Composition

Principes actifs
Niraparib (sous forme de tosylate monohydraté) et acétate d'abiratérone.
Excipients
Akeega 100 mg/500 mg
Noyau du comprimé : silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline silicifiée, laurilsulfate de sodium.
Pelliculage: oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), laurilsulfate de sodium, monocaprylocaprate de glycérol, poly(alcool vinylique), talc, dioxyde de titane (E171).
Ce médicament contient 5,06 mg de sodium et 240,54 mg de lactose.
Akeega 50 mg/500 mg
Noyau du comprimé : silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline silicifiée, laurilsulfate de sodium.
Pelliculage: oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), laurilsulfate de sodium, monocaprylocaprate de glycérol, poly(alcool vinylique), talc, dioxyde de titane (E171).
Ce médicament contient 5,05 mg de sodium et 240,54 mg de lactose.

Indications/Possibilités d’emploi

Akeega est indiqué en association avec un traitement par privation androgénique (TPA) et de la prednisone ou de la prednisolone pour le traitement de première ligne des patients adultes asymptomatiques ou légèrement symptomatiques, atteints de cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm) présentant des mutations du gène BRCA et sans métastases viscérales, chez lesquels une chimiothérapie n'est pas cliniquement indiquée (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Akeega plus prednisone ou prednisolone doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement médical du cancer de la prostate.
Avant l'initiation du traitement par Akeega, le statut BRCA1/2 positif doit avoir été confirmé par une méthode de test validée (voir «Propriétés/effets»).
Posologie usuelle
La dose recommandée d'Akeega est de 200 mg de niraparib/1000 mg d'acétate d'abiratérone (deux comprimés pelliculés de 100 mg/500 mg), à prendre en une seule fois, une fois par jour, approximativement à la même heure. Les comprimés pelliculés 50 mg/500 mg sont disponibles en cas de réduction de la dose.
Une castration médicale par un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRH) doit être poursuivie pendant le traitement des patients qui n'ont pas subi de castration chirurgicale.
Akeega doit être pris à jeun. Akeega doit être pris au plus tôt deux heures après le repas, et il ne faut rien manger pendant au moins une heure après la prise d'Akeega. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau (voir «Pharmacocinétique» – «Absorption»).
Posologie de la prednisone ou de la prednisolone
Akeega est utilisé quotidiennement avec 10 mg de prednisone ou de prednisolone.
Prise retardée
Si une dose d'Akeega, de prednisone ou de prednisolone est omise, le traitement doit être poursuivi le jour suivant avec la dose quotidienne habituelle. Il ne faut pas prendre de comprimés pelliculés supplémentaires pour compenser la dose omise.
Arrêt du traitement
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Effets indésirables non hématologiques
Chez les patients qui développent des effets indésirables non hématologiques de grade ≥3, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être mis en place (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement par Akeega ne doit pas être repris tant que les symptômes des effets toxiques ne sont pas revenus au grade 1 ou que les valeurs initiales n'ont pas été rétablies.
Effets indésirables hématologiques
Chez les patients qui développent une toxicité hématologique de grade ≥3 ou une toxicité hématologique inacceptable, Akeega ne doit pas être arrêté dans un premier temps, mais interrompu et un traitement de soutien doit être envisagé. Akeega doit être arrêté définitivement si la toxicité hématologique n'est pas revenue à un niveau acceptable dans les 28 jours suivant l'arrêt de la prise.
Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas de thrombopénie et de neutropénie sont présentées dans le tableau 1.
Tableau 1: Recommandations d'ajustement de la posologie en cas de thrombopénie et de neutropénie

1 Pendant l'interruption du traitement par Akeega, l'administration d'acétate d'abiratérone et de prednisone ou de prednisolone peut être envisagée par le médecin afin de maintenir la dose quotidienne d'acétate d'abiratérone (voir information professionnelle de l'acétate d'abiratérone).
Le traitement par Akeega ne doit être poursuivi que lorsque la toxicité due à la thrombopénie et à la neutropénie s'est améliorée jusqu'au grade 1 ou que les valeurs initiales ont été rétablies. Le cas échéant, le traitement peut être repris avec le dosage plus faible d'Akeega 50 mg/500 mg (2 comprimés pelliculés). Concernant les effets indésirables les plus fréquents, voir «Effets indésirables».
En cas d'anémie de grade ≥3, le traitement par Akeega doit être interrompu et des mesures de soutien doivent être mises en place jusqu'à ce que l'anémie s'améliore jusqu'à un grade ≤2. En cas d'anémie persistante, une réduction de la dose (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg) doit être envisagée sur la base de l'évaluation clinique. Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas d'anémie sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2: Recommandations d'ajustement de la posologie en cas d'anémie

1 Pendant l'interruption du traitement par Akeega, l'administration d'acétate d'abiratérone et de prednisone ou de prednisolone peut être envisagée par le médecin afin de maintenir la dose quotidienne d'acétate d'abiratérone (voir information professionnelle de l'acétate d'abiratérone).
Contrôles recommandés
Une numération formule sanguine doit être effectuée avant le début du traitement ainsi qu'une fois par semaine pendant le premier mois, une fois toutes les deux semaines pendant les deux mois suivants, une fois par mois pendant la première année, puis une fois tous les deux mois pendant le reste du traitement afin de détecter l'apparition éventuelle de modifications cliniquement significatives des paramètres hématologiques chez le patient (voir «Mises en garde et précautions»).
Les aminotransférases sériques et la bilirubine totale doivent être mesurées avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement, puis tous les mois pendant la première année et ensuite tous les deux mois pendant toute la durée du traitement. Si, après une interruption de l'administration de la dose, le traitement est repris avec la dose plus faible (deux comprimés pelliculés), la fonction hépatique doit être surveillée toutes les deux semaines pendant six semaines avant de reprendre la surveillance régulière, en raison du risque d'exposition accrue à l'abiratérone (voir «Pharmacocinétique»). Le taux de potassium sérique doit être contrôlé tous les mois pendant la première année, puis tous les deux mois pendant la durée du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Un contrôle de la pression artérielle doit être effectué chaque semaine pendant les deux premiers mois, chaque mois pendant la première année, puis tous les deux mois pendant toute la durée du traitement.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Akeega ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique» – «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Chez les patients qui développent une hépatotoxicité de grade ≥3 (augmentation de l'alanine aminotransférase [ALAT] ou de l'aspartate aminotransférase [ASAT] supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou augmentation de la bilirubine totale de plus de 3 fois la LSN), le traitement par Akeega doit être interrompu et la fonction hépatique étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
Le traitement ne peut être repris qu'après rétablissement des valeurs initiales de la fonction hépatique chez le patient concerné et avec une dose réduite de 1 comprimé pelliculé d'Akeega (correspondant à 100 mg de niraparib/500 mg d'acétate d'abiratérone).
Si les patients développent une hépatotoxicité sévère (ALAT ou ASAT 20 fois supérieure à la LSN) pendant le traitement par Akeega, le traitement doit être arrêté définitivement.
Chez les patients qui présentent une augmentation simultanée de l'ALAT supérieure à 3 fois la LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN, sans que cela soit dû à une obstruction biliaire ou à d'autres causes d'augmentation simultanée, le traitement doit être arrêté définitivement (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir «Pharmacocinétique» – «Cinétique pour certains groupes de patients»). La sécurité d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une néphropathie en phase terminale sous traitement par hémodialyse n'est pas connue. Akeega ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère que si les bénéfices l'emportent sur les risques potentiels, et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite de sa fonction rénale et de l'apparition éventuelle d'effets secondaires.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (65 ans ou plus) (voir «Pharmacodynamique» – «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique» – «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Akeega pour les enfants et les adolescents n'ont pas été étudiées.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés doivent être pris en une seule fois, une fois par jour et à jeun. Akeega doit être pris au plus tôt deux heures après le repas et il ne faut rien manger pendant au moins une heure après la prise d'Akeega. Les comprimés pelliculés Akeega doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être cassés, écrasés ou mâchés.

Contre-indications

Insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA.
Akeega coadministré avec de la prednisone ou de la prednisolone est contre-indiqué en association avec le Ra-223 (voir «Mises en garde et précautions»).
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
Femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes (voir «Grossesse, Allaitement»).
Insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique» – «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Mises en garde et précautions

Patients atteints de métastases viscérales
Une analyse exploratoire de sous-groupe réalisée chez des patients présentant une mutation BRCA et des métastases viscérales n'a pas été concluante en ce qui concerne le bénéfice du traitement en raison du faible nombre de patients et un désavantage en termes de survie globale lié au traitement par Akeega ne peut pas être exclu (voir «Efficacité clinique»).
Effets indésirables hématologiques
Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie et lymphopénie) ont été rapportés chez des patients traités par Akeega (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Il est recommandé d'effectuer la numération formule sanguine une fois par semaine pendant le premier mois, une fois toutes les deux semaines pendant les deux mois suivants, une fois par mois pendant la première année, puis une fois tous les deux mois pendant le reste du traitement afin de détecter l'apparition éventuelle de modifications cliniquement significatives des paramètres hématologiques pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
En fonction des résultats d'analyses individuels, un contrôle hebdomadaire peut s'avérer nécessaire au cours du deuxième mois.
Si un patient développe une toxicité hématologique grave et persistante, notamment une pancytopénie, qui ne disparaît pas dans les 28 jours après l'interruption du traitement, Akeega doit être arrêté.
En raison du risque de thrombopénie, les autres médicaments connus pour réduire le nombre de plaquettes doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités par Akeega (voir «Effets indésirables»).
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM)
Des cas de SMD/LAM, y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés dans des études sur le cancer de l'ovaire chez des patientes ayant reçu 300 mg de niraparib (un composant d'Akeega).
Aucun cas de SMD/LAM n'a été observé dans l'étude MAGNITUDE chez les patients traités par 200 mg de niraparib et 1000 mg d'acétate d'abiratérone plus prednisone ou prednisolone.
En cas de suspicion de SMD/LAM ou de toxicité hématologique persistante qui ne diminue pas avec l'interruption du traitement ou une réduction de la dose, le patient doit être adressé à un hématologue pour un examen plus approfondi. En cas de confirmation d'un SMD et/ou de la LAM, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement et le patient doit être traité en conséquence.
Hypertension artérielle
Akeega peut provoquer une hypertension et une hypertension préexistante doit être contrôlée de manière appropriée avant le début du traitement par Akeega. Pendant le traitement par Akeega, la pression artérielle doit être contrôlée au moins une fois par semaine pendant les deux premiers mois, puis une fois par mois pendant la première année et tous les deux mois par la suite.
Les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative sous la forme d'un infarctus du myocarde, d'événements thrombotiques artériels et veineux au cours des 6 derniers mois, d'une angine de poitrine sévère ou instable, d'une insuffisance cardiaque des classes NYHA II à IV ou d'une fraction d'éjection cardiaque < 50% ont été exclus de la participation à l'étude MAGNITUDE.
Hypokaliémie, rétention hydrique et effets indésirables cardiovasculaires dus à un excès de minéralocorticoïdes
Akeega peut provoquer une hypokaliémie et une rétention hydrique (voir «Effets indésirables») en raison de l'augmentation des taux de minéralocorticoïdes due à l'inhibition du CYP17 (voir «Pharmacodynamique»). L'administration simultanée d'un corticostéroïde supprime l'effet de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), ce qui entraîne une réduction de l'incidence et de la gravité de ces effets indésirables. La prudence est de mise lors du traitement de patients dont la maladie sous-jacente pourrait être aggravée par une hypokaliémie ou une rétention hydrique (par exemple, les patients sous traitement par glycosides cardiotoniques ou les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'angine de poitrine sévère ou instable, d'infarctus du myocarde récent ou d'arythmie ventriculaire) et de patients présentant une insuffisance rénale sévère. Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des patients présentant une hypokaliémie en rapport avec le traitement par Akeega. L'hypokaliémie et la rétention hydrique doivent être corrigées et contrôlées.
Avant de traiter des patients présentant un risque important d'insuffisance cardiaque congestive (par exemple, ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque ou des événements cardiaques tels qu'une cardiopathie ischémique), il convient de traiter l'insuffisance cardiaque et d'optimiser la fonction cardiaque. Un contrôle doit être effectué toutes les deux semaines pendant 3 mois, puis tous les mois, afin de détecter une éventuelle rétention hydrique (prise de poids, œdème périphérique) et d'autres signes et symptômes d'insuffisance cardiaque décompensée; toute anomalie doit être traitée. La prudence est de mise lors de l'utilisation d'Akeega chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire.
Hépatotoxicité et insuffisance hépatique
Dans les études cliniques, on a parfois constaté une augmentation significative des enzymes hépatiques, qui a conduit à l'interruption ou à l'arrêt du traitement (voir «Effets indésirables»). Les taux d'aminotransférases sériques et de bilirubine totale doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement, puis de façon mensuelle pendant les premières années, et ensuite tous les deux mois pendant toute la durée du traitement. Si des symptômes ou des signes cliniques indiquant une hépatotoxicité apparaissent, les aminotransférases sériques doivent être mesurées immédiatement. Si l'alanine aminotransférase (ALAT) ou l'aspartate aminotransférase (ASAT) augmente à un moment quelconque au-delà de 5 fois la LSN ou la bilirubine totale au-delà de 3 fois la LSN, le traitement par Akeega doit être interrompu et la fonction hépatique étroitement surveillée.
Chez les patients qui présentent une augmentation simultanée de l'ALAT supérieure à 3 fois la LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN, sans que cela soit dû à une obstruction biliaire ou à d'autres causes d'augmentation simultanée, le traitement doit être arrêté définitivement.
Le traitement ne peut être repris qu'après rétablissement des valeurs initiales de la fonction hépatique chez le patient concerné et avec une dose réduite de un comprimé pelliculé d'Akeega (correspondant à 100 mg de niraparib/500 mg d'acétate d'abiratérone) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients ayant repris le traitement, les aminotransférases sériques doivent être contrôlées au moins toutes les deux semaines pendant trois mois, puis tous les mois. Si l'hépatotoxicité réapparaît lors de l'utilisation de la dose réduite de 100 mg/500 mg par jour (un comprimé pelliculé), le traitement par Akeega doit être arrêté.
Si une hépatotoxicité sévère (augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT à 20 fois la LSN) survient à un moment quelconque du traitement, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement.
Les patients atteints d'hépatite virale active ou symptomatique étaient exclus des études cliniques. Il n'existe donc pas de données sur l'utilisation d'Akeega dans ce groupe de patients.
Une augmentation de l'exposition systémique à l'abiratérone et au niraparib a été démontrée en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh ou toute augmentation de l'ASAT et de la bilirubine totale > 1,5 jusqu'à 3 fois la LSN) (voir Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité cliniques d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (ASAT et ALAT supérieures à 3 fois la LSN ou classe Child-Pugh B ou C). Akeega ne doit pas être administré aux patients présentant un insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Infections
Dans l'étude clinique (MAGNITUDE), les infections graves, y compris les infections au coronavirus (COVID-19) aux conséquences fatales, ont été plus fréquentes chez les patients traités par Akeega. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'une infection. Des infections graves peuvent survenir en l'absence de neutropénie et/ou de leucopénie.
Embolie pulmonaire
Les tumeurs métastatiques sont un facteur de risque connu d'embolie pulmonaire. Dans l'étude MAGNITUDE, des cas d'embolie pulmonaire ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Akeega que dans le groupe contrôle. Les patients ayant des antécédents d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse peuvent présenter un risque accru de récidive. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'embolie pulmonaire. Si des signes cliniques d'embolie pulmonaire apparaissent, le patient doit être examiné immédiatement et traité de manière appropriée.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) est une maladie neurologique rare et réversible, qui peut se manifester par des symptômes d'évolution rapide tels que des convulsions, des céphalées, une altération de l'état mental, des troubles de la vision ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR nécessite une confirmation par un examen d'imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM).
Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patientes ayant reçu 300 mg de niraparib (un composant d'Akeega) en monothérapie dans le traitement du cancer de l'ovaire. Dans l'étude MAGNITUDE, aucun cas de SEPR n'a été rapporté chez des patients atteints de cancer de la prostate traités par 200 mg de niraparib et 1 000 mg d'acétate d'abiratérone plus prednisolone ou prednisone.
En cas de SEPR, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement et un traitement médical approprié doit être mis en place.
Hypoglycémie
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés lors de l'utilisation d'acétate d'abiratérone (un composant d'Akeega) plus de la prednisone ou de la prednisolone chez des patients présentant un diabète préexistant et traités par de la pioglitazone ou du répaglinide (métabolisés par le CYP2C8) (voir «Interactions»). La glycémie des patients diabétiques doit donc être surveillée.
Arrêt des corticostéroïdes et mesures à prendre en cas de situation de stress
La prudence est de mise et une surveillance de l'insuffisance corticosurrénalienne doit être effectuée lorsque les patients doivent arrêter le traitement par la prednisone ou la prednisolone.
Si le traitement par Akeega est poursuivi après l'arrêt des corticostéroïdes, les patients doivent être surveillés afin de déceler les symptômes d'un excès de minéralocorticoïdes (voir les informations cidessus).
Chez les patients sous prednisone ou prednisolone, qui sont exposés à un stress inhabituel, une dose accrue de corticostéroïdes peut être indiquée avant, pendant et après la situation de stress.
Augmentation du risque de fracture et de la mortalité en association avec le dichlorure de 223radium (Ra-223).
L'administration d'Akeega en association avec le Ra-223 est contre-indiquée. Une augmentation du risque de fracture et une tendance à une augmentation de la mortalité ont été observées chez des patients atteints d'un cancer de la prostate asymptomatique ou légèrement symptomatique traités par de l'acétate d'abiratérone plus de la prednisone ou de la prednisolone.
Le traitement par Ra-223 doit être initié au plus tôt 5 jours après la dernière administration d'Akeega en association avec de la prednisone ou de la prednisolone.
Densité osseuse
Chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique à un stade avancé, le traitement par Akeega en association avec de la prednisone ou de la prednisolone peut réduire la densité osseuse.
Interaction avec des inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante d'acétate d'abiratérone et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition à l'abiratérone d'environ 55%, ce qui pourrait s'accompagner d'une réduction de l'efficacité. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, phénobarbital ou millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée pendant le traitement par Akeega, à moins qu'il n'y ait pas d'alternative thérapeutique.
Utilisation pendant une chimiothérapie
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation concomitante d'Akeega avec une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été établies (voir «Pharmacodynamique» – «Efficacité clinique»).
Excipients
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit complet en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Aucune étude clinique d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec Akeega. Les interactions qui peuvent survenir avec Akeega, correspondent aux interactions constatées dans les études menées avec les composants individuels d'Akeega (niraparib ou acétate d'abiratérone).
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du niraparib ou de l'acétate d'abiratérone
Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
L'abiratérone est un substrat du CYP3A4. Dans une étude clinique d'interactions pharmacocinétiques menée chez des sujets sains prétraités par de la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant six jours, suivie d'une dose unique d'acétate d'abiratérone (1000 mg), l'ASC∞ plasmatique moyenne de l'abiratérone a diminué de 55%. Les inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital, le millepertuis [Hypericum perforatum]) doivent être évités pendant le traitement par Akeega, sauf s'il n'existe pas d'alternative thérapeutique (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une autre étude clinique menée chez des sujets sains, l'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'abiratérone.
Transporteur
Le niraparib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Le niraparib n'est pas un substrat de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), de la protéine 2 associée à la résistance multi-médicamenteuse (MRP2), du transporteur d'extrusion de toxines et de plusieurs médicaments 1 (MATE-1) ou du MATE-2. Le métabolite M1 n'est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP ou de la BSEP, mais il est un substrat du MATE-1 et du MATE-2. Ni le niraparib ni M1 n'est un substrat du polypeptide de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3), ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1), du transporteur d'anions organiques 1 (OAT1) ou 3 (OAT3) ou du transporteur de cations organiques 2 OCT2). Toutefois, en raison de sa perméabilité et de sa biodisponibilité élevées, le risque d'interactions cliniquement significatives avec des médicaments qui inhibent ces transporteurs est peu probable.
Influence du niraparib ou de l'acétate d'abiratérone sur la pharmacocinétique d'autres substances
Substrats du CYP2D6
L'abiratérone est un inhibiteur du CYP2D6. Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de CPRCm, la Cmax et l'ASC du dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) ont été multipliées par respectivement 2,8 et 2,9 lors de l'administration concomitante de dextrométhorphane 30 mg et d'acétate d'abiratérone 1000 mg par jour (plus prednisone 5 mg deux fois par jour). L'ASC du dextrorphane, le métabolite actif du dextrométhorphane, a été multipliée par environ 1,3.
Une diminution de la dose des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2D6 doit être envisagée. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 incluent le métoprolol, le propranolol, la désipramine, la venlafaxine, l'halopéridol, la rispéridone, la propafénone, le flécaïnide, la codéine, l'oxycodone et le tramadol.
Substrats du CYP2C8
L'abiratérone est un inhibiteur du CYP2C8. Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l'ASC de la pioglitazone, un substrat du CYP2C8, a augmenté de 46% et les valeurs d'ASC de M-III et M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, ont été réduites de 10% chacune lorsque la pioglitazone a été administrée avec une dose unique de 1000 mg d'acétate d'abiratérone. Les patients doivent être surveillés pour des signes de toxicité liés à un substrat du CYP2C8 à marge thérapeutique étroite s'il est utilisé de façon concomitante avec Akeega en raison de son composant acétate d'abiratérone. Des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2C8 incluent la pioglitazone et le répaglinide (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres interactions avec les CYP
Ni le niraparib, ni le principal métabolite M1 n'inhibe les CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Le potentiel d'inhibition du CYP3A4 au niveau intestinal n'a pas été démontré à des concentrations pertinentes de niraparib. En raison du niraparib, la prudence s'impose lorsque Akeega est combiné à des principes actifs dont le métabolisme dépend du CYP3A4 et en particulier, avec ceux qui présentent une marge thérapeutique étroite (par exemple, ciclosporine, tacrolimus, alfentanil, ergotamine, pimozide, quétiapine et halofantrine). Ni le niraparib, ni M1 n'est un inducteur de CYP3A4 in vitro. In vitro, le niraparib induit faiblement le CYP1A2. En raison du niraparib, la prudence s'impose lorsque Akeega est associé à des principes actifs dont le métabolisme dépend du CYP1A2, et en particulier de ceux qui ont une marge thérapeutique étroite (par exemple, clozapine, théophylline et ropinirol).
Transporteur
Le niraparib est un inhibiteur faible de la BCRP et du P-gp avec une CI50 de 5,8 μM et 161 μM, mais n'inhibe pas la BSEP et la MRP2. Le métabolite M1 n'est pas un inhibiteur de P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-1 ou MATE-2. Ni le niraparib ni le M1 ne sont des inhibiteurs de OATP1B1, OATP1B3 ou de OAT1, OAT3 ou OCT2. La prudence est de mise lors de l'association d'Akeega avec des substrats de BCRP (irinotécan, rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine et méthotrexate) en raison du composant niraparib. Le niraparib est un inhibiteur de MATE-1 et -2 avec une CI50 de respectivement 0,18 μM et ≤0,14 μM. Une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments administrés de façon concomitante et qui sont des substrats de ces transporteurs (par ex. la metformine) ne peut pas être exclue. In vitro, le niraparib inhibe faiblement OCT1, avec une CI50 de 34,4 μM. La prudence est de mise lors de l'association d'Akeega avec des principes actifs qui subissent un transport d'absorption par OCT1, MATE-1 et -2, comme la metformine en raison du composant niraparib.
Il a été démontré in vitro que l'abiratérone et ses principaux métabolites peuvent inhiber le transporteur d'absorption hépatique OATP1B1 et, par conséquent, augmenter les concentrations de médicaments éliminés par OATP1B1. Il n'existe pas de données cliniques confirmant une interaction basée sur le transporteur.
Interactions pharmacodynamiques
L'utilisation d'Akeega avec des vaccins ou des immunosuppresseurs n'a pas été étudiée.
Les données sur le niraparib en association avec des médicaments cytotoxiques sont limitées. La prudence est de mise lorsqu'Akeega est utilisé en association avec des vaccins, des immunosuppresseurs ou d'autres médicaments cytotoxiques. La sécurité d'une immunisation avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués pendant le traitement par Akeega et la réponse à une immunisation avec n'importe quel vaccin ne sont pas connues.
Utilisation avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d'allonger l'intervalle QT, la prudence est conseillée lors de l'administration d'Akeega avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou avec des médicaments capables d'induire des torsades de pointes, tels que les médicaments antiarythmiques de classe IA ou de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc.
Utilisation avec la spironolactone
La spironolactone se lie au récepteur des androgènes et peut augmenter le taux sérique de l'antigène spécifique de la prostate (PSA). L'utilisation concomitante avec Akeega n'est pas recommandée.

Grossesse, allaitement

Contraception
On ignore si des composants d'Akeega ou leurs métabolites sont présents dans le sperme.
Pendant le traitement et pendant 4 mois après l'administration de la dernière dose d'Akeega:
·Un préservatif doit être utilisé si le patient est sexuellement actif avec une femme enceinte.
·Un préservatif doit être utilisé en même temps qu'une autre méthode de contraception fiable si le patient est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer.
Les études expérimentales sur les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Grossesse
Akeega ne doit pas être utilisé chez les femmes.
Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation d'Akeega chez les femmes enceintes. Compte tenu du mécanisme d'action des deux composants et des connaissances issues d'études expérimentales sur l'animal avec l'acétate d'abiratérone, l'utilisation d'Akeega peut être nocive pour l'enfant à naître (voir «Données précliniques»).
Afin d'éviter une exposition involontaire, les femmes enceintes ou susceptibles de l'être ne doivent pas manipuler les comprimés pelliculés d'Akeega sans protection, p.ex. des gants.
Allaitement
Akeega ne doit pas être utilisé chez les femmes.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques sur la fertilité avec Akeega. Dans des études animales, la fertilité masculine a été réduite par le niraparib ou l'acétate d'abiratérone. Ces effets étaient toutefois réversibles après l'arrêt du traitement (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Chez les patients qui prennent Akeega, une asthénie, de la fatigue, des vertiges ou des difficultés de concentration peuvent se manifester. Akeega peut affecter l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent un véhicule ou qu'ils utilisent des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global d'Akeega est basé sur les données de la cohorte 1 de l'étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (MAGNITUDE), qui a inclus 423 patients atteints de CPRCm présentant des mutations du gène HRR. 212 des patients ont été inclus dans le bras niraparib plus AAP. Les effets indésirables les plus fréquents, quel que soit le degré, survenus chez > 10% des patients sous niraparib plus AAP, étaient l'anémie (52,4%), l'hypertension (34,0%), la constipation (34,0%), la fatigue (31,1%), des nausées (25,0%), la thrombopénie (24,1%), la dyspnée (18,9%), l'arthralgie (18,4%), les dorsalgies (17,9%), l'asthénie (17,0%), la neutropénie (16,0%), l'appétit diminué (15,6%), l'hypokaliémie (15,6%), les vomissements (15,1%), la sensation vertigineuse (13,2%), les douleurs abdominales (12,7%), l'hyperglycémie (12,7%), l'augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang (11,8%), la perte de poids (11,8%) l'insomnie (11,3%), la leucopénie (10,8%), la lymphopénie (10,8%), l'augmentation du taux de créatinine dans le sang (10,4%), l'œdème périphérique (10,4%) et l'infection urinaire (10,4%). Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été l'anémie (30,7%), l'hypertension (16,5%), la thrombopénie (8,5%), la neutropénie (6,6%), l'augmentation du taux de phosphatases alcalines dans le sang (5,7%) et l'hypokaliémie (5,7%).
Le tableau 3 présente les effets indésirables qui sont survenus dans le bras niraparib plus AAP de l'étude MAGNITUDE avec une augmentation absolue de la fréquence de ≥1% par rapport au placebo et AAP, ou qui étaient des événements d'intérêt particulier. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes de la classification MeDRA et par fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100) et rare (≥1/10 000 à < 1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de fréquence décroissante.
Tableau 3: Effets indésirables dans l'étude MAGNITUDE

a Les fréquences des effets indésirables indiquées sont basées sur la période de l'étude clinique contrôlée par placebo
b Y compris l'insuffisance cardiaque congestive, le cœur pulmonaire, le dysfonctionnement du ventricule gauche
c Y compris la maladie coronarienne, le syndrome coronarien aigu
d Y compris les douleurs abdominales hautes et basses
e Y compris l'hépatite aiguë, la cytolyse hépatique, l'insuffisance hépatique
f Y compris le rash, l'érythème, la dermatite, le rash maculopapuleux, le rash prurigineux
g Y compris l'ostéoporose et les fractures liées à l'ostéoporose
Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour les substances actives d'Akeega, mais n'ont pas été observés dans la cohorte 1 de l'étude MAGNITUDE: myopathie, rhabdomyolyse, insuffisance surrénale et alvéolite allergique, pancytopénie, neutropénie fébrile, réaction anaphylactique, SEPR, crise hypertensive, LAM/syndrome myélodysplasique.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Toxicités hématologiques
Les toxicités hématologiques (anémie, thrombopénie et neutropénie), y compris les résultats de laboratoire, sont les effets indésirables les plus fréquents attribuables au niraparib (un composant d'Akeega). Ces toxicités sont généralement survenues au cours des trois premiers mois de traitement.
Les paramètres hématologiques suivants ont été utilisés comme critères d'inclusion dans l'étude MAGNITUDE et d'autres études avec Akeega: nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥1500 cellules/μl; plaquettes ≥100 000 cellules/μl et hémoglobine ≥9 g/dl. Les effets indésirables hématologiques ont été traités par un contrôle des paramètres biologiques et des ajustements posologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Anémie
L'anémie a été l'effet secondaire le plus fréquent (52%) dans l'étude MAGNITUDE, et l'événement de grade 3 ou 4 le plus fréquemment observé (30,7%). L'anémie est apparue tôt au cours du traitement (délai médian d'apparition: 64 jours). Dans l'étude MAGNITUDE, des interruptions de dose ont eu lieu chez 24,1% des patients et des réductions de dose chez 13,7% des patients. 27% des patients ont reçu au moins une transfusion de globules rouges en cas d'anémie. Un petit nombre de patients (2,8%) a dû interrompre le traitement en raison d'une anémie.
Thrombopénie
Dans l'étude MAGNITUDE, 24,1% des patients traités ont développé une thrombopénie, 8,5% des patients ont présenté une thrombopénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première apparition était de 71 jours. Dans l'étude MAGNITUDE, la thrombopénie a été traitée par ajustement posologique (interruption de la dose chez 11,3% et réduction de la dose chez 2,8%) et, si nécessaire, par transfusion de plaquettes (chez 3,8%) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement a été arrêté chez 0,5% des patients. Un événement hémorragique s'est produit chez 1,9% des patients de l'étude MAGNITUDE.
Neutropénie
Dans l'étude MAGNITUDE, 16,0% des patients ont présenté une neutropénie, tandis que 6,6% des patients ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première apparition d'une neutropénie était de 65 jours. La neutropénie a entraîné l'interruption du traitement chez 6,6% des patients et une réduction de la dose chez 1,4% d'entre eux. Il n'y a pas eu d'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie. Dans l'étude MAGNITUDE, 0,9% des patients présentaient simultanément une infection.
Hypertension
L'hypertension est un effet indésirable des deux substances actives d'Akeega, et les patients dont l'hypertension n'était pas contrôlée (pression artérielle [PA] systolique ≥160 mmHg ou PA diastolique ≥100 mmHg de manière persistante) étaient exclus de la participation dans toutes les études portant sur l'association. L'hypertension était présente chez 34,0% des patients et était de grade ≥3 chez 16,5%. Le délai médian d'apparition de l'hypertension était de 60,5 jours. L'hypertension a été traitée par des médicaments concomitants.
La pression artérielle des patients doit être contrôlée avant le début du traitement par Akeega et une surveillance de la pression artérielle doit être effectuée pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Événements cardiaques
L'acétate d'abiratérone, un composant d'Akeega, augmente le taux de minéralocorticoïdes et présente un risque d'événements cardiovasculaires. Un traitement par privation androgénique (TPA) antérieur ainsi qu'un âge avancé constituent des risques supplémentaires de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. Un excès de minéralocorticoïdes peut provoquer une hypertension, une hypokaliémie et une rétention hydrique. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque doivent faire l'objet d'un ajustement clinique approprié et d'un traitement adéquat des symptômes. En cas de détérioration cliniquement significative de la fonction cardiaque, il faut envisager d'arrêter le traitement par Akeega.
Les événements indésirables cardiovasculaires graves [MACE (cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque)] les plus fréquents dans l'étude MAGNITUDE étaient la cardiopathie ischémique (5,2%). Une insuffisance cardiaque a également été rapportée chez 2,8% des patients.
En outre, des arythmies ont été rapportées chez 13,2% des patients. Il s'agissait principalement d'événements de faible gravité tels que des palpitations, des tachycardies et des arythmies auriculaires.
La prise en charge des facteurs de risque cardiaque (y compris l'hypertension, la dyslipidémie et le diabète) doit être optimisée chez les patients traités par Akeega et ces patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de maladie cardiaque.
Hépatotoxicité
L'hépatotoxicité est considérée comme un risque connu important de l'acétate d'abiratérone, un composant d'Akeega. Le mécanisme de l'hépatotoxicité de l'acétate d'abiratérone n'est pas entièrement élucidé. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classification NCI) et les patients atteints de cirrhose du foie de classe B ou C de Child-Pugh n'ont pas été autorisés à participer aux études portant sur le traitement d'association par Akeega.
Dans l'étude MAGNITUDE et dans toutes les études cliniques portant sur un traitement combiné, le risque d'hépatotoxicité a été minimisé en excluant les patients atteints d'hépatite ou présentant des anomalies significatives des tests de la fonction hépatique (bilirubine totale sérique ≤1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤1 × LSN et ASAT ou ALAT ≤3 × LSN) au début de l'étude.
L'incidence globale de l'hépatotoxicité dans l'étude MAGNITUDE était similaire entre les bras de l'étude Akeega (14,2%) et le placebo plus AAP (12,8%) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). La plupart de ces événements étaient des augmentations de faible degré des aminotransaminases sériques. Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,4% des patients et un seul patient (0,5%) a développé un événement de grade 4. L'incidence des événements indésirables graves (EIG) a été de 1,4%. Le délai médian d'apparition de l'hépatotoxicité dans l'étude MAGNITUDE était de 43 jours. L'hépatotoxicité a été traitée par une interruption de la dose chez 1,9% des patients et par une réduction de la dose chez 0,9% des patients. Dans l'étude MAGNITUDE, le traitement a été arrêté chez 0,9% des patients en raison d'une hépatotoxicité.
Les taux d'aminotransférases sériques doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement, puis tous les mois pendant la première année, et ensuite tous les deux mois pendant toute la durée du traitement. Les anomalies des tests de la fonction hépatique chez les patients traités par Akeega doivent être traitées de manière ciblée en interrompant l'administration d'Akeega. Le traitement ne doit être repris que lorsque les paramètres de la fonction hépatique sont revenus à leur valeur initiale respective (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT > 20 x LSN, le traitement doit être arrêté définitivement. Chez les patients chez lesquels on constate simultanément une augmentation des ALAT > 3 x LSN et de la bilirubine totale > 2 x LSN, sans que cela soit dû à une obstruction des voies biliaires ou à d'autres causes, le traitement doit être arrêté définitivement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage d'Akeega. En cas de surdosage, des mesures générales de soutien doivent être prises par le médecin et les patients doivent recevoir un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XK52
Mécanisme d'action
Akeega est une association de niraparib, un inhibiteur de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), et d'acétate d'abiratérone (un promédicament de l'abiratérone), un inhibiteur du CYP17, qui cible deux drivers oncogènes chez les patients atteints de CPRCm et de modifications du gène HRR.
Dans des modèles précliniques de cancer de la prostate chez la souris, l'association de niraparib et d'acétate d'abiratérone a démontré une efficacité supérieure à l'utilisation séparée des deux principes actifs individuels. Cela a été démontré à la fois dans le modèle BRCA2-sauvage-VCaP et dans le modèle BRCA2-mutant-LuCaP-96.
Niraparib
Le niraparib est un inhibiteur des enzymes PARP 1 et 2, qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut inclure une inhibition de l'activité enzymatique PARP et une formation accrue de complexes PARP-ADN, ce qui peut entraîner des dommages à l'ADN, l'apoptose et la mort cellulaire.
Acétate d'abiratérone
L'acétate d'abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. En particulier, l'abiratérone inhibe sélectivement l'enzyme 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Cette enzyme est exprimée dans les tissus tumoraux testiculaires, surrénaliens et prostatiques et est nécessaire à la biosynthèse des androgènes. La CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17α-hydroxylation et clivage de la liaison C17,20. L'inhibition de la CYP17 entraîne également une augmentation de la production de minéralocorticoïdes dans les glandes surrénales (voir «Mises en garde et précautions»).
Un cancer de la prostate sensible aux androgènes répond à un traitement qui diminue le taux d'androgènes. Les traitements par privation androgénique, tels qu'un traitement par analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRH) ou une orchidectomie, réduisent la production d'androgènes dans les testicules, mais n'affectent pas la production d'androgènes dans les glandes surrénales ou dans la tumeur. Le traitement par abiratérone réduit la testostérone sérique jusqu'en dessous du seuil de détection (en utilisant des méthodes de dosage commerciales) lorsqu'il est utilisé en association avec des analogues de la GnRH (ou une orchidectomie).
Pharmacodynamique
Acétate d'abiratérone
L'abiratérone réduit davantage la testostérone sérique et les autres androgènes que lorsque les analogues de la GnRH sont utilisés seuls ou après une orchidectomie. Cela est dû à l'inhibition sélective de l'enzyme CYP17 nécessaire à la biosynthèse des androgènes.
Effets sur l'intervalle QT
Dans une étude de sécurité cardiovasculaire menée chez des patients atteints d'un cancer de la prostate avancé et métastasé, aucun effet significatif de l'acétate d'abiratérone n'a été observé sur l'intervalle QT/QTc cardiaque.
Efficacité clinique
Traitement de première ligne des patients atteints de CPRCm présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales
L'efficacité d'Akeega a été démontrée dans une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez des patients atteints de CPRCm (étude MAGNITUDE, 64091742PCR3001), dans laquelle le traitement associant le niraparib et l'AAP (200 mg de niraparib et 1000 mg d'acétate d'abiratérone plus 10 mg de prednisone par jour) a été évalué par rapport au traitement standard par AAP. La cohorte 1 était composée de 423 patients atteints de CPRCm et de certaines mutations des gènes HRR (Homologous Recombination Repair) qui, après randomisation (1:1), ont reçu quotidiennement par voie orale soit du niraparib plus AAP (N = 212), soit un placebo plus AAP (n = 211). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou le décès.
Les patients éligibles étaient ceux atteints de CPRCm, qui n'avaient pas reçu de traitement systémique préalable dans le cadre du CPRCm, à l'exception d'un traitement préalable de courte durée par AAP (jusqu'à 4 mois) et d'un traitement par privation androgénique (TPA) en cours, et qui avaient un score < 3 à la question n° 3 du BPI-SF (Brief Pain Inventory – Short Form). Les patients ayant des antécédents de SMD/LAM ou ceux qui recevaient des analgésiques opioïdes au moment de la sélection, n'étaient pas éligibles. Pour déterminer le statut mutationnel des gènes HRR, des échantillons de plasma, de sang et/ou de tissu tumoral de tous les patients ont été testés à l'aide du séquençage de nouvelle génération validé.
Sur les 423 sujets inclus dans la cohorte 1, 225 présentaient des mutations des gènes BRCA1/2 (dont 113 ont reçu du niraparib plus AAP). 198 autres patients présentaient d'autres modifications géniques (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (dont 99 ont reçu du niraparib plus AAP).
Sur les 225 patients présentant des mutations des gènes BRCA inclus dans la cohorte 1, 177 n'avaient pas de métastases viscérales (87 ont reçu du niraparib plus AAP). L'âge médian était de 68 ans (tranche d'âge: 46–100) et 23,7% des patients étaient âgés d'au moins 75 ans. Les ethnies étaient réparties comme suit: 75,7% de Caucasiens, 14,1% d'Asiatiques, 1,1% de Noirs et 9,0% d'autres ethnies ou pas d'indication. La plupart des patients avaient un score de Gleason de 8 ou plus au moment du diagnostic (68,4%). Lors de leur inclusion dans l'étude, 85,9% des patients présentaient une atteinte osseuse. Les patients ont été stratifiés selon qu'ils avaient été préalablement traités par une chimiothérapie à base de taxane (22,0%), qu'ils avaient été préalablement traités par un traitement ciblant le récepteur des androgènes (AR) (6,2%) et qu'ils avaient été préalablement traités par AAP pendant une période allant jusqu'à 4 mois (27,7%). Le taux médian de PSA au moment du diagnostic initial était de 41,10 µg/l (intervalle: 0.1–3687) chez les patients présentant des mutations géniques BRCA1/2 sans métastases viscérales. Tous les patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude. Tous les patients qui n'avaient pas subi d'orchidectomie au préalable ont poursuivi le TPA avec un analogue de la GnRH.
Alors que les données démographiques et les caractéristiques de base de la maladie chez les sujets présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement, davantage de sujets dans le groupe niraparib plus AAP étaient âgés de 75 ans ou plus (25,3% contre 22,2% dans le groupe placebo plus AAP) et présentaient des scores de performance ECOG plus élevés (34,5% avaient un score de performance ECOG de 1, contre 28,9% dans le groupe placebo plus AAP).
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression radiologique (SSPr), définie par un examen central indépendant et en aveugle de l'imagerie (appelé Blinded central imaging review, BICR) sur la base de critères définis par RECIST 1.1 (lésions des tissus mous) et par le Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (lésions osseuses). Le délai jusqu'à initiation d'une chimiothérapie cytotoxique (TCC), le délai jusqu'à la progression symptomatique (TSP) et la survie globale (SG) ont été inclus comme critères d'efficacité secondaires supplémentaires. Les résultats principaux et les résultats secondaires majeurs en termes d'efficacité chez les patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales de l'étude MAGNITUDE sont résumés dans le tableau 4. Une amélioration de la SSPr évaluée par le BICR et de la SG a été constatée lors de l'utilisation de niraparib plus AAP par rapport au placebo plus AAP (voir tableau 4).
Tableau 4: Résultats d'efficacité de la population BRCA sans métastases viscérales de l'étude MAGNITUDE

1 Analyse primaire
2 Analyse finale
Dans une analyse exploratoire de sous-groupe portant sur 48 patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 avec des métastases viscérales et inclus dans la cohorte 1 (26 ont reçu du niraparib plus AAP et 22 ont reçu un placebo plus AAP), le hazard ratio pour la survie globale était de 1,93 (IC à 95%: 0,96; 3,89). Cela signifie que dans ce petit sous-groupe, un inconvénient dû au traitement par Akeega ne peut pas être exclu (voir «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

L'utilisation concomitante de niraparib et d'acétate d'abiratérone n'a pas d'influence sur les valeurs d'exposition des différents principes actifs. L'ASC et la Cmax du niraparib et de l'abiratérone sont comparables lorsqu'ils sont utilisés sous forme d'Akeega à la dose normale (comprimés pelliculés de 100 mg/500 mg) ou de principes actifs individuels combinés, ou encore chacun en monothérapie.
Absorption
Akeega
Chez les patients atteints de CPRCm, après la prise de plusieurs doses de comprimés pelliculés d'Akeega à jeun et dans des conditions de jeûne modifiées, la concentration plasmatique maximale du niraparib a été atteinte en 3 heures en moyenne et celle de l'abiratérone en 1,5 heure en moyenne (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans une étude de biodisponibilité relative, l'exposition maximale (Cmax) et l'exposition totale (ASC0-72h) à l'abiratérone chez des patients atteints de CPRCm (n = 67) traités par le dosage plus faible d'Akeega (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg) étaient de respectivement 33% et 22% supérieures à celles obtenues chez les patients (n = 67) recevant les principes actifs individuels respectifs (capsule de 100 mg de niraparib et 4 comprimés de 250 mg d'acétate d'abiratérone) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La variabilité (% CV) des expositions entre les sujets était de 80,4% et 72,9%, respectivement. L'exposition au niraparib était comparable entre les comprimés pelliculés faiblement dosés d'Akeega et les principes actifs individuels.
Niraparib
La biodisponibilité absolue du niraparib est d'environ 73%.
Acétate d'abiratérone
L'acétate d'abiratérone est rapidement converti en abiratérone in vivo. La prise d'acétate d'abiratérone avec de la nourriture, par rapport à la prise à jeun, entraîne une augmentation de l'exposition systémique moyenne à l'abiratérone pouvant aller jusqu'à 10 fois (ASC) et jusqu'à 17 fois (Cmax), en fonction de la teneur en graisses du repas. Compte tenu des variations normales du contenu et de la composition des repas, la prise d'acétate d'abiratérone au cours d'un repas peut entraîner une exposition très variable. Par conséquent, l'acétate d'abiratérone ne doit pas être pris avec de la nourriture.
Distribution
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent du niraparib et de l'abiratérone était de 1117 l et 25774 l, respectivement, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue.
Niraparib
Dans le plasma humain, le niraparib était modérément lié aux protéines (83%), principalement à la sérumalbumine.
Acétate d'abiratérone
La liaison aux protéines plasmatiques de [14C]-abiratérone est >99%.
Métabolisme
Niraparib
Le niraparib est principalement métabolisé par des carboxylestérases (CE) en un métabolite principal inactif, M1. Dans une étude de bilan de masse, M1 et M10 (les glucuronides de M1 formés par la suite) étaient les principaux métabolites circulants.
Acétate d'abiratérone
Après la prise de [14C]-acétate d'abiratérone sous forme de capsules, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé par les CE en abiratérone, qui est ensuite principalement métabolisée dans le foie, par exemple par sulfatation, hydroxylation et oxydation. L'abiratérone est un substrat du CYP3A4 et de la sulfotransférase 2A1 (SULT2A1). La majeure partie de la radioactivité circulante (environ 92%) est présente dans les métabolites de l'abiratérone. Sur 15 métabolites détectables, deux métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone et le sulfate d'abiratérone N-oxyde, représentent chacun environ 43% de la radioactivité totale.
Élimination
Akeega
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de CPRCm, les demi-vies (t½) du niraparib et de l'abiratérone administrés de façon concomitante étaient respectivement d'environ 62 heures et d'environ 20 heures, et la CL/F apparente du niraparib et de l'abiratérone était respectivement de 16,7 l/heure et de 1673 l/heure.
Niraparib
Le niraparib est principalement éliminé par les voies hépatobiliaire et rénale. Après l'administration orale d'une dose unique de 300 mg de [14C]-niraparib, 86,2% (fourchette: 71% à 91%) de la dose ont été retrouvés en moyenne dans les urines et les fèces sur une période de 21 jours. On a retrouvé 47,5% (fourchette: 33,4% à 60,2%) de la dose radioactive dans l'urine et 38,8% (fourchette: 28,3% à 47,0%) dans les fèces. Dans des échantillons groupés recueillis sur six jours, 40,0% de la dose ont été retrouvés dans l'urine, principalement sous forme de métabolites, et 31,6% de la dose dans les fèces, principalement sous forme de niraparib inchangé.
Acétate d'abiratérone
Après administration orale de 1000 mg de [14C]-acétate d'abiratérone, environ 88% de la dose radioactive sont retrouvés dans les fèces et environ 5% dans l'urine. Les principaux composants présents dans les fèces sont l'acétate d'abiratérone inchangé et l'abiratérone (environ 55% et 22% de la dose administrée, respectivement)
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques dans lesquels des patients atteints de cancer de la prostate ont reçu du niraparib en monothérapie ou l'association niraparib/acétate d'abiratérone, une légère insuffisance hépatique (critères NCI-ODWG, n = 231) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au niraparib.
Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de cancer et utilisant les critères NCI-ODWG pour classer le degré d'insuffisance hépatique, l'ASCinf du niraparib chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 8) après administration d'une dose unique de 300 mg était 1,56 fois (IC à 90%: 1,06 à 2,30) plus élevée que l'ASCinf du niraparib chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9).
La pharmacocinétique de l'abiratérone a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (n = 8) ou modérée (n = 8) (classe A ou B de Child-Pugh) et chez 8 témoins sains. L'exposition systémique à l'abiratérone après l'administration orale d'une dose unique de 1000 mg a augmenté d'environ un facteur 1,11 et 3,6, respectivement, chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère ou modérée.
Dans le cadre d'une autre étude, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante (classe C de Child-Pugh) (n = 8) et chez 8 témoins sains présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, l'ASC de l'abiratérone a été multipliée par environ 7 et la fraction de la substance active libre par 2 par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale.
Il n'existe pas d'expérience clinique sur l'utilisation d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Patients présentant des troubles de la fonction hépatique»).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été menée avec Akeega sur les lésions rénales. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques dans lesquels des patients atteints de cancer de la prostate ont reçu du niraparib en monothérapie ou l'association niraparib/acétate d'abiratérone, les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 90 ml/min, n = 337) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min, n = 114) ont montré une légère diminution de la clairance du niraparib par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale (8 à 12% d'exposition supplémentaire en cas d'insuffisance rénale légère et 25 à 33% d'exposition supplémentaire en cas d'insuffisance rénale modérée). Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la pharmacocinétique du niraparib.
La pharmacocinétique de l'abiratérone a été comparée chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse stable (n = 8) avec des témoins correspondants présentant une fonction rénale normale (n = 8). L'exposition systémique à l'abiratérone après la prise d'une dose orale unique de 1000 mg n'a pas été augmentée chez les patients dialysés souffrant d'insuffisance rénale terminale.
Il n'existe pas d'expérience clinique sur l'utilisation d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
Poids, âge et origine ethnique
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques dans lesquels des patients atteints de cancer de la prostate ont reçu du niraparib ou de l'acétate d'abiratérone en monothérapie ou en association:
Le poids corporel n'a pas eu d'influence cliniquement pertinente sur l'exposition au niraparib (fourchette de poids corporel: 43,3 à 165 kg) et à l'abiratérone (fourchette de poids corporel: 46,0 à 165 kg).
L'âge n'a pas eu d'influence significative sur la PK du niraparib (tranche d'âge: 45 à 90 ans) et de l'abiratérone (tranche d'âge: 19 à 85 ans).
Il n'existe pas de données suffisantes pour tirer des conclusions sur l'impact de l'origine ethnique sur la PK du niraparib et de l'abiratérone.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée pour examiner la pharmacocinétique d'Akeega chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec Akeega. Les données de toxicité non clinique sont basées sur les résultats d'études dans lesquelles le niraparib et l'acétate d'abiratérone ont été utilisés individuellement.
Pharmacologie de sécurité
Niraparib
In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des concentrations inférieures au niveau d'exposition chez l'homme. Chez la souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté la concentration intracellulaire de dopamine et de métabolites dans le cortex, mais n'ont eu aucun effet sur la fonction neurologique, notamment le comportement général, les réflexes nerveux, l'activité spontanée et la thermorégulation, dans les 24 heures suivant l'administration de la dose. En outre, le niraparib a traversé la barrière hémato-encéphalique chez le rat et le singe après avoir été administré par voie orale. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
In vivo, l'administration intraveineuse de niraparib à des chiens vagotomisés a entraîné une augmentation légère à modérée de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Dans une étude de toxicité à doses répétées réalisée chez le chien, on n'a observé aucun effet du médicament sur l'ECG, la pression artérielle ou la fréquence cardiaque.
Toxicité en cas d'administration répétée
Niraparib
Dans les études de toxicité à doses orales répétées, le niraparib a été administré quotidiennement à des rats et à des chiens pendant une durée allant jusqu'à 3 mois. Le principal organe cible chez les deux espèces était la moelle osseuse, avec des modifications correspondantes des paramètres hématologiques périphériques. De plus, on a constaté une diminution de la spermatogenèse chez les deux espèces. Ces résultats sont apparus à des expositions plus faibles que celles observées cliniquement et ont été en grande partie réversibles dans les 4 semaines suivant la dernière administration.
Acétate d'abiratérone
Après un traitement chronique, une hyperplasie des canaux biliaires/cellules ovales a été observée dans le foie de rats et de singes à partir de la semaine 13, associée à une augmentation des taux sériques de phosphatase alcaline et/ou à une augmentation globale des taux de bilirubine. Après une période de régénération de 4 semaines, les paramètres sériques ont été réversibles, alors que l'hyperplasie des voies biliaires/cellules ovales a persisté.
Après 26 semaines de traitement, des cataractes ont été observées chez les rats. Ces changements ont persisté après une période de régénération de 4 semaines. Après 39 semaines de traitement, aucune cataracte n'a été observée chez les singes.
Carcinogénicité et génotoxicité
Niraparib
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le niraparib.
Le niraparib n'a pas montré d'effet mutagène dans le test de mutation réverse sur bactéries (test d'Ames), mais a été clastogène dans un test in vitro d'aberrations chromosomiques chez les mammifères et dans un test du micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de rat. Cette clastogénicité est cohérente avec l'instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du niraparib et indique un potentiel génotoxique chez l'homme.
Acétate d'abiratérone
Dans une étude de 6 mois réalisée chez des souris transgéniques (Tg.rasH2), l'acétate d'abiratérone n'a pas été cancérogène jusqu'à la plus forte dose testée (750 mg/kg/jour correspondant à 6,7 fois l'exposition (ASC) attendue chez l'homme). Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois réalisée chez le rat, l'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence des néoplasies des cellules interstitielles dans les testicules aux doses testées de 5 à 50 mg/kg/jour. La dose la plus faible correspond à 0,09 fois l'exposition plasmatique (ASC) attendue chez l'homme. Cette constatation est considérée comme liée à l'action pharmacologique de l'abiratérone et comme spécifique au rat. Chez les rats femelles, l'acétate d'abiratérone n'était pas cancérogène à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour.
L'acétate d'abiratérone et l'abiratérone n'ont pas montré de potentiel génotoxique dans le groupe standard de tests de génotoxicité, y compris un test de mutation réverse in vitro réalisé sur des bactéries (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules de mammifères (avec des lymphocytes humains) et un test du micronoyau in vivo réalisé sur des rats.
Toxicité pour la reproduction
Niraparib
Des études de toxicité sur la reproduction et le développement n'ont pas été réalisées chez des animaux.
Acétate d'abiratérone
Dans des études de fertilité chez des rats mâles et femelles, l'acétate d'abiratérone a réduit la fertilité, ce qui était complètement réversible 4 à 16 semaines après l'arrêt de l'acétate d'abiratérone.
Dans une étude de toxicité sur le développement chez le rat, l'acétate d'abiratérone a eu une influence sur la gestation. Le poids et la survie des fœtus étaient réduits. Une augmentation de l'incidence des anomalies indique un léger retard de développement. Des effets sur les organes génitaux externes ont été constatés. L'acétate d'abiratérone n'était pas tératogène.
Dans ces études de fertilité et de toxicité pour le développement chez le rat, tous les effets étaient dus à l'activité pharmacologique de l'abiratérone.
Dans toutes les études de toxicité réalisées chez l'animal, les concentrations de testostérone circulante ont été significativement réduites. En conséquence, une réduction du poids des organes et des modifications morphologiques et/ou histopathologiques ont été observées au niveau des organes reproducteurs, des glandes surrénales, de l'hypophyse et des glandes mammaires. Toutes les modifications se sont avérées totalement ou partiellement réversibles. Les modifications des organes reproducteurs et des organes sensibles aux androgènes allaient de pair avec la pharmacologie de l'abiratérone. Toutes les modifications hormonales liées au traitement ont été réversibles ou indétectables après une période de régénération de 4 semaines.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Remarques concernant la manipulation
En raison de son mécanisme d'action, ce médicament peut nuire à un fœtus en développement. Par conséquent, les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament sans protection, p.ex. des gants (voir «Grossesse, Allaitement» – «Grossesse»).
Éliminer les médicaments non utilisés ou les déchets conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

68977 (Swissmedic)

Présentation

Akeega 100 mg/500 mg: chaque boîte de 28 jours contient 56 comprimés pelliculés [A].
Akeega 50 mg/500 mg: chaque boîte de 28 jours contient 56 comprimés pelliculés [A].

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Octobre 2024