Propriétés/Effets

Code ATC
N07XX18
Mécanisme d’action
Amvuttra contient du vutrisiran, un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin, stabilisé chimiquement, qui cible spécifiquement les ARN messagers (ARNm) mutés et/ou sauvages de la transthyrétine (TTR) et qui est lié de manière covalente à un ligand contenant trois résidus de N-acétylgalactosamine (GalNAc) permettant de délivrer le pARNi aux hépatocytes.
Grâce à un processus naturel appelé interférence par ARN (ARNi), le vutrisiran provoque la dégradation catalytique de l’ARNm de la TTR dans le foie, ce qui entraîne une diminution des taux sériques de protéine TTR amyloïdogène mutée et sauvage, réduisant ainsi les dépôts de TTR amyloïde dans les tissus.
Pharmacodynamique
Dans l’étude HELIOS-A, le taux sérique moyen de TTR était rapidement réduit dès le jour 22, avec une réduction moyenne de la TTR de 73 %, proche de l’état d’équilibre, à la semaine 6. Avec des doses répétées de 25 mg tous les 3 mois, les réductions moyennes du taux sérique de TTR après 9 et 18 mois de traitement étaient de 83 % et 88 %, respectivement. Des réductions similaires de taux de TTR ont été observées indépendamment du génotype (V30M ou non V30M), de la prise antérieure d’un stabilisateur de TTR, du poids, du sexe, de l’âge ou de l’origine ethnique.
Dans l’étude HELIOS-B, le profil de réduction du taux sérique moyen de TTR concordait avec celui observé dans l’étude HELIOS-A, et était similaire dans tous les sous-groupes étudiés (âge, sexe, origine ethnique, poids corporel, statut des anticorps anti-médicaments [ADA], type d’ATTR [type sauvage ou héréditaire], classe NYHA et traitement par tafamidis à l’entrée dans l’étude).
La TTR sérique est un transporteur de la protéine 4 de liaison au rétinol, qui est le principal transporteur de la vitamine A dans le sang. Dans l’étude HELIOS-A, Amvuttra a réduit les taux sériques de vitamine A avec des réductions moyennes maximales et minimales à l’état d’équilibre de 70 % et 63 %, respectivement (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Dans l’étude HELIOS-B, les réductions du taux sérique de vitamine A concordaient avec celles observées dans l’étude HELIOS-A.
Dans l’étude HELIOS-B, chez les patients traités par Amvuttra, les taux de NT-proBNP et de troponine I, biomarqueurs cardiaques associés à l’insuffisance cardiaque, sont restés relativement stables pour la variation médiane à 30 mois par rapport aux valeurs initiales, dans la population totale (NT-proBNP : augmentation de 9 % ; troponine I : diminution de 10 %), tandis qu’une aggravation des taux a été observée chez les patients recevant le placebo (NT-proBNP : augmentation de 52 % ; troponine I : augmentation de 22 %). Des tendances cohérentes ont été observées dans la population en monothérapie.
Dans l’étude HELIOS-B, dans la population totale, les échocardiogrammes évalués de façon centralisée ont montré, par rapport au placebo, une réduction de l’épaisseur de la paroi du VG en faveur d’Amvuttra (différence de moyenne des MC : -0,4 mm [IC à 95 % : -0,8 ; -0,0]), ainsi qu’une réduction de la déformation longitudinale (différence de moyenne des MC : -1,23 % [IC à 95 % : -1,73 ; -0,73]). Les résultats étaient cohérents dans la population en monothérapie.
Efficacité clinique
Amylose hATTR avec polyneuropathie
L’efficacité d’Amvuttra a été évaluée dans une étude clinique internationale, randomisée et en ouvert (HELIOS-A) chez des patients adultes atteints d’hATTR-PN. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 3:1 pour recevoir 25 mg d’Amvuttra (N = 122) par voie sous-cutanée une fois tous les 3 mois, ou 0,3 mg/kg de patisiran (N = 42) par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines. La période de traitement de l’étude s’est déroulée sur 18 mois avec deux analyses, à 9 et 18 mois. Quatre-vingt-dix-sept pour cent (97 %) des patients traités par Amvuttra ont terminé au moins 18 mois des traitements attribués (vutrisiran ou patisiran). Les évaluations de l’efficacité étaient basées sur une comparaison entre le bras vutrisiran de l’étude et un groupe placebo externe (bras placebo de l’étude de phase 3 APOLLO) composé d’une population similaire de patients atteints d’hATTR-PN. L’évaluation de la non-infériorité de la réduction du taux sérique de TTR était basée sur la comparaison entre le bras vutrisiran et le bras patisiran au sein de l’étude.
Parmi les patients ayant reçu Amvuttra, l’âge médian des patients à l’entrée dans l’étude était de 60 ans (intervalle de 34 à 80 ans), 38 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 65 % des patients étaient des hommes. Vingt-deux (22) variants différents de la TTR étaient représentés : V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) et Autres (18 %). Vingt pour cent (20 %) des patients présentaient le génotype V30M et des symptômes d’apparition précoce (< 50 ans). À l’entrée dans l’étude, 69 % des patients étaient atteints d’une maladie de stade 1 (capacité ambulatoire non altérée ; neuropathie sensitive et motrice légère autonome des membres inférieurs) et 31 % étaient atteints d’une maladie de stade 2 (aide à la marche nécessaire, déficience modérée des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc). Il n’y avait pas de patients atteints d’une maladie de stade 3. Soixante-et-un pour cent (61 %) des patients avaient déjà été traités par des stabilisateurs de tétramère de TTR. Selon la classification de l’insuffisance cardiaque de la New York Heart Association (NYHA), 9 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe I et 35 % présentaient une insuffisance cardiaque de classe II. Trente-trois pour cent (33 %) des patients remplissaient les critères prédéfinis d’atteinte cardiaque (définie comme une épaisseur de la paroi du ventricule gauche (VG) ≥ 13 mm à l’entrée dans l’étude, sans antécédents d’hypertension ou de valvulopathie aortique).
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le changement à 18 mois par rapport à sa valeur initiale du score modifié de déficience neuropathique mNIS+7 (modified Neuropathy Impairment Score). Ce critère d’évaluation est une mesure composite de la neuropathie motrice, sensitive et autonome comprenant des évaluations de la force motrice et des réflexes, des tests sensitifs quantitatifs, des études sur la conduction nerveuse, et de la tension artérielle orthostatique, avec un score allant de 0 à 304 points, où un score croissant indique une aggravation de la déficience.
Le changement, par rapport à sa valeur initiale, du score total au questionnaire de Norfolk sur la qualité de vie dans la neuropathie diabétique (QdV-ND) a été évalué comme un critère secondaire. Le questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk (résultats déclarés par le patient) comprend des domaines relatifs aux petites fibres, aux grosses fibres, à la fonction nerveuse autonome, aux symptômes de polyneuropathie et aux activités de la vie quotidienne, le score total allant de - 4 à 136, où un score croissant indique une détérioration de la qualité de vie.
Les autres critères d’évaluation secondaires comprenaient la vitesse de marche (test de marche de 10 mètres), l’état nutritionnel (IMCm) et l’aptitude à accomplir les activités de la vie quotidienne et à participer à la vie sociale (selon l’échelle d’incapacité globale de Rasch [R-ODS]), selon les déclarations des patients.
Le traitement par Amvuttra dans l’étude HELIOS-A a montré des améliorations statistiquement significatives de tous les critères d’évaluation (Tableau 2 et Figure 1) mesurés entre l’entrée dans l’étude et les 9e et 18e mois, par rapport au groupe placebo externe de l’étude APOLLO (tous p < 0,0001).
La réduction moyenne en pourcentage du taux de TTR jusqu’au 18e mois était de 84,7 % pour le vutrisiran et de 80,6 % pour le patisiran. Le pourcentage de réduction des taux sériques de TTR dans le groupe vutrisiran était non inférieur (selon les critères prédéfinis) à celui du groupe patisiran au sein de l’étude jusqu’au 18e mois, avec une différence médiane de 5,3 % (IC à 95 % : 1,2 %, 9,3 %).
Tableau 2 : Résumé des résultats d’efficacité clinique de l’étude HELIOS-A

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés ; IMCm = indice de masse corporelle modifié ; mNIS = modified Neuropathy Impairment Score ; (score de déficience neuropathique modifié) ; QoL-ND = Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Qualité de vie – Neuropathie diabétique) ; E-T = écart type ; ETM = erreur type de la moyenne
a Tous les critères d’évaluation du 9e mois ont été analysés à l’aide de l’analyse de covariance (ANCOVA) avec la méthode d’imputation multiple (IM) et tous les critères d’évaluation du 18e mois ont été analysés à l’aide du modèle à effets mixtes à mesures répétées (mixed effect model repeated measures, MMRM)b Groupe placebo externe de l’étude contrôlée randomisée APOLLOc Un nombre moins élevé indique une déficience moindre/la présence de symptômes moins nombreux
d Un nombre plus élevé indique une incapacité moindre/déficience moindre
e IMCm : indice de masse corporelle (IMC ; kg/m2) multiplié par l’albumine sérique (g/L) ; un nombre plus élevé indique un meilleur état nutritionnel.
f Un nombre plus élevé indique une incapacité moindre/déficience moindre.
Figure 1 : Évolution du score mNIS+7 par rapport à l’entrée dans l’étude (9e et 18e mois)

Une diminution du score mNIS+7 indique une amélioration
D indique la différence entre les groupes de traitement, représentée par la différence de moyenne des MC (IC à 95 %) pour AMVUTTRA - placebo externe.
Tous les critères d’évaluation du 9e mois ont été analysés à l’aide de l’analyse de la covariance (ANCOVA) avec la méthode d’imputation multiple (IM) et tous les critères d’évaluation du 18e mois ont été analysés à l’aide du modèle à effets mixtes à mesures répétées (MMRM)
a Groupe placebo externe de l’étude contrôlée randomisée APOLLO
Par rapport au placebo, les patients recevant Amvuttra ont connu des bénéfices similaires au niveau du score total mNIS+7 et du questionnaire de qualité de vie QdV-ND de Norfolk aux 9e et 18e mois dans tous les sous-groupes, y compris pour l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’origine géographique, le score sur l’échelle de déficience neurologique NIS, le génotype V30M, la prise antérieure d’un stabilisateur de TTR, le stade de la maladie et les patients présentant ou non des critères prédéfinis d’atteinte cardiaque.
La fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) est un biomarqueur pronostique de dysfonction cardiaque. Les valeurs à l’entrée dans l’étude du NT-proBNP (moyenne géométrique) étaient de 273 ng/L et 531 ng/L chez les patients traités par Amvuttra et par le placebo, respectivement. Au 18e mois, la moyenne géométrique des taux de NT-proBNP a diminué de 6 % chez les patients sous Amvuttra, alors qu’une augmentation de 96 % a été observée chez les patients sous placebo.
Les échocardiogrammes évalués de façon centralisée ont montré des modifications de l’épaisseur de la paroi du VG (différence de moyenne des MC : -0,18 mm [IC à 95 % : -0,74 ; 0,38]) et de la déformation longitudinale (différence de moyenne des MC : -0,4 % [IC à 95 % : -1,2 ; 0,4]) avec le traitement par Amvuttra par rapport au placebo.
Amylose wtATTR ou hATTR avec cardiomyopathie
L’efficacité d’Amvuttra a été démontrée dans une étude clinique internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (HELIOS-B) chez des patients adultes atteints d’ATTR-CM. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 1:1 pour recevoir 25 mg d’Amvuttra par voie sous-cutanée une fois tous les 3 mois ou le placebo correspondant. À l’inclusion, 40 % des patients recevaient un traitement par tafamidis. L’attribution du traitement a été stratifiée selon les critères suivants : traitement par tafamidis à l’inclusion, type d’ATTR (amylose ATTRwt ou hATTR), sévérité de la maladie à l’entrée dans l’étude (classe I ou II selon la classification de la NYHA et âge < 75 ans par rapport aux autres).
Parmi les patients ayant reçu Amvuttra, l’âge médian des patients à l’inclusion était de 77 ans (intervalle de 45 à 85 ans) et 92 % étaient des hommes. Quatre-vingt-cinq pour cent (85 %) des patients étaient caucasiens, 7 % étaient noirs ou afro-américains, et 6 % étaient asiatiques. Quatre-vingt-neuf pour cent (89 %) des patients présentaient une amylose ATTRwt et 11 % présentaient une amylose hATTR. Selon la classification de l’insuffisance cardiaque de la NYHA, 15 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe I, 77 % de classe II, et 8 % de classe III et étaient au stade 1 ou 2 de l’ATTR selon le score NAC. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient comparables entre les groupes de traitement.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le critère composite de la mortalité toutes causes confondues et des événements CV récurrents (hospitalisations CV et consultations en urgence pour insuffisance cardiaque [UIC]) pendant la période de traitement en double aveugle et jusqu’à 36 mois ; ce critère était évalué dans la populationtotale et dans la population en monothérapie (définie comme correspondant aux patients ne recevant pas de tafamidis à l’inclusion).
Amvuttra a entraîné des réductions significatives du risque de mortalité toutes causes confondues et d’événements CV récurrents par rapport au placebo dans la population totale et dans la population en monothérapie, respectivement de 28,2 % et 32,8 % (Tableau 3). Dans l’étude HELIOS-B, environ 77 % des décès étaient d’origine CV. Le taux de décès d’origine CV et de décès d’origine non CV était inférieur chez les patients traités par Amvuttra par rapport à ceux recevant le placebo. Parmi les événements CV, 87,9 % étaient des hospitalisations CV et 12,1 % étaient des consultations UIC. La Figure 2 présente une courbe de Kaplan-Meier illustrant le délai avant premier événement CV ou mortalité toutes causes confondues.
Les deux composants du critère d’évaluation composite principal ont individuellement contribué à l’effet du traitement dans la population totale et dans la population en monothérapie (Tableau 3).
Dans l’analyse du critère d’évaluation secondaire de mortalité toutes causes confondues basée sur les données jusqu’au 42e mois et incluant les données de survie de l’ensemble des patients pour la période en double aveugle et jusqu’à 6 mois supplémentaires, Amvuttra a entraîné une réduction de 35,5 % du risque de décès par rapport au placebo dans la population totale (hazard ratio : 0,645 ; IC à 95 % : 0,463 ; 0,898 ; p = 0,0098) et une réduction de 34,5 % dans la population en monothérapie (hazard ratio: 0,655 ; IC à 95 % : 0,440 ; 0,973 ; p = 0,0454).
Tableau 3 : Critère d’évaluation composite principal et ses composantes individuelles dans l’étude HELIOS-B

Figure 2 : Délai avant le premier événement CV ou la mortalité toutes causes confondues (population totale)

Abréviation : IC = intervalle de confiance ; CV = cardiovasculaire ; HR = hazard ratio.
La transplantation cardiaque et la pose d’un dispositif d’assistance ventriculaire gauche sont traitées comme un décès. Les courbes de Kaplan-Meier sont ajustées en fonction des caractéristiques de la maladie à l’entrée dans l’étude, en utilisant la méthode de pondération par la probabilité inverse d’être traité. Le HR et l’IC à 95 % sont basés sur un modèle de Cox à risques proportionnels, et la valeur p est basée sur test du logrank.
Pour le critère d’évaluation composite principal, les résultats des analyses en sous-groupes étaient en faveur d’Amvuttra dans tous les sous-groupes prédéfinis, dans la population totale et dans la population en monothérapie (Figure 3).
Figure 3 : Analyses en sous-groupes du critère d’évaluation composite principal (population totale)

Abréviations : ATTR = amylose à transthyrétine ; ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage ; IC = intervalle de confiance ; hATTR = amylose à transthyrétine héréditaire ; HR = hazard ratio ; NT-proBNP = fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B ; NYHA = New York Heart Association ;
Le HR et l’IC à 95 % sont basés sur des analyses du modèle de Andersen-Gill modifié.
Les effets du traitement par Amvuttra sur la capacité fonctionnelle, l’état de santé rapporté par les patients et la qualité de vie, ainsi que la sévérité des symptômes de l’insuffisance cardiaque ont été évalués par la variation à 30 mois par rapport à la valeur initiale, respectivement du test de marche de 6 minutes (6-Minute Walk Test [6-MWT]), du score résumé global du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary [KCCQ-OS]) et de la classe NYHA. Le KCCQ-OS est composé de quatre domaines incluant les symptômes totaux (fréquence des symptômes et charge des symptômes), les limitations physiques, la qualité de vie et les limitations sociales. Le score résumé global et les scores des domaines varient de 0 à 100, des scores plus élevés indiquant un meilleur état de santé.
Un effet de traitement statistiquement significatif en faveur d’Amvuttra a été observé pour la distance parcourue lors du 6-MWT, le score KCCQ-OS, ainsi que la stabilisation ou l’amélioration de la classe NYHA, aussi bien dans la population totale que dans la population en monothérapie (Tableau 4). Ces résultats étaient cohérents dans tous les sous-groupes étudiés. L’effet du traitement sur le score KCCQ-OS était cohérent dans les quatre domaines évalués.
Tableau 4. Variation à 30 mois par rapport aux valeurs initiales de la distance parcourue lors du 6-MWT, du score KCCQ-OS et de la classe NYHA

Population pédiatrique
Swissmedic a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le vutrisiran dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en cas d’amylose hATTR (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique).