniques en
BiPAP, intubation et ventilation vigueur
mécanique)
a Critères de classification selon
les recommandations consensuelles
de l'American Society for
Transplantation and Cellular
Therapy (ASTCT). b La durée de la
perfusion peut être prolongée
jusqu'à 8 heures, si cela est
approprié dans le cycle concerné
(voir Tableau 2). c L'oxygène à
bas débit est défini par un apport
< 6 l d'oxygène/minute. d Voir
tableau 1 pour de plus amples
informations. e L'oxygène à haut
débit est défini par un apport ≥6
l d'oxygène/minute. * Voir tableau
3 (Recommandations pour la
poursuite de Columvi après un
report de dose).
Toxicités neurologiques et ICANS
Dès les premiers signes de toxicité neurologique, y compris d'ICANS, il faut, en fonction du type et de la sévérité de la neurotoxicité, procéder immédiatement à un examen neurologique et envisager un arrêt de l'utilisation de Columvi. Il faut exclure d'autres causes de symptômes neurologiques. En cas de toxicités neurologiques sévères ou menaçant le pronostic vital, une prise en charge en soins intensifs et un traitement de soutien sont nécessaires (voir rubrique "Mises en garde et précautions – Événements neurologiques" ). Il faut respecter les recommandations concernant les mesures à prendre figurant dans le Tableau 5.
Tableau 5: Recommandations pour le traitement des événements neurologiques (y compris ICANS)
Effet indésirable Sévérité1, 2 Mesures
Effet indésirable neurologique1 (y Grade 1 -Poursuivre le
compris ICANS2) (voir rubrique "Mises traitement par
en garde et précautions" ) Columvi et surveille
r les symptômes de
l'effet indésirable
neurologique. -En
cas de survenue
d'un ICANS, traiter
celui-ci selon les
directives cliniques
en vigueur.
Grade 2 -Arrêter le traitement par Columvi
jusqu'à ce que les symptômes de
l'effet indésirable neurologique
soient revenus à grade 1 ou à l'état
initial.3, 4 -Mettre en place des
mesures thérapeutiques de soutien et
considérer une évaluation
neurologique. -En cas de survenue
d'un ICANS, traiter celui-ci selon
les directives cliniques en vigueur.
Grade 3 -Arrêter le traitement par Columvi
jusqu'à ce que les symptômes de
l'effet indésirable soient revenus à
un grade 1 ou à l'état initial
pendant au moins 7 jours.4, 5 -En cas
d'effets indésirables neurologiques
de grade 3 persistant plus de 7
jours, envisager l'arrêt durable du
traitement par Columvi. -En cas de
récidive, arrêter durablement le
traitement par Columvi. -Mettre en
place des mesures thérapeutiques de
soutien et considérer une évaluation
neurologique. -En cas de survenue
d'un ICANS, traiter celui-ci selon
les directives cliniques en vigueur.
Grade 4 -Arrêter durablement le traitement
par Columvi. -Mettre en place des
mesures thérapeutiques de soutien, le
cas échéant une admission en soins
intensifs, et envisager une
évaluation neurologique. -En cas de
survenue d'un ICANS, traiter celui-ci
selon les directives cliniques en
vigueur.
1 Sur la base des National Cancer
Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events (NCI CTCAE),
version 4.03. 2 Sur la base du
système de classification de l'ICANS
d'après l'ASTCT 2019. 3 Tenir compte
du type d'effet indésirable
neurologique avant de prendre la
décision d'arrêter Columvi. 4 Voir
rubrique "Posologie/Mode d'emploi"
concernant la poursuite du traitement
par Columvi après un report de dose.
5 Évaluer le rapport bénéfice/risque
avant la poursuite du traitement par
Columvi.
Autres effets indésirables
Tableau 6: Recommandations de traitement d'autres effets indésirables
Effet indésirable1 Sévérité1 Mesures
Infections [voir Grade 1 à 4 -Arrêter le traitement par
rubrique "Mises en Columvi chez les patients
garde et précautions présentant une infection
" ] active jusqu'à la
résolution de l'infection.2
-En cas de grade 4,
envisager l'arrêt durable
de Columvi.
Poussée tumorale Grade 1 -Surveiller le patient à
(tumor flare reactio la recherche de signes et
n) [voir rubrique de symptômes de compression
"Mises en garde et ou d'obstruction en
précautions" ] raison d'un effet de masse
consécutif à la poussée
tumorale.
Grade 2 à 4 -Surveiller le patient à la recherche de signes
et de symptômes de compression ou d'obstruction
en raison d'un effet de masse consécutif à la
poussée tumorale, et instaurer un traitement
approprié par un antihistaminique et des
corticostéroïdes. -Arrêter le traitement par
Columvi jusqu'à la résolution de la poussée
tumorale.2
Neutropénie Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 0,5 × -Arrêter le traitement par
109/l Columvi jusqu'à ce que le
nombre absolu de neutrophil
es soit d'au moins 0,5 ×
109/l.2
Thrombopénie Nombre de thrombocytes inférieur à 50 × 109/l -Arrêter le traitement par
Columvi jusqu'à ce que le
nombre de thrombocytes
soit d'au moins 50 ×
109/l.2
Autres effets Grade 3 ou supérieur -Arrêter le traitement par
indésirables [voir Columvi jusqu'à la
rubrique "Effets résolution de la toxicité
indésirables" ] au grade 1 ou à l'état
initial.2
1 Sur la base des
NCI CTCAE, version
4.03. 2 Voir tableau
3 (Recommandations
pour la poursuite
de Columvi après un
report de dose).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale > limite supérieure de la normale [LSN] à ≤1,5 × LSN ou aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN). Aucune étude spécifique n'a été menée avec Columvi chez des patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières" et "Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients" ).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose de Columvi n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale (ClCr entre 30 et < 90 ml/min). Aucune étude sur la sécurité et l'efficacité de Columvi n'a été réalisée chez des patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières" et "Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients" ).
Patients âgés
Aucune différence n'a été constatée entre les patients de 65 ans ou plus et les patients de moins de 65 ans en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité de Columvi. Aucun ajustement de la dose de Columvi n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières" et "Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients" ).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Columvi n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques.
Préparation et administration de Columvi
Préparation
Columvi doit être dilué dans des conditions d'asepsie par un professionnel de santé avant d'être administré par voie intraveineuse (voir rubrique "Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation" ).
Administration
-Columvi doit être administré en perfusion intraveineuse par une tubulure de perfusion séparée en utilisant une pompe à perfusion intraveineuse ou un pousse-seringue pendant une durée maximale de 8 heures.
-Columvi ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus.
-Columvi ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
-Dès que la poche de perfusion ou la seringue de Columvi est vide, il convient de s'assurer que la dose complète de Columvi a été administrée, en rinçant la tubulure de perfusion avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à 0,45% avec le même débit de perfusion, jusqu'à ce que la durée de perfusion recommandée soit atteinte (voir Tableau 2).
Contre-indicationsColumvi est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au glofitamab ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautionsGénéralités
Il convient de tenir compte également des mises en garde spécifiques à l'obinutuzumab dans l'information professionnelle de l'obinutuzumab.
Syndrome de libération de cytokines
Chez des patients traités par Columvi, un SLC peut survenir, y compris des réactions menaçant le pronostic vital ou d'évolution fatale (voir rubrique "Effets indésirables" ).
Le SLC s'est le plus souvent manifesté par une pyrexie, une tachycardie, une hypotension, des frissons et une hypoxie. Il peut s'avérer impossible de différencier cliniquement les réactions liées à la perfusion d'un SLC.
Dans l'étude NP30179, 67,6% des patients ayant reçu Columvi en monothérapie ont présenté un SLC de tout grade (critères de l'ASTCT). 4,1% des patients ont développé un SLC de grade 3 ou 4 (voir rubrique "Effets indésirables, Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires" ). Un SLC récidivant est survenu chez 32,4% des patients.
Un SLC de tous grades confondus est survenu chez 54,5% des patients après avoir reçu la dose de 2,5 mg de Columvi au cycle 1 jour 8, et la durée médiane jusqu'à la survenue (calculée dès le début de la perfusion) était de 12,6 heures (intervalle: 5,2 à 50,8 heures), chez 33,3% des patients après avoir reçu la dose de 10 mg au cycle 1 jour 15, et la durée médiane jusqu'à la survenue était de 26,8 heures (intervalle: 6,7 à 125,0 heures), et chez 26,8% des patients après avoir reçu la dose de 30 mg au cycle 2 jour 1 et la durée médiane jusqu'à survenue était de 28,2 heures (intervalle 15,0 à 44,2 heures). Chez 0,9% des patients, un SLC a été rapporté au cycle 3 et chez 2% des patients après le cycle 3.
Afin de diminuer le risque de survenue d'un SLC, il convient de débuter le traitement selon le schéma de titration de Columvi (voir Tableau 2 à la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ). En cas de non-respect de la posologie recommandée ou du schéma posologique au début du traitement ou lors de la reprise du traitement après un report de dose, la fréquence et la sévérité des événements indésirables peut être accrue en raison du mécanisme d'action. Avant de recevoir Columvi, les patients doivent recevoir un prétraitement par corticostéroïdes, antipyrétiques et antihistaminiques, ainsi qu'un apport suffisant en liquide (voir Tableau 1 à la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes de SLC (voir les recommandations concernant la surveillance à la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Le médecin traitant doit inviter les patients à consulter immédiatement un médecin si, à un moment quelconque, ils présentent des signes ou des symptômes de SLC. Dès les premiers signes de SLC, la nécessité d'admettre le patient à l'hôpital doit être immédiatement évaluée. Il convient de traiter le SLC selon les directives cliniques en vigueur. En fonction de la sévérité du SLC, le médecin doit prendre des mesures thérapeutiques de soutien (dont le recours à des soins intensifs en cas de SLC grave ou menaçant le pronostic vital), ou l'administration de Columvi doit être arrêtée temporairement ou durablement (voir Tableau 4 à la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Les patients doivent être examinés à la recherche d'autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension (par exemple, infections ou sepsis). En cas de SLC réfractaire au traitement, il convient de considérer d'autres causes, y compris une lymphohistiocytose hémophagocytaire ou un syndrome d'hyperperméabilité capillaire.
Le traitement du SLC doit être réalisé sur la base du tableau clinique chez la patiente concernée/le patient concerné et selon les recommandations relatives au traitement du SLC figurant dans le Tableau 4 (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Lymphohistiocytose hémophagocytaire
Chez les patients traités par Columvi, des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH), parfois d'issue fatale, sont survenus. La LHH est un syndrome menaçant le pronostic vital, caractérisé par de la fièvre, un taux de ferritine augmenté, une hépatomégalie et/ou une splénomégalie, des cytopénies, des transaminases augmentées, une LDH augmentée, des troubles de la coagulation, une hypofibrinogénémie, une insuffisance rénale et des manifestations pulmonaires. Une LHH doit être envisagée en cas de SLC s'accompagnant de symptômes atypiques ou prolongés. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme clinique de LHH. En cas de suspicion de LHH, l'administration de Columvi doit être interrompue et un traitement de la LHH doit être instauré conformément aux directives pratiques en vigueur.
Événements neurologiques
Columvi peut provoquer des effets indésirables neurologiques graves ou pouvant menacer le pronostic vital, y compris le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS). Des effets indésirables neurologiques de grade ≥3 sont survenus chez 2,1% des 145 patients traités par Columvi en monothérapie. Tous grades confondus, un ICANS a été observé chez 4,8% des patients (voir rubrique "Effets indésirables" ).
Un traitement concomitant par Columvi et d'autres médicaments qui peuvent provoquer des vertiges ou une altération de l'état de conscience peut accroître le risque d'effet indésirable neurologique.
Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes de neurotoxicité. Dès les premiers signes de neurotoxicité (y compris ICANS), le patient doit immédiatement être examiné, un examen neurologique doit éventuellement être envisagé et des mesures thérapeutiques de soutien doivent être mises en œuvre en fonction du degré de sévérité. En fonction du degré de sévérité, Columvi doit être arrêté temporairement ou durablement, et les recommandations de traitement doivent être respectées (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Infections graves
Des infections graves, incluant des infections opportunistes, y compris des infections d'évolution fatale, sont survenues chez des patients traités par Columvi (voir rubrique "Effets indésirables, Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires" ).
Columvi ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une infection active.
La prudence est de mise lors de l'utilisation de Columvi chez des patients ayant des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes, chez des patients présentant des pathologies sous-jacentes susceptibles de les prédisposer à des infections ou chez des patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur antérieur significatif. Les patients doivent être surveillés avant et pendant le traitement par Columvi afin de détecter l'apparition d'éventuelles infections bactériennes, fongiques et virales nouvelles ou réactivées, et doivent être traités en conséquence (voir Tableau 6, rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ). Administrer une prophylaxie antimicrobienne, le cas échéant.
En présence d'une infection active, Columvi doit être temporairement arrêté jusqu'à la résolution de l'infection.
Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des signes ou des symptômes évoquant une infection.
Des cas de neutropénie fébrile ont été rapportés pendant le traitement par Columvi. Les patients présentant une neutropénie fébrile doivent être examinés à la recherche d'une infection et traités immédiatement.
Cytopénie
Columvi peut provoquer une cytopénie grave ou sévère, y compris une neutropénie, une anémie, une thrombopénie (voir rubrique "Effets indésirables" ).
Au cours du traitement par Columvi, les valeurs sanguines doivent être constamment surveillées. En fonction du degré de sévérité de la cytopénie, Columvi doit être arrêté temporairement ou durablement (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Réactivation d'une hépatite B
Chez les patients traités par des médicaments ciblant les cellules B, une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) peut survenir, celle-ci pouvant mener à une évolution fulminante de l'hépatite et une défaillance hépatique, allant parfois jusqu'au décès. Les patients dont la sérologie du VHB est positive doivent être surveillés à la recherche de symptômes cliniques qui pourraient être des signes d'une réactivation du VHB, et des analyses biologiques doivent être faites pendant le traitement par Columvi et au moins pendant les six mois qui suivent la fin du traitement.
Poussée tumorale
La survenue d'une poussée tumorale (tumor flare reaction), se manifestant par des douleurs et gonflements localisés, a été rapportée chez des patients traités par Columvi (voir rubrique "Effets indésirables" ).
Compte tenu du mécanisme d'action de Columvi, une poussée tumorale est probablement due à la migration de lymphocytes T dans les lésions tumorales après l'administration de Columvi.
Chez les patients atteints d'une tumeur volumineuse à proximité immédiate des voies respiratoires et/ou d'un organe vital, il existe un risque accru d'atteinte et de morbidité par effet de masse consécutif à une poussée tumorale. Chez les patients traités par Columvi, une surveillance, une évaluation et un traitement en fonction de l'indication clinique sont recommandés lors d'une poussée tumorale au niveau de sites anatomiques critiques.
Syndrome de lyse tumorale
La survenue d'un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapportée chez des patients traités par Columvi (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients présentant une charge tumorale élevée, des tumeurs à croissance rapide, des troubles de la fonction rénale ou une déshydratation présentent un risque accru de SLT.
Les patients à risque doivent faire l'objet d'une surveillance étroite de leur statut électrolytique, de leur état d'hydratation et de leur fonction rénale par des tests cliniques et des examens de laboratoire appropriés. Avant de perfuser Columvi, il convient d'envisager des mesures prophylactiques appropriées comprenant des antihyperuricémiques (p.ex. allopurinol ou rasburicase) et une hydratation adéquate.
Le traitement d'un SLT peut inclure une hydratation intensive, la correction d'anomalies électrolytiques, un traitement antihyperuricémique et des mesures de soutien.
Hépatotoxicité
Columvi peut provoquer une hépatotoxicité dont l'évolution peut être fatale.
Chez les patients sous traitement par Columvi, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée (voir rubrique "Effets indésirables" ). Au début et pendant le traitement, il convient de surveiller les enzymes hépatiques et la bilirubine, en cas d'indication clinique. Respecter les directives/protocoles usuels en vigueur en fonction du lieu du traitement. En fonction du degré de sévérité, il faut arrêter Columvi temporairement ou durablement (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Immunisation
Les vaccins vivants et/ou les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés en même temps que Columvi. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients qui venaient de recevoir des vaccins vivants.
InteractionsAucune étude clinique d'interactions n'a été réalisée.
La libération initiale de cytokines en lien avec le début du traitement par Columvi pourrait induire une suppression des enzymes du CYP450. Le risque d'interactions médicamenteuses est maximal pendant une période d'une semaine après chacune des deux premières doses de Columvi (c.-à-d. aux jours 8 et 15 du cycle 1) chez les patients recevant simultanément des substrats du CYP450, en particulier ceux ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. warfarine, ciclosporine). Lors de l'instauration d'un traitement par Columvi chez des patients traités par des substrats du CYP450 à marge thérapeutique étroite, il convient d'envisager une surveillance étroite.
Grossesse, allaitementMéthode de contraception
Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et au moins 2 mois après la dernière dose de Columvi.
Grossesse
Il n'existe aucune donnée concernant l'emploi de Columvi chez la femme enceinte. Il n'existe aucune étude expérimentale menée chez l'animal concernant une toxicité pour la reproduction. Le glofitamab est une immunoglobuline G (IgG). On sait que les IgG traversent le placenta. Vu son mécanisme d'action, le glofitamab provoque probablement une déplétion des lymphocytes B fœtaux lorsqu'il est utilisé chez la femme enceinte.
Le glofitamab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de moyen de contraception.
Les femmes enceintes qui reçoivent Columvi doivent être informées du risque potentiel de lésion du fœtus. Il faut conseiller aux patientes de s'adresser à leur médecin traitant en cas de grossesse.
Allaitement
On ignore si le glofitamab est excrété dans le lait maternel humain. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets du glofitamab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. On sait que le lait maternel humain contient des IgG humaines. Un risque pour le nouveau-né/le nourrisson ne peut être exclu. Il convient d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par le glofitamab. Le potentiel d'absorption du glofitamab et le potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson ne sont pas connus. Il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Columvi et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée concernant l'effet du glofitamab sur la fertilité. Les effets du glofitamab sur la fertilité masculine ou féminine n'ont pas été étudiés dans les études expérimentales menées chez les animaux.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesChez les patients qui présentent un SCL ou des effets indésirables neurologiques tels que tremblement, vertige, insomnie, neurotoxicité sévère ou d'autres effets indésirables qui interfèrent avec l'état de conscience, une clarification correspondante doit avoir lieu, et en particulier un examen neurologique, le cas échéant. Ces patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, tant que les effets indésirables n'ont pas disparu.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 145 patients présentant un LDGCB en rechute ou réfractaire, y compris un LDGCB dans un contexte de lymphome folliculaire, de lymphome de haut grade à cellules B (LHGCB) et de lymphome primitif du médiastin à cellules B (LMPGCB), qui avaient reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs et qui, au cours de l'étude NP30179, une étude clinique ouverte, multicentrique, ont reçu Columvi en monothérapie, ainsi que dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché. En valeur médiane, 5 cycles (intervalle: 1 à 13) de Columvi ont été administrés, 38,6% des patients ayant reçu au moins 8 cycles et 29,7% l'ensemble des 12 cycles du traitement par Columvi.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) chez les 145 patients étaient: syndrome de libération des cytokines, neutropénie, anémie, thrombopénie ainsi qu'éruption cutanée. Parmi les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%), on notait le syndrome de libération des cytokines (SLC) (22,1%, sur la base du système de classification de l'ASTCT), le sepsis (4,1%), la COVID-19 (3,4%), la poussée tumorale (3,4%) et la pneumonie COVID-19 (2,8%). Chez huit des 145 patients (5,5%), le traitement a été arrêté en raison d'un événement indésirable. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt de Columvi chez plus d'un patient étaient la COVID-19 (1,3%), le délire (1,4%) et la neutropénie (1,4%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables tous grades confondus, listés ci-dessous, reposent sur les données regroupées de patients (n = 527) issus des études NP30179 et YO42610, au cours desquelles Columvi était administré en monothérapie.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
"très fréquent" (≥1/10)
"fréquent" (≥1/100 à <1/10)
"occasionnel" (≥1/1000 à <1/100)
"rare" (≥1/10'000 à <1/1000)
"très rare" (<1/10'000)
"fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Tableau 7: Effets indésirables médicamenteux sous traitement par Columvi en monothérapie
Columvi en monothérapieN = 527
Infections et
infestations
Très fréquent COVID-19a (tous grades confondus: 10,1%, grade 3–4: 1,9%*)
Fréquent Infection respiratoireb (tous grades confondus: 7,8%, grade 3–4: 0,8%),
pneumoniec,* (tous grades confondus: 5,9%, grade 3–4: 2,5%), infection
urinaired (tous grades confondus: 4,2%, grade 3–4: 1,1%), infections à
herpèsviruse (tous grades confondus: 3,6%, grade 3–4: 0,4%), sepsisf,* (tous
grades confondus: 2,1%, grade 3–4: 1,1%), infections à Candidag (tous grades
confondus: 1,9%, grade 3–4: 0%)
Occasionnel Infections à cytomégalovirush, pneumonie à Pneumocystis jirovecii
Tumeurs bénignes,
malignes et non
précisées (incl.
kystes et polypes)
Très fréquent Poussée tumorale (tumor flare reaction)i (tous grades confondus: 10,2%, grade
3–4: 2,5%)
Affections hématolog
iques et du système
lymphatique
Très fréquent Lymphocytes diminués (tous grades confondus: 86,9%, grade 3–4: 77,5%),
leucocytes diminués (tous grades confondus: 59,7%, grade 3–4: 16,5%),
neutrophiles diminués (tous grades confondus: 56,3%, grade 3–4: 26,8%),
neutropéniej (tous grades confondus: 39,5%, grade 3–4: 29,6%), anémiek (tous
grades confondus: 27,3%, grade 3–4: 9,1%), thrombopéniel (tous grades
confondus: 21,6%, grade 3–4: 7,6%)
Fréquent Lymphopéniem (tous grades confondus: 5,3% grade 3–4: 4,6%), neutropénie
fébrile (tous grades confondus: 1,9%, grade 3–4: 1,9%)
Affections du
système immunitaire
Très fréquent Syndrome de libération de cytokinesn (tous grades confondus: 63,0%, grade
3–4: 4,9%)
Fréquence inconnue Lymphohistiocytose hémophagocytaireo
Troubles du métaboli
sme et de la nutriti
on
Très fréquent Hyperuricémie (tous grades confondus: 27,8%, grade 3–4: 27,8%), hyperglycémie
(tous grades confondus: 13,8%, grade 3–4: 13,8%), hypomagnésémie (tous grades
confondus: 13,7%, grade 3–4: 0%), hypophosphatémie (tous grades confondus:
13,3%, grade 3–4: 3,2%), hypokaliémie (tous grades confondus: 10,8%, grade
3–4: 0,9%)
Fréquent Hypocalcémie (tous grades confondus: 8,7%, grade 3–4: 0,2%), hyponatrémie
(tous grades confondus: 5,7%, grade 3–4: 0,4%), syndrome de lyse tumorale
(tous grades confondus: 2,1%, grade 3–4: 2,1%)
Affections psychiatr
iques
Fréquent État confusionnel (tous grades confondus: 1,3%, grade 3-4: 0%)
Affections du
système nerveux
Très fréquent Céphalée (tous grades confondus: 12,5%, grade 3–4: 0%)
Fréquent ICANSp,* (tous grades confondus: 7,8%, grade 3–4: 0,8%), neuropathie
périphériqueq (tous grades confondus: 6,3%, grade 3–4: 0%), tremblement (tous
grades confondus: 1,5%, grade 3–4: 0%), somnolence (tous grades confondus:
1,1%, grade 3-4: 0,2%)
Occasionnel Myéliter
Affections respirato
ires, thoraciques
et médiastinales
Occasionnel Pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-in
testinales
Très fréquent Diarrhée (tous grades confondus: 16,3%, grade 3–4: 0,6%), constipation (tous
grades confondus: 15,2%, grade 3–4: 0,2%), nausée (tous grades confondus:
13,3%, grade 3–4: 0%), douleur abdominales (tous grades confondus: 11,2%,
grade 3–4: 0,6%)
Fréquent Vomissement (tous grades confondus: 6,1%, grade 3–4: 0%)
Occasionnel Hémorragie gastro-intestinalet, coliteu
Affections hépatobil
iaires
Très fréquent Alanine aminotransférase augmentée (tous grades confondus: 11,8%, grade 3–4:
2,3%)
Fréquent Aspartate aminotransférase augmentée (tous grades confondus: 9,9%, grade 3–4:
1,9%), gamma-glutamyltransférase augmentéev (tous grades confondus: 8,5%,
grade 3–4: 2,3%), phosphatase alcaline sanguine augmentée (tous grades
confondus: 7,4%, grade 3–4: 0,8%), bilirubine sanguine augmentéew (tous
grades confondus: 4,7%, grade 3–4: 0,9%), lactate déshydrogénase sanguine
augmentée (tous grades confondus: 2,7%, grade 3–4: 0,2%)
Occasionnel Enzymes hépatiques augmentées
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent Éruptionx (tous grades confondus: 21,3%, grade 3–4: 1,1%)
Affections musculosq
uelettiques et du
tissu conjonctif
Très fréquent Douleur musculosquelettiquey (tous grades confondus: 28,8%, grade 3–4: 1,7%)
Troubles généraux
et anomalies au
site d'administratio
n
Très fréquent Fièvre (tous grades confondus: 24,3%, grade 3–4: 0,2%)
* Les réactions de grade 5 rapportées lors de l'administration de Columvi en monothérapie dans les études NP30179 et YO42610 incluaient COVID-19 (2,7%), pneumonie (0,4%), sepsis (0,9%) et ICANS (0,2%).
a Incluant COVID-19, pneumonie COVID-19 et test positif au SARS-CoV-2.
b Incluant infection des voies aériennes supérieures, infection des voies aériennes inférieures, infection de l'appareil respiratoire et infection bactérienne de l'appareil respiratoire.
c Incluant pneumonie, pneumonie bactérienne et pneumonie à pneumocoque.
d Incluant infection urinaire, infection urinaire à Escherichia et sepsis urinaire.
e Infection nouvelle ou réactivation. Incluant zona, infection à herpèsvirus et zona ophtalmique.
f Incluant sepsis, choc septique, sepsis à entérocoque et sepsis streptococcique.
g Incluant candidose orale, infection à Candida et candidose de l'œsophage.
h Infection nouvelle ou réactivation. Incluant réactivation d'une infection à cytomégalovirus, infection à cytomégalovirus, test cytomégalovirus positif et virémie à cytomégalovirus.
i Incluant poussée tumorale et douleur tumorale.
j Incluant neutropénie et neutrophiles diminués.
k Incluant anémie et hémoglobine diminuée.
l Incluant thrombopénie et numération plaquettaire diminuée.
m Incluant lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée.
n Basé sur une classification en grades selon les recommandations consensuelles de l'ASTCT.
o La LHH a été identifiée dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché, incluant LHH et syndrome pseudo-lymphohistiocytose hémophagocytaire lié aux cellules effectrices de l'immunité (IEC-HS).
p Incluant état confusionnel, somnolence, désorientation, syncope, délire, trouble de la parole, trouble cognitif, modifications de l'état mental, agitation, diminution du niveau de conscience et ICANS.
q Incluant neuropathie périphérique sensitive, neuropathie périphérique, paresthésie, hypoesthésie, polyneuropathie, dysesthésie et neuropathie périphérique motrice.
r Myélite survenant en même temps qu'un SLC.
s Incluant douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, douleur abdominale basse et douleur gastro-intestinale.
t Incluant hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gastrique et hémorragie du gros intestin.
u Incluant colite, entérocolite et colite ischémique.
v Incluant gamma-glutamyltransférase augmentée et gamma-glutamyltransférase anormale.
w Incluant bilirubine sanguine augmentée et hyperbilirubinémie.
x Incluant éruption, prurit, érythème, rash maculopapuleux, urticaire, rash prurigineux, rash érythémateux, dermatite, dermatite acnéifome, dermite exfoliative et érythème palmaire.
y Incluant arthralgie, dorsalgie, extrémités douloureuses, myalgie, douleur osseuse, cervicalgie, douleur musculosquelettique du thorax, douleur du flanc, douleur musculosquelettique et douleur thoracique non cardiaque.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Description d'effets indésirables sélectionnés, issus d'études cliniques
Les descriptions ci-dessous contiennent des informations sur des effets indésirables significatifs observés lors de l'utilisation de Columvi en monothérapie et des aspects importants liés à la sécurité concernant Columvi en association avec la chimiothérapie.
Syndrome de libération de cytokines
Dans l'étude NP30179 (n = 145), 67,6% (98/145) des patients ayant reçu Columvi en monothérapie ont présenté un SLC de tout grade (selon les critères de l'ASTCT). Le SLC était de grade 1 chez 50,3% des patients, de grade 2 chez 13,1%, de grade 3 chez 2,8% et de grade 4 chez 1,4%. Le SLC a été réversible chez tous les patients, sauf chez un patient. Un patient a arrêté le traitement par Columvi en raison du SLC.
Chez les patients atteints de SLC, celui-ci s'est habituellement manifesté par une pyrexie (99,0%), une tachycardie (25,5%), une hypotension (23,5%), des frissons (14,3%) et une hypoxie (12,2%). Les événements de grade 3 ou plus associés à un SLC étaient une hypotension (3,1%), une hypoxie (3,1%), une pyrexie (2,0%) et une tachycardie (2,0%).
Un SLC de grade ≥2 est survenu chez 12,4% des patients après la première dose de Columvi (2,5 mg), avec un délai médian d'apparition de 9,7 heures (intervalle: de 5,2 mois à 19,1 heures) et la durée médiane a été de 50,4 heures (intervalle: de 6,5 à 316,7 heures). Après l'administration de la dose de 10 mg de Columvi au jour 15 du cycle 1, l'incidence du SLC de grade ≥2 chez les patients a diminué à 5,2%, avec un délai médian d'apparition de 26,2 heures (intervalle: de 6,7 à 144,2 heures) et la durée médiane a été de 30,9 heures (intervalle: de 3,7 à 227,2 heures). Un patient (0,8%) a présenté un SLC de grade ≥2 après l'administration de la dose de 30 mg de Columvi au jour 1 du cycle 2, avec un délai d'apparition de 15,0 heures et une durée de 44,8 heures. Aucun cas de SLC de grade ≥2 n'a été rapporté après le cycle 2.
Les hospitalisations en raison d'un SLC après avoir reçu Columvi étaient nécessaires chez 22,1% des patients, et la durée médiane d'hospitalisation était de 4 jours (intervalle: 2 à 15 jours).
Neurotoxicité
Les effets indésirables neurologiques tous grades confondus les plus fréquents chez les patients traités par Columvi en monothérapie étaient: céphalée (10,3%), neuropathie périphérique (7,6%), vertige ou vertige rotatoire (6,9%) et modifications de l'état mental (4,8%, y compris confusion mentale, trouble cognitif, désorientation, somnolence, délire). Des effets indésirables neurologiques de grade 3 ou plus élevé sont apparus chez 2,1% des patients et incluaient somnolence, délire et myélite. Chez 4,8% des patients, des cas d'ICANS tous grades confondus sont survenus. Le délai médian jusqu'à la survenue du premier événement neurologique était de 12 jours (intervalle: de 1 à 181 jours), la durée médiane de l'événement était de 2 jours (intervalle: de 1 à 114 jours).
Infections graves
Dans l'étude NP30179, des infections graves ont été rapportées chez 15,9% (23/145) des patients ayant reçu Columvi en monothérapie. Les infections graves les plus fréquents, rapportées chez ≥2% des patients, étaient le sepsis (4,1%), le COVID-19 (3,4%) et la pneumonie COVID-19 (2,8%). 4,8% des patients sont décédés d'une infection (des suites d'un sepsis, d'une pneumonie COVID-19 et d'un COVID-19). Quatre patients (2,8%) ont développé une infection grave accompagnée d'une neutropénie de grade 3−4.
Infections opportunistes
Dans l'étude NP30179, des événements liés au CMV ont été rapportés chez 6 des 467 patients (1,3%) ayant reçu Columvi en monothérapie, 1 patient (0,2%) ayant développé une choriorétinite à CMV de grade 3.
Une pneumonie à Pneumocystis jirovecii a été rapportée chez 4 des 467 patients traités (0,9%), dont 3 (0,6%) présentaient des événements de grade 3.
Des infections à cytomégalovirus (CMV) ont été rapportées chez 12 patients (6,4%) ayant reçu Columvi en association avec une chimiothérapie, dont un patient (0,5%) avec une virémie à CMV de grade 3. Une candidose orale a été rapportée chez 5 patients (2,7%); tous les cas étaient de grade 1–2. Une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (de grade 3) a été rapportée chez un patient (0,5%); il s'agissait du patient présentant la virémie à CMV de grade 3. Chez un patient (0,5%), une méningite à Borrelia (de grade 2) a été rapportée.
Pneumopathie inflammatoire
Des événements indésirables liés à une pneumopathie inflammatoire (à l'exception de la pneumonie d'étiologie infectieuse) ont été rapportés chez 2 patients (1,1%) ayant reçu Columvi en association avec une chimiothérapie. Les deux événements ont eu une issue fatale. Le délai médian d'apparition d'une pneumopathie inflammatoire après la première dose de glofitamab était de 168 jours (intervalle: de 102 à 255 jours).
Colite
Une colite (de grade 4) a été rapportée chez un patient ayant reçu Columvi en monothérapie, le délai d'apparition après la première dose de Columvi ayant été de 104 jours.
Des événements indésirables liés à une colite (sans étiologie infectieuse) ont été rapportés chez 6 patients (3,2%) ayant reçu Columvi en association avec une chimiothérapie. Des événements de grade 3 sont survenus chez 4 patients (2,1%). Le délai médian d'apparition d'une colite après la première dose de glofitamab était de 125 jours (intervalle: de 47 à 187 jours).
Cytopénie
Une neutropénie sévère (de grade 3−4) a été rapportée chez 29,0% (42/145) des patients ayant reçu Columvi en monothérapie. Le délai médian de survenue du premier événement neutropénique a été de 29 jours (intervalle: de 1 à 203 jours). Chez 11,7% des patients, la neutropénie a duré plus de 30 jours. La plupart des patients atteints de neutropénie (79,3%) ont été traités par le G-CSF. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 3,4% des patients. Une anémie de grade 3−4 a été rapportée chez 7,6% des patients et une thrombopénie de grade 3−4 (y compris nombre de thrombocytes diminué) chez 5,5% des patients.
Poussée tumorale
Une poussée tumorale a été rapportée chez 11,7% des patients ayant reçu Columvi en monothérapie et était de grade 2 chez 4,8% des patients et de grade 3 chez 2,8% des patients. La poussée tumorale touchait les ganglions lymphatiques de la tête et du cou et s'est manifestée par des douleurs et des ganglions lymphatiques au niveau de la cage thoracique avec des symptômes de détresse respiratoire liés au développement d'un épanchement pleural. La plupart des cas de poussée tumorale (16/17) sont survenus au cours du cycle 1, et aucun cas n'a plus été rapporté après le cycle 2. Le délai médian de survenue d'une poussée tumorale de tout grade a été de 2 jours (intervalle: de 1 à 16 jours) et la durée médiane a été de 3,5 jours (intervalle: de 1 à 35 jours). Aucun patient n'a arrêté le traitement par Columvi en raison d'une poussée tumorale.
Syndrome de lyse tumorale
Un SLT a été rapporté chez 2 des 145 patients (1,4%) ayant reçu Columvi en monothérapie et était de grade 3 dans les deux cas. Le délai médian d'apparition du SLT a été de 2 jours et la durée médiane de 4 jours (intervalle: de 3 à 5 jours).
Hépatotoxicité
Une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée chez les patients sous traitement par Columvi, y compris les effets indésirables suivants: alanine aminotransférase (ALAT) augmentée (9,0%), aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée (8,3%), bilirubine sanguine augmentée (4,1%) et enzyme hépatique augmentée (1,4%).
Sur 145 patients, 10 (6,9%) ont présenté une augmentation de l'ALAT, l'ASAT ou de la bilirubine totale de grade ≥2 (grade 2: 4 patients et grade 3: 6 patients). Le délai médian de survenue à partir de la première dose de glofitamab était de 10,0 jours (intervalle: 1,0 à 92,0 jours), la durée médiane était de 9,0 jours (intervalle: 5,0 à 43,0 jours). Aucun patient ne remplissait les critères selon la loi de Hy pour une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
Dans un cas, une défaillance multi-viscérale d'issue fatale a été observée lors de l'utilisation de Columvi en association avec une chimiothérapie, dans le contexte d'une progression de la maladie, de lésions hépatiques et d'une éventuelle infection.
Immunogénicité
La détection d'une réaction immunitaire dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé, de la manipulation des échantillons, du moment du prélèvement, de l'utilisation de médicaments concomitants et de la maladie sous-jacente présente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence des anticorps anti-glofitamab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité.
Dans l'ensemble des études, la plupart des patients ayant reçu Columvi (574/608 patients: 94,4%) ne présentaient pas d'anticorps anti-médicaments (AAM) à l'inclusion et n'en ont pas développé non plus pendant le traitement par Columvi. Quatre patients (0,7%) ne présentaient pas d'AAM à l'inclusion et en ont développé pendant le traitement. Quatre patients (0,7%) présentaient des AAM à l'inclusion et en ont également développé au moins une fois après le début de l'administration de la dose. En raison du nombre limité de patients ayant présenté des anticorps anti-glofitamab, il n'est pas possible de tirer des conclusions quant aux effets éventuels d'une immunogénicité sur l'efficacité ou la sécurité.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageIl n'existe aucune expérience en matière de surdosage de Columvi dans les études cliniques.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01FX28
Mécanisme d'action
Le glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique qui se lie de manière bivalente (avec une avidité élevée) au CD20 exprimé à la surface des lymphocytes B et de manière monovalente au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T dans le complexe du récepteur des lymphocytes T (TCR). En se liant simultanément au CD20 sur les lymphocytes B et au CD3 sur les lymphocytes T, le glofitamab médie la formation d'une synapse immunologique, qui entraîne une forte activation et une prolifération des lymphocytes T, la sécrétion de cytokines et la libération de protéines cytolytiques provoquant la lyse des lymphocytes B exprimant le CD20.
Pharmacodynamique
Nombre de lymphocytes B circulants
Au cours de l'étude NP30179, 84% (84/100) des patients présentaient une déplétion en lymphocytes B déjà avant le prétraitement par l'obinutuzumab (< 70 cellules/µl). La déplétion en lymphocytes B a augmenté à 100% (94/94) après le prétraitement par l'obinutuzumab avant l'instauration du traitement par Columvi, et s'est maintenue à un niveau bas pendant le traitement par Columvi.
Concentration des cytokines
Lors de la mesure de la concentration plasmatique des cytokines (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α et IFN-γ), une augmentation temporaire des cytokines a été observée à des doses de 0,045 mg et plus. Après l'administration de la dose recommandée de Columvi, une augmentation supérieure des cytokines a été constatée généralement dans les 6 heures suivant la première dose de 2,5 mg de glofitamab au cycle 1 jour 8. Ce taux accru de cytokines revenait généralement à sa valeur initiale dans les 48 heures suivant la première prise de 30 mg au cycle 2 jour 1.
Effets sur l'intervalle QT/QTc et sur l'électrophysiologie cardiaque
Aucune étude n'a été effectuée afin d'examiner l'effet du glofitamab sur l'intervalle QT/QTc ni sur l'électrophysiologie cardiaque.
Au cours de l'étude NP30179, 16 patients ayant reçu du glofitamab sur 145 présentaient une valeur du QTc post-inclusion > 450 ms. Le médecin investigateur a classifié l'un de ces cas comme cliniquement significatif. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'un allongement du QTc.
Efficacité clinique
LDGCB en rechute ou réfractaire
L'efficacité de Columvi en monothérapie a été évaluée dans l'étude NP30179, une étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, à plusieurs cohortes, menée chez patients atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire après au moins deux traitements systémiques antérieurs. Ont été exclus de la participation à l'étude les patients ayant déjà subi une greffe allogène de cellules souches hématopoïétiques, ceux atteints d'un lymphome actif ou antérieur du système nerveux central et ceux présentant un indice fonctionnel ECOG ≥2, une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 ml/min ou des transaminases hépatiques > 3 × LSN.
Avant le traitement par Columvi, les patients recevaient un prétraitement par l'obinutuzumab au jour 1 du cycle 1. Après un prétraitement par l'obinutuzumab, les patients ont reçu 2,5 mg de Columvi au jour 8 du cycle 1, 10 mg de Columvi au jour 15 du cycle 1 et 30 mg de Columvi au jour 1 du cycle 2 dans le cadre du schéma de titration de la dose. Ensuite, 30 mg de Columvi leur ont été administrés au jour 1 de chacun des cycles 3 à 12. Les patients ont reçu une prémédication composée d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et d'un glucocorticoïde (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ). Chaque cycle a duré 21 jours.
Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement par Columvi (intervalle: de 1 à 13 cycles).
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées âge médian de 66 ans (intervalle: de 21 à 90 ans); 65,2% de patients de sexe masculin; 76,8% de Blancs, 4,5% d'Asiatiques et 1,9% de Noirs ou d'Afro-Américains; 5,8% de patients d'origine hispanique ou latino-américaine; et indice fonctionnel ECOG de 0 (44,5%) ou 1 (54,2%). La plupart des patients (71,0%) avaient un LDGCB sans autres précisions, 18,7% avaient un LDGCB résultant de la transformation d'un lymphome folliculaire, 6,5% avaient un LHGCB et 3,9% avaient un LMPCB. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle: de 2 à 7), 39,4% des patients ayant reçu 2 traitements antérieurs et 60,6% 3 traitements antérieurs ou plus. Tous les patients avaient reçu au préalable une chimiothérapie et un traitement par un anticorps monoclonal anti-CD20. 33,5% des patients avaient reçu au préalable un traitement par cellules CAR-T et 18,1% des patients avaient déjà reçu une greffe autologue de cellules souches. La plupart des patients (89,7%) présentaient une maladie réfractaire, 58,7% des patients avaient une maladie réfractaire primitive, 84,5% des patients étaient réfractaires à leur dernier traitement antérieur et 88,5% des patients ayant reçu un traitement par cellules CAR-T étaient réfractaires à celui-ci.
La durée médiane de suivi était de 13,4 mois au total (intervalle: de 0 à 28 mois). La durée médiane de suivi à partir de la date de la première réponse évaluée par le comité de revue indépendant (CRI) était de 12,0 mois (intervalle: de 0 à 27 mois).
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de rémission complète (RC) évalué par le CRI d'après les critères de Lugano de 2014. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient le taux de réponse globale (TRG), la durée de la rémission (DR), la durée de la rémission complète (DRC), le délai jusqu'à la première rémission (DPR, ou Time to First Response, TFOR), le délai jusqu'à la première rémission complète (DPRC, ou Time to First Complete Response, TFCR), la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP), évalués par le CRI.
Les résultats d'efficacité chez les patients ayant reçu au moins une dose de Columvi et qui avaient déjà reçu un traitement par cellules CAR-T (n = 47) sont résumés dans les Tableaux 9 et 10. Le TFCR médian était de 48 jours (IC à 95%: 41 à 105 jours). Le TFOR médian (rémission partielle ou complète) était de 42 jours (IC à 95%: 41 à 43 jours). La durée médiane de suivi estimée pour la DOR était de 7,3 mois chez les répondeurs.
Tableau 9: Efficacité chez les patients atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire sous traitement par Columvi en monothérapie, qui avaient reçu antérieurement un traitement par cellules CAR-T
Critère d'évaluation de l'efficacité Columvi N = 47
Réponse complète (RC)
Patients avec RC, n (%) 19 (40,4)
IC à 95% [26,37; 55,73]
Taux de réponse globale (TRG)
Patients avec RC ou RP, n (%) 26 (55,3)
IC à 95% [40,12; 69,83]
Patients avec RP, n (%) 7 (14,9)
IC à 95% [6,20, 28,31]
Durée de la rémissiond
DR médiane, mois (IC à 95%) 14,4 (6,7; n. e.)
Intervalle, mois 0b – 18b
DR sur 12 mois, % (IC à 95%)c 57,42 (31,28, 83,56)
IC = intervalle de confiance; RC = rémission complète; n. e. = non estimable;
RP = rémission partielle. a À partir de la date de la première rémission
complète jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au décès toutes causes
confondues. b Observations censurées. c Taux d'absence d'événements selon les
estimations de Kaplan-Meier. d À partir de la date de la première rémission
(RP ou RC) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au décès toutes
causes confondues.
Tableau 10: Efficacité chez les patients présentant un LDGCB réfractaire ou en rechute sous traitement par Columvi en monothérapie, qui avaient reçu antérieurement un traitement par cellules CAR-T (selon le sous-type histologique)
Critères d'évaluation de l'efficacité Columvi N = 47
LDGCB, NOS N = 34 trFL N = 6 PMBCL N = 3 LHGCB N = 4
Réponse complète (RC)
Patients avec RC, n (%) 15 (44,1) 1 (16,7) 2 (66,7) 1 (25)
IC à 95% [27,19; 62,11] [0,42; 64,12] [9,43; 99,16] [0,63; 80,59]
Taux de réponse globale (TRG)
Patients avec RC ou RP, n (%) 19 (55,9) 3 (50) 2 (66,7) 2 (50)
IC à 95% [37,89; 72,81] [11,81; 88,19] [9,43; 99,16] [6,76; 93,24]
trFL = LDGCB après transformation d'un lymphome folliculaire.
Chez les patients qui avaient reçu au moins une dose de Columvi en monothérapie et qui avaient reçu antérieurement un traitement par cellules CAR-T (n = 47), la survie sans progression médiane était de 6,8 mois (IC à 95%: 3,4 – 15,7). La survie globale médiane au moment de la date limite de recueil des données était de 9,8 mois (IC à 95%: 7,5 – 15,7).
PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique du glofitamab a été estimée après un prétraitement par 1000 mg d'obinutuzumab en dose unique. Des analyses non compartimentales montrent que la concentration sérique de glofitamab atteint sa valeur maximale (Cmax) à la fin de la perfusion et diminue ensuite de manière bi-exponentielle. Le glofitamab présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose, et indépendante du temps, dans la fourchette de doses étudiées (de 0,005 à 30 mg).
Absorption
Columvi est administré en perfusion i.v. La concentration maximale de glofitamab (Cmax) a été atteinte à la fin de la perfusion.
Distribution
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume total de distribution du glofitamab est de 5,6 l (24%).
Métabolisme
Le métabolisme du glofitamab n'a pas été directement étudié. Les anticorps sont en principe éliminés par catabolisme.
Élimination
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, à l'état d'équilibre, la demi-vie terminale du glofitamab est de 7,6 jours (24%) et la clairance est de 0,617 l/jour (33%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les troubles de la fonction hépatique n'affectent pas la pharmacocinétique du glofitamab. La pharmacocinétique du glofitamab chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale > LSN et ≤1,5 × LSN ou ASAT > LSN, n = 72) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 383). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique. Columvi n'a pas été évalué chez les patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que la clairance de la créatinine n'affecte pas la pharmacocinétique du glofitamab. La pharmacocinétique du glofitamab chez les patients présentant des troubles légers (n = 168) ou modérés (n = 75) de la fonction rénale (ClCr de 30 à < 90 ml/min) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale (n = 213). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de troubles légers ou modérés de la fonction rénale. Columvi n'a pas été évalué chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale.
Effets de l'âge, du sexe et du poids corporel
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du glofitamab sur la base de l'âge (21 ans à 90 ans), du sexe ou du poids corporel (31 kg à 148 kg).
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune différence en termes d'exposition au glofitamab entre les patients âgés de 65 ans et plus (n = 238) et ceux de moins de 65 ans (n = 222).
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique du glofitamab chez les patients pédiatriques.
Données précliniquesAucune étude d'une durée supérieure à 4 semaines n'a été réalisée, car le glofitamab était fortement immunogène chez les singes Cynomolgus, et a entraîné une perte d'exposition et une perte d'efficacité pharmacologique. Tous les résultats obtenus avec le glofitamab ont été attribués à des effets médiés pharmacologiquement chez les singes Cynomolgus. Dans les études de toxicité par doses répétées, seuls des effets également survenus au cours des études cliniques ont été observés.
Aucune étude n'a été réalisée pour vérifier la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction de Columvi.
Remarques particulièresIncompatibilités
Seule une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à 0,45% doit être utilisée pour diluer Columvi, car aucun autre diluant n'a été testé.
Lorsqu'il est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%, Columvi est compatible avec les poches en polychlorure de vinyle (PVC), en polyéthylène (PE), en polypropylène (PP) ou en polyoléfine pour perfusion intraveineuse. Lorsqu'il est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,45%, Columvi est compatible avec les poches en PVC pour perfusion intraveineuse.
Aucune incompatibilité n'a été constatée avec les sets de perfusion dont les surfaces en contact avec le produit sont en polyuréthane (PUR), en PVC, en PE, en polybutadiène (PBD), en polyétheruréthane (PEU), en polycarbonate (PC), en silicone, en polytétrafluoroéthylène (PTFE) ou en acrylonitrile butadiène styrène (ABS) et avec les filtres à membrane intégrés en polyéthersulfone (PES) ou en polysulfone. L'utilisation de filtres à membrane intégrés est optionnelle.
Stabilité
Columvi ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Solution diluée pour perfusion intraveineuse
La solution diluée de Columvi peut être administrée en perfusion intraveineuse à l'aide d'une poche ou d'une seringue.
Lorsque Columvi est administré en perfusion à l'aide d'une seringue, il faut prélever dans une seringue la totalité du contenu de la poche de perfusion. Il est aussi possible d'utiliser deux seringues avec un connecteur pour préparer la dose pour la perfusion avec une seringue reliée à une pompe à perfusion (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi, Administration" ).
Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion reconstituée prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les temps et les conditions de stockage avant l'administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et elle ne doit pas être stockée plus de 72 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C ou au maximum 24 heures à 30 °C, sauf si la solution pour perfusion a été préparée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas agiter. Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Instructions pour la dilution
-La solution diluée de Columvi peut être administrée en perfusion intraveineuse à l'aide d'une poche de perfusion (tous les dosages) ou d'une seringue (dose de 2,5 mg uniquement).
-Columvi ne contient pas d'agent conservateur et est destiné exclusivement à un usage unique.
-Columvi doit être dilué par un professionnel de santé dans des conditions d'asepsie avant d'être administré par voie intraveineuse.
-Avant utilisation, il convient d'inspecter visuellement le flacon de Columvi pour vérifier l'absence de particules en suspension et de coloration. Columvi est une solution incolore et limpide. Jeter le flacon si la solution est trouble ou colorée, ou contient des particules en suspension.
Préparation de la perfusion intraveineuse à l'aide d'une poche (pour toutes les doses de Columvi) (Tableau 11)
-Prélever de la poche de perfusion le volume nécessaire de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à 0,45% (voir Tableau 11), à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles, et jeter celui-ci.
-Prélever du flacon le volume de solution à diluer de Columvi nécessaire à la dose prévue, à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles, et le diluer dans la poche de perfusion (voir Tableau 11). Toutes quantités résiduelles dans le flacon doivent être éliminées.
-Après dilution, le médicament doit présenter une concentration finale comprise entre 0,1 mg/ml et 0,6 mg/ml.
-Pour mélanger la solution, retourner délicatement la poche de perfusion afin d'éviter la formation excessive de mousse. Ne pas agiter.
-Vérifier l'absence de particules en suspension dans la poche de perfusion et jeter celle-ci si des particules sont présentes.
-Avant de commencer la perfusion intraveineuse, le contenu de la poche de perfusion doit être à température ambiante.
Tableau 11: Dilution de Columvi pour la perfusion intraveineuse à l'aide d'une poche
Dose de Columvi à Taille de la poche Volume de solution Quantité de solution Concentration
administrer de perfusion contena de chlorure de à diluer de Columvi finale de la solutio
nt une solution de sodium à 0,9% ou à à ajouter n pour perfusion
chlorure de sodium 0,45% à prélever et (mg de glofitamab/ml
à 0,9% ou 0,45% à jeter )
2,5 mg 50 ml 27,5 ml 2,5 ml 0,1 mg/ml
100 ml 77,5 ml 2,5 ml 0,1 mg/ml
10 mg 50 ml 10 ml 10 ml 0,2 mg/ml
100 ml 10 ml 10 ml 0,1 mg/ml
30 mg 50 ml 30 ml 30 ml 0,6 mg/ml
100 ml 30 ml 30 ml 0,3 mg/ml
Préparation de la perfusion intraveineuse à l'aide d'une seringue (dosage de 2,5 mg uniquement) (Tableau 12)
Préparer la dose à l'aide d'une méthode à deux seringues avec un connecteur. Le volume final de la solution diluée est de 25 ml.
-Prélever 22,5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à 0,45% d'une poche de perfusion dans une seringue de taille appropriée (p.ex. 30 ml).
-Prélever 2,5 ml de la solution à diluer de Columvi du flacon dans une seconde seringue en utilisant une aiguille stérile. Jeter la quantité inutilisée restant dans le flacon.
-Relier les deux seringues avec un connecteur et transférer Columvi dans la seringue contenant la solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à 0,45%. La concentration finale de principe actif après la dilution doit être de 0,1 mg/ml.
-Déconnecter les seringues. Aspirer de l'air dans la seringue contenant la solution diluée de Columvi et la fermer.
-Retourner délicatement la seringue pour mélanger la solution et éviter la formation excessive de mousse. Ne pas agiter.
-Éliminer les bulles d'air de la seringue avant l'administration.
Tableau 12: Dilution de Columvi pour la perfusion intraveineuse à l'aide d'une seringue
Dose de Columvi Volume de solution Quantité de solution Volume total dans Concentration
de chlorure de à diluer de Columvi la seringue préparée finale de la solutio
sodium à 0,9% ou à à ajouter n pour perfusion
0,45% (mg de glofitamab/ml
)
2,5 mg 22,5 ml 2,5 ml 25 ml 0,1 mg/ml
Élimination des médicaments non utilisés/périmés
Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec les déchets ménagers.
Les points suivants doivent être strictement respectés en ce qui concerne l'utilisation et l'élimination de seringues et d'autres objets tranchants à usage médical:
-Les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être réutilisées.
-Jeter toutes les aiguilles et seringues usagées dans un récipient pour objets pointus (récipient à usage unique résistant à la perforation).
Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
Numéro d’autorisation68297 (Swissmedic).
PrésentationFlacons de 2,5 mg/2,5 ml: 1 [A]
Flacon de 10 mg/10 ml: 1 [A]
Titulaire de l’autorisationRoche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
Mise à jour de l’informationJanvier 2026.
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