Propriétés/Effets

Code ATC
J05AX31
Mécanisme d'action
Le lénacapavir est un inhibiteur sélectif de la fonction de la capside du VIH-1 qui agit à plusieurs étapes en se liant directement sur l'interface entre les sous-unités de la protéine de capside (CA). Le lénacapavir inhibe la réplication du VIH-1 en interférant avec plusieurs étapes essentielles du cycle viral, y compris l'intégration nucléaire de l'ADN proviral du VIH-1 médiée par la capside (en bloquant la liaison des protéines d'import nucléaire à la capside), l'assemblage et la libération du virus (en interférant avec le fonctionnement Gag/Gag-Pol et en réduisant la synthèse des sous-unités de la CA) et la formation du noyau de la capside (en perturbant la vitesse d'association des sous-unités de la capside, ce qui conduit à des capsides mal formées).
L'effet du lénacapavir est spécifiquement dirigé contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).
Pharmacodynamique
Activité antivirale et sélectivité in vitro
L'activité antivirale du lénacapavir contre des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la CE50 et de l'indice de sélectivité (CC50/CE50) étaient comprises entre 30 et 190 pM et entre 140 000 et > 1 670 000, respectivement, pour le virus VIH-1 de type sauvage (WT). La CE95 du lénacapavir ajustée sur les protéines était de 4 nM (3,87 ng par ml) dans la lignée de lymphocytes T MT-4 pour les virus VIH-1 de type sauvage.
Dans une étude du lénacapavir en association avec des représentants des principales classes de principes actifs antirétroviraux (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI], inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI], inhibiteurs de transfert de brin de l'intégrase [INI] et inhibiteurs de protéase [IP]), des effets antiviraux synergiques ont été observés. Aucun antagonisme n'a été observé pour ces associations.
Le lénacapavir a présenté une activité antivirale dans des cultures cellulaires contre tous les groupes (M, N, O) du VIH-1, y compris les sous-types A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Le lénacapavir était 15 à 25 fois moins actif contre des isolats de VIH-2 que contre ceux de VIH-1.
Résistance
En culture cellulaire
Des variants de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au lénacapavir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Dans la sélection de résistance in vitro, 7 mutations dans la CA ont été identifiées: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S et T107N seules ou en association double. Comparativement au virus de type sauvage, la sensibilité phénotypique au lénacapavir était réduite de 4 à > 3226 fois. Les variants de VIH-1 présentant une sensibilité > 10 fois plus faible au lénacapavir par rapport au virus de type sauvage ont montré une diminution de la capacité réplicative dans les lymphocytes T CD4+ et macrophages primaires humains (respectivement 0,03 – 28% et 1,9 – 72% du virus de type sauvage).
Chez les participants lourdement prétraités
Dans l'étude GS-US-200-4625 («CAPELLA»), 39% (28/72) des participants ont répondu aux critères pour les analyses de résistance jusqu'à la semaine 156 (taux d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml au moment de l'échec virologique confirmé [réponse virologique sous-optimale à la semaine 4, rebond virologique ou virémie lors de la dernière visite]) et ont été analysés pour l'apparition de mutations liées au lénacapavir. Des mutations de la capside liées au lénacapavir ont été détectées chez 19,0% (n = 14) des participants. La mutation de la CA M66I a été observée chez 8,3% (n = 6) des participants, soit seule, soit en association avec d'autres mutations de la capside liées à Sunlenca, notamment Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T et T107T/A/C. Chez quatre patients, il y a eu apparition de mutations Q67H + K70R dans la CA avec ou sans A105T et/ou T107/N. Chez un participant, il y a eu apparition de mutations K70N + N74K + T107T/N, chez un participant apparition d'une mutation N74D seule, chez un participant apparition d'une mutation Q67Q/H seule et chez un participant apparition de mutations Q67K + K70H. Chez huit participants présentant un échec virologique sont apparues des substitutions de résistance à des composants du TFO.
Les analyses phénotypiques ont indiqué que les profils de mutations M66I et Q67K + K70H étaient associées à une diminution de la sensibilité au lénacapavir de 234 fois (valeur médiane) et de 167 fois, respectivement, par rapport au virus de type sauvage. Le profil de résistance des mutations Q67H + K70R + A105T ou T107N était associé à une sensibilité en moyenne 195 fois plus faible au lénacapavir par rapport au virus de type sauvage, et Q67H + K70R seule était associée à une sensibilité au lénacapavir 15 fois plus faible par rapport au virus de type sauvage. La présence des mutations K70N + N74K était associée à une sensibilité au lénacapavir 289 fois plus faible par rapport au virus de type sauvage, et la mutation Q67Q/H était associée à une sensibilité au lénacapavir 5,9 fois plus faible par rapport au virus de type sauvage.
Résistance croisée
L'activité antivirale in vitro du lénacapavir a été déterminée sur un large spectre de mutants du VIH-1 obtenus par mutagénèse dirigée et d'isolats du VIH-1 de patients présentant une résistance aux quatre principales classes de principes actifs antirétroviraux (INTI, INNTI, INI et IP; n = 58), ainsi que sur des virus résistants aux inhibiteurs de la maturation (n = 24) et des virus résistants à la classe des inhibiteurs d'entrée (IE) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc et enfuvirtide; n = 42). Ces données indiquent que le lénacapavir est resté totalement actif contre tous les variants testés, démontrant ainsi l'absence d'un profil de résistance croisée. En outre, l'activité antivirale du lénacapavir contre les isolats de patients n'était pas affectée par la présence de polymorphismes naturels de Gag.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude en groupes parallèles de t/QT, le lénacapavir n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTcF. À des expositions suprathérapeutiques au lénacapavir (9 fois plus élevées que l'exposition thérapeutique à Sunlenca), l'augmentation moyenne attendue (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90%) de l'intervalle QTcF était de 2,6 (4,8) ms, et il n'y avait aucune association (p = 0,36) entre les concentrations plasmatiques observées de lénacapavir et la variation de l'intervalle QTcF.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Sunlenca chez les participants infectés par un VIH-1 multirésistant et lourdement prétraités reposent sur des données recueillies sur 156 semaines, issues d'une étude partiellement randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, multicentrique, GS-US-200-4625 («CAPELLA»).
CAPELLA a été menée chez 72 participants lourdement prétraités, infectés par un VIH-1 résistant à plusieurs classes. Les participants devaient présenter une charge virale ≥400 copies/ml, une résistance documentée à au moins deux médicaments antirétroviraux appartenant à au moins 3 des 4 classes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP et INI) et ne devaient pas à être, l'inclusion, sous plus de 2 médicaments antirétroviraux entièrement actifs appartenant aux 4 classes de médicaments antirétroviraux restants en raison d'une résistance, d'une intolérance, de l'accès au médicament, d'une contre-indication ou d'autres problèmes de sécurité.
L'étude comportait deux cohortes. Les participants étaient inclus dans la cohorte randomisée (cohorte 1) s'ils avaient présenté une baisse du taux d'ARN du VIH-1< 0,5 log10 par rapport à la visite de sélection. Les participants étaient inclus dans la cohorte non randomisée (cohorte 2) s'ils avaient présenté une baisse du taux d'ARN du VIH-1 ≥0,5 log10 par rapport à la visite de sélection ou après que la cohorte 1 avait atteint la taille prévue de l'échantillon. Les participants avaient reçu 600 mg, 600 mg et 300 mg de lénacapavir par voie orale les jours 1, 2 et 8, respectivement, suivis de 927 mg par voie sous-cutanée le jour 15 et de 927 mg par voie sous-cutanée tous les 6 mois par la suite (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Cohorte 1 (n = 36, randomisée): Pendant la période de monothérapie fonctionnelle de 14 jours, les participants de la cohorte 1 ont été randomisés en aveugle selon un rapport de 2:1 pour recevoir le lénacapavir ou le placebo, tout en poursuivant leur traitement en échec. Cette période servait à déterminer l'activité virologique de Sunlenca. Après la période de monothérapie fonctionnelle, les participants qui avaient reçu Sunlenca ont poursuivi le traitement par Sunlenca en association avec un traitement de fond optimisé (TFO). Les participants qui avaient reçu le placebo pendant cette période ont initié le traitement par Sunlenca en association avec un TFO.
Les participants de la cohorte 1 avaient en moyenne 52 ans (intervalle: 24 à 71), 72% étaient de sexe masculin, 46% étaient blancs, 46% étaient noirs et 9% d'origine asiatique. Vingt-neuf pour cent des participants étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (intervalle: 2,3 à 5,4). Quatre pour cent des participants qui recevaient le lénacapavir et 50% des participants qui recevaient le placebo avaient à l'inclusion une charge virale supérieure à 100 000 copies/ml. Le taux médian de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 127 cellules/mm3 (intervalle: 6 à 827). Le taux de lymphocytes CD4+ était inférieur à 200 cellules/mm3 chez 75% des participants. La proportion de participants de la cohorte randomisée présentant une résistance connue à au moins deux principes actifs des classes INTI, INNTI, IP et INI était de 97%, 94%, 78% et 75% respectivement. Dans la cohorte 1, le traitement initial en échec ne comportait aucun principe actif totalement efficace chez 53% des participants; il comportait un principe actif efficace chez 31% des participants et au moins deux principes actifs totalement efficaces chez 17% des participants.
Cohorte 2 (n = 36, non randomisée): Les participants de la cohorte 2 ont initié Sunlenca et un TFO le jour 1.
Les participants de la cohorte 2 avaient en moyenne 48 ans (intervalle: 23 à 78), 78% étaient de sexe masculin, 36% étaient blancs, 31% étaient noirs, 33% étaient d'origine asiatique et 14% des participants étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (intervalle: 1,3 à 5,7). Dix-neuf pour cent des participants présentaient une charge virale à l'inclusion supérieure à 100 000 copies/ml. Le taux médian de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 195 cellules/mm3 (intervalle: 3 à 1296). Le taux de lymphocytes CD4+ était inférieur à 200 cellules/mm3 chez 53% des participants. La proportion de participants dans la cohorte non randomisée présentant une résistance connue à au moins deux principes actifs des classes INTI, INNTI, IP et INI était de 100%, 100%, 83% et 64% respectivement. Dans la cohorte 2, le traitement initial en échec ne comportait aucun principe actif totalement efficace chez 31% des participants; il comportait un principe actif efficace chez 42% des participants et au moins deux principes actifs totalement efficaces chez 28% des participants.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de participants dans la cohorte 1 obtenant une diminution de ≥0,5 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH-1 à la fin de la période de monothérapie fonctionnelle. Les résultats de l'analyse du critère d'évaluation principal ont démontré la supériorité de Sunlenca par rapport au placebo, comme indiqué dans le tableau 4.
TABLEAU 4: Proportion de participants obtenant une diminution de la charge virale de ≥0,5 log10 (cohorte 1)

Les résultats aux semaines 26, 52 et 156 figurent dans le tableau 5 et le tableau 6.
TABLEAU 5: Résultats virologiques (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) aux semaines 26a, 52b et 156c avec Sunlenca plus TFO dans l'étude CAPELLA (cohorte 1)

a La fenêtre de la semaine 26 était comprise entre le jour 184 et le jour 232 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 52 était comprise entre le jour 324 et le jour 414 (inclus).
c La fenêtre de la semaine 156 était comprise entre le jour 1052 et le jour 1142 (inclus).
d Deux participants qui avaient quitté l'étude CAPELLA avant la semaine 156 ont été exclus de l'analyse.
e Sur la base d'une méthode pour l'imputation des valeurs manquantes, dans laquelle les valeurs manquantes sont exclues de l'analyse (missing = excluded analysis), 82% (23/28) des participants présentaient un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 156.
f Inclut les participants avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 26, la semaine 52 ou la semaine 156; les participants ayant arrêté l'étude prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité; les participants ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui présentaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'interruption.
g Inclut les participants qui ont arrêté l'étude à cause d'un EI ou de décès à tout moment à partir du jour 1 et jusqu'à la fin de la période de l'étude, si cela a entraîné l'absence de données virologiques au cours du traitement pendant la période spécifiée.
h Inclut les participants ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité, par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
TABLEAU 6: Résultats virologiques (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) en fonction des covariables à l'inclusion aux semaines 26a, 52b et 156c avec Sunlenca plus TFO dans l'étude CAPELLA (cohorte 1)

ART = antirétroviral; DRV = darunavir; DTG = dolutégravir; INI = inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase; TFO = traitement de fond optimisé
a La fenêtre de la semaine 26 était comprise entre le jour 184 et le jour 232 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 52 était comprise entre le jour 324 et le jour 414 (inclus).
c La fenêtre de la semaine 156 était comprise entre le jour 1052 et le jour 1142 (inclus).
Dans la cohorte 1, aux semaines 26, 52 et 156, la variation médiane par rapport à l'inclusion du taux de lymphocytes CD4+ était respectivement de 72 cellules/mm3 (intervalle: -101 à 522), de 68 cellules/mm3 (intervalle: -194 à 467) et de 107 cellules/mm3 (intervalle: -93 à 659).
Dans la cohorte 2, aux semaines 26, 52 et 156, respectivement 81% (29/36), 72% (26/36) et 58% (21/36) des participants avaient atteint un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml et la variation médiane par rapport à l'inclusion du taux de lymphocytes CD4+ était respectivement de 88 cellules/mm3 (intervalle: -103 à 459), 85 cellules/mm3 (intervalle: -124 à 405) et 161 cellules/mm3 (intervalle: -168 à 455).