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Effet du pirtobrutinib sur d'autres médicamentsl
Cytochrome P450 enzyme CYP: In vitro le pirtobrutinib inhibe CYP2C8, CYP2C9, CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 und CYP2D6. In vitro le pirtobrutinib induit CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6 et CYP2C19.
Systèmes de transporteurs: In vitro le pirtobrutinib inhibe P-gp et BCRP, mais pas OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou MATE2-K.
Tableau 2: Effets cliniques du pirtobrutinib sur d'autres médicaments

            Médicament concomita  Dosage du médicament  Dosage de pritobruti  GMRa (90% CIb)        Dosage recommandé
nt (enzyme ou          concomitant          nib                                         pour le médicament
transporteur                                                                            concomitant
Cmax                  AUC0-inf
Midazolam (Substrat   Midazolam 250 µg IV   200 mg QD             0.99 (0.83, 1.18)     1.12 (1.04, 1.21)     Avec les substrats
de CYP3A)             en dose unique                                                                          pour lequels des
                                                                                                              variations minimes
                                                                                                              de concentration
                                                                                                              augmentent les
                                                                                                              effets indésirables,
                                                                                                               les recommandations
                                                                                                               contenues dans
                                                                                                              leur information
                                                                                                              professionnelle sur
                                                                                                              l'utilisation en
                                                                                                              association avec
                                                                                                              des inhibiteurs de
                                                                                                              CYP2C8, CYP2C19,
                                                                                                              CYP3A, P-gp ou BCRP
                                                                                                              doivent être suivies
                                                                                                              .
Midazolam 500 µg      200 mg QD             1.58 (1.40, 1.78)     1.70 (1.55, 1.86)
oral en dose unique                                               
Caféine (Substrat     Caféine 200 mg en     200 mg QD             0.99 (0.93, 1.05)     0.94 (0.91, 0.98)
de CYP1A2)            dose unique                                                       
S-Warfarine (Substra  Warfarine 10 mg en    200 mg QD             1.02 (0.97, 1.06)     1.11 (1.08, 1.14)
t de CYP2C9)          dose unique                                                       
Oméprazole (Substrat  Oméprazole 40 mg en   200 mg QD             1.49 (1.31, 1.70)     1.56 (1.35, 1.80)
 de CYP2C19)          dose unique                                                       
Répaglinide (Substra  Répaglinide 0.5 mg    200 mg QD             1.98 (1.62, 2.43)     2.30 (1.86, 2.84)
t de CYP2C8)          en dose unique                                                    
Digoxine (Substrat    Digoxine 0.25 mg      200 mg en dose        1.51 (1.32, 1.73)     1.17 (1.11, 1.23)c
de P-gp)              BID/QDd               unique                                      
200 mg QD             1.55 (1.35, 1.78)     1.35 (1.29, 1.42)c
Rosuvastatine         Rosuvastatine 20 mg   200 mg en dose        2.43 (2.18, 2.71)     2.18 (2.00, 2.37)
(Substrat de BCRP)    en dose unique        unique                                      
200 mg QD             2.46 (2.20, 2.75)     2.40 (2.21, 2.62)

a GMR – Rapport entre les moyennes géométriques définies comme l'exposition (concentration maximale ou aire sous la courbe AUC) au médicament concomitant quand il est utilisé avec du pirtobrutinib, divisé par l'exposition au médicament concomitant sans pirtobrutinib
b CI = Intervalle de confiance
c AUCtau
d BID (deux fois par jour) le jour 1, ensuite QD (une fois par jour).
Effets d'autres médicament sur le pirtobrutinib
Enzymes métabolisantes: In vitro le pirtobrutinib est un substrat de CYP3A4, UGT1A8 et UGT1A9.
Systèmes de transporteurs: In vitro le pirtobrutinib est un substrat de P-gp et BCRP, mais pas de OCT1, OATP1B1, OATP1B3 ou BSEP. Le pirtobrutinib n'est pas un substrat des transporteurs hépatiques.
Tableau 3: Effets cliniques d'autres médicaments sur le pirtobrutinib

          Médicament concomita  Dosage du médicament  Dosage de pirtobruti  GMRa (90% CIb)        Dosage recommandé
nt (enzyme ou          concomitant          nib                                         pour le pirtobrutini
transporteur                                                                            b
Cmax                  AUC0-inf
Itraconazole (Inhibi  200 mg d'itraconazol  200 mg en dose        1.04 (0.95, 1.13)     1.49 (1.40, 1.58)     L'utilisation en
teur puissant de      e BID (deux fois      unique                                                            association avec
CYP3Aet P-gp)         par jour) au jour                                                                       des inhibiteurs
                      1, ensuite QD (une                                                                      puissants de CYP3A
                      fois par jour)                                                                          doit être évitée.
                      pendant 10 jours.                                                                       Si l'association
                                                                                                              avec un inhibiteur
                                                                                                              puissant de CYP3A
                                                                                                              ne peut être évitée,
                                                                                                               la dose doit être
                                                                                                              réduite de 50 mg.
                                                                                                              Si la dose actuelle
                                                                                                              est de 50 mg une
                                                                                                              fois par jour, le
                                                                                                              traitement doit
                                                                                                              être interrompu
                                                                                                              pendant l'utilisatio
                                                                                                              n de l'inhibiteur
                                                                                                              puissant du CYP3A
                                                                                                              (voir la section
                                                                                                              "Posologie/Mode
                                                                                                              d'emploi" ). Lorsqu'
                                                                                                              il est utilisé en
                                                                                                              association avec
                                                                                                              des inhibiteurs de
                                                                                                              P-gp, aucun ajusteme
                                                                                                              nt posologique
                                                                                                              n'est nécessaire
                                                                                                              (voir aussi les
                                                                                                              résultats après une
                                                                                                              dose unique de
                                                                                                              rifampicine).
Vérapamilc (inhibite  80 mg trois fois      200 mg QD             1.21 (1.20, 1.22)     1.30 (1.29, 1.32)d    Lorsqu'il est
ur moderé de CYP3A)   par jour                                                                                utilisé en associati
                                                                                                              on avec des inhibite
                                                                                                              urs modérés de
                                                                                                              CYP3A, aucun ajustem
                                                                                                              ent posologique
                                                                                                              n'est nécessaire.
Diltiazemc (inhibite  60 mg trois fois      200 mg QD             1.14 (1.13, 1.14)     1.20 (1.19, 1.21)d
ur moderé de CYP3A-)  par jour                                                          
Rifampicine (inhibit  600 mg de rifampicin  200 mg en dose        0.93 (0.87, 1.00)     0.97 (0.94, 1.00)e    Lorsqu'il est
eur de OATP1B et      e QD pendant 16       unique jour 8                                                     utilisé en associati
P-gp et inducteur     jours (jours 8 à 23)                                                                    on avec des inhibite
puissant de CYP3A)                                                                                            urs de OATP1B et de
                                                                                                              P-gp, aucun ajusteme
                                                                                                              nt posologique
                                                                                                              n'est nécessaire.
200 mg en dose        0.58 (0.54, 0.62)     0.29 (0.27, 0.32)     L'utilisation en
unique jour 17                                                    association avec
                                                                  des inducteurs
                                                                  puissants de CYP3A
                                                                  doit être évitée
                                                                  (voir rubrique
                                                                  "Posologie/Mode
                                                                  d'emploi" ).
Éfavirenzc (Inducteu  600 mg QD             200 mg QD             0.67 (0.65, 0.69)     0.51 (0.48, 0.54)d    Si l'utilisation
r modéré de CYP3A)                                                                                            avec un inducteur
                                                                                                              modéré de CYP3A est
                                                                                                              inévitable et que
                                                                                                              la dose actuelle
                                                                                                              est de 200 mg une
                                                                                                              fois par jour, la
                                                                                                              dose doit être
                                                                                                              augmentée à 300 mg.
                                                                                                              Si la dose actuelle
                                                                                                              est de 50 mg ou 100
                                                                                                              mg une fois par
                                                                                                              jour, la dose doit
                                                                                                              être augmentée de
                                                                                                              50 mg (voir rubrique
                                                                                                               "Posologie/Mode
                                                                                                              d'emploi" )
Bosentanc (Inducteur  125 mg BID            200 mg QD             0.80 (0.79, 0.81)     0.73 (0.72, 0.75)d
 modéré de CYP3A)                                                                       
Oméprazole (substanc  40 mg QD              200 mg en dose        1.01 (0.86, 1.18)     1.11 (1.02, 1.22)     Lorsqu'il est
e pour réduire                              unique                                                            utilisé en associati
l'acide gastrique)                                                                                            on avec des substanc
                                                                                                              es pour réduire
                                                                                                              l'acide gastrique,
                                                                                                              aucun ajustement de
                                                                                                              la dose n'est
                                                                                                              nécessaire.

a GMR – Rapport entre les moyennes géométriques définies comme l'exposition (concentration maximale ou aire sous la courbe AUC) au pirtobrutinib quand il est utilisé avec un médicament concomitant, divisé par l'exposition au pirtobrutinib sans médicament concomitant
b CI = Intervalle de confiance
c Interaction prévue selon une modélisation PBPK
d GMR de l'AUCtau
e GMR de l'AUC0-24h

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