Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX27
Mécanisme d'action
L'epcoritamab est un anticorps bispécifique IgG1 humanisé qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du CD20 à la surface des lymphocytes B et du CD3 à la surface des lymphocytes T. Le CD20 est exprimé par la plupart des lymphomes à lymphocytes B et leucémies chez l'humain, ainsi qu'à la surface des lymphocytes B dans le sang périphérique, mais pas dans les cellules souches hématopoïétiques ni dans les cellules plasmatiques. Comme l'epcoritamab ne présente pas de mécanisme effecteur du système immunitaire direct, son effet repose sur la liaison simultanée des cellules cancéreuses exprimant CD-20 et des lymphocytes T endogènes exprimant CD3 par le biais de l'epcoritamab, ce qui induit l'activation de certains lymphocytes T et une apoptose des cellules exprimant CD20 médiée par les lymphocytes T.
Pharmacodynamique
L'epcoritamab a induit une dégradation rapide et durable des lymphocytes B circulants (définie comme un taux de lymphocytes B CD19 ≤10 cellules/μl) chez les patients présentant des lymphocytes B détectables au début du traitement. Chez 21 % des patients (N = 33) atteints de LDGCB et chez 50 % des patients (N = 56) atteints de LF, les lymphocytes B circulants étaient détectables au début du traitement. Une réduction transitoire des lymphocytes T circulants a été observée immédiatement après chaque dose du cycle 1, suivie par une expansion des lymphocytes T au cours des cycles suivants.
Dans l'étude GCT3013-01, après l'administration sous-cutanée d'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose en deux étapes recommandé chez les patients atteints de LGCB, des élévations transitoires modérées des taux circulants de certaines cytokines (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 et IL-10) se sont produites, principalement après la première dose complète (48 mg), le pic ayant été atteint après 1 à 4 jours. Les taux de cytokines sont revenus aux valeurs à l'inclusion avant la dose complète suivante mais des élévations des taux ont été également observés après le cycle 1.
Dans l'étude GCT3013-01, les taux médians d'IL-6 associés au risque de SRC sont restés constamment bas après administration sous-cutanée d'epcoritamab selon le schéma d'escalade posologique en trois étapes recommandé chez les patients atteints de LF, après chaque dose au cours du cycle 1 et au-delà, en particulier après la première dose complète, par rapport aux patients ayant reçu le schéma d'escalade de dose en deux étapes.
Efficacité clinique
Lymphome diffus à grandes cellules B
L'étude EPCORE NHL-1 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras comportant plusieurs cohortes dans laquelle l'epcoritamab en monothérapie a été évalué chez des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LGCB) récidivant ou réfractaire, après au moins deux lignes de traitement systémique, y compris des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). L'étude a exclu les patients avec une atteinte du SNC par le lymphome, une allogreffe de CSH ou une transplantation d'organe solide, des infections chroniques en cours, les patients avec une altération connue de l'immunité des lymphocytes T, une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min, des taux d'alanine aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale et une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 45 %.
L'efficacité a été évaluée chez 139 patients atteints d'un LDGCB qui avaient reçu la dose complète de 48 mg en s.c. en cycles de 4 semaines, soit 28 jours. L'epcoritamab en monothérapie a été administré selon le schéma d'escalade de dose en deux étapes recommandé comme suit:
·Cycle 1: epcoritamab 0,16 mg le jour 1, 0,8 mg le jour 8, 48 mg le jour 15 et le jour 22
·Cycles 2 à 3: epcoritamab 48 mg les jours 1, 8, 15 et 22
·Cycles 4 à 9: epcoritamab 48 mg les jours 1 et 15
·Cycles 10 et suivants: epcoritamab 48 mg le jour 1
Les patients ont reçu l'epcoritamab jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales sont présentées dans le Tableau 8.
Tableau 8: Données démographiques et caractéristiques initiales des patients atteints d'un LDGCB dans l'étude EPCORE NHL-1

Compte tenu du taux de réponse globale (ORR) selon les critères de Lugano (2014), l'efficacité a été déterminée en se basant sur l'estimation d'un comité de revue indépendant (CRI). La durée médiane d'observation était de 15,5 mois (intervalle: 0,3–21,0 mois) pour les patients atteints d'un LDGCB, qui n'étaient pas éligibles au traitement par cellules CAR-T ou qui en avaient déjà reçu un.
Tableau 9: Résultats d'efficacité de l'étude EPCORE NHL-1 chez les patients atteints d'un LDGCB qui n'étaient pas éligibles à un traitement par cellules CAR-T ou qui en avaient déjà reçu un

La durée médiane avant l'obtention d'une RC était de 2,8 mois (intervalle: 1,2–10,2 mois).
La durée de réponse était plus longue chez les patients ayant obtenu une RC comparativement à ceux qui avaient eu, au mieux, une réponse partielle (RP) (Tableau 9).
La survie globale (OS) médiane était de 14,7 mois (8,2; non atteinte) chez les patients sous epcoritamab.
Lymphome folliculaire
L'étude GCT3013-01 était une étude multicentrique, multi-cohortes, en ouvert, à un seul bras, ayant évalué l'epcoritamab en monothérapie chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique. L'étude comprend une phase d'escalade de dose, une phase d'expansion et une phase d'optimisation de la dose selon un
schéma d'escalade de dose en trois étapes. La phase d'expansion de l'étude comprenait une cohorte présentant un lymphome non hodgkinien agressif (LNHa), une cohorte présentant un LNH indolent (LNHi) et une cohorte présentant un lymphome à cellules du manteau (LCM). La cohorte pivot LNHi comprenait des patients atteints de LF. Les patients inclus dans l'étude devaient présenter un néoplasme à lymphocytes B CD20+ mature selon la classification 2016 de l'OMS ou la classification 2008 de l'OMS sur la base d'un rapport de pathologie représentatif avec un LF 1 à 3A confirmé histologiquement au moment du diagnostic initial, sans signes cliniques ou pathologiques de transformation. Chez tous les patients, la maladie était récidivante ou réfractaire après la dernière ligne de traitement précédente. Auparavant, ils avaient été traités avec au moins deux lignes d'une thérapie antinéoplasique systémique, dont au moins une thérapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 et un agent alkylant ou le lénalidomide. L'étude a exclu les patients avec une atteinte du système nerveux central (SNC) par le lymphome, une allogreffe de CSH antérieure ou une greffe d'organe solide, des infections actives en cours, les patients avec une altération connue de l'immunité des lymphocytes T, une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min, des taux d'alanine aminotransférase supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale et une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 45 %. L'efficacité dans la cohorte d'expansion a été évaluée chez 128 patients ayant reçu de l'epcoritamab par voie sous-cutanée (s.c.) en cycles de 4 semaines, soit 28 jours. L'epcoritamab a été administré en monothérapie selon un schéma d'escalade de dose en deux étapes comme suit:
·Cycle 1: epcoritamab 0,16 mg le jour 1, 0,8 mg le jour 8, 48 mg le jour 15 et le jour 22
·Cycle 2– 3: epcoritamab 48 mg les jours 1, 8, 15 et 22
·Cycle 4– 9: epcoritamab 48 mg les jours 1 et 15
·Cycle 10 et suivants: epcoritamab 48 mg le jour 1
Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Le nombre médian de cycles initiés était de 8, et 60 % des patients ont reçu 6 cycles.
Parmi les 128 patients atteints de LF, l'âge médian était de 65 ans (intervalle: 39 à 84), 48 % (61/128) ayant moins de 65 ans, 39 % (50/128) ayant entre 65 et moins de 75 ans, 13 % (17/128) ayant 75 ans ou plus. Soixante-deux pour cent (79/128) étaient des hommes. Soixante pour cent étaient blancs, 6 % asiatiques, 1,6 % autres et 33 % n'indiquaient aucune appartenance ethnique. Au total, 85 % étaient atteints d'une maladie de stade III-IV, 26 % présentaient une masse tumorale plus importante (bulky disease), 24 % avaient un score FLIPI de 2, 61 % avaient un score FLIPI de 3 à 5; 55 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 40 % avaient un indice de performance ECOG de 1 et 6 % avaient un indice de performance ECOG de 2. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle: 2 à 9), 37 % ayant déjà reçu 2 lignes de traitement systémique, 32 % ayant reçu 3 traitements et 31 % ayant déjà reçu 4 traitements ou plus. Soixante-dix-neuf pour cent des patients étaient réfractaires à un traitement par anticorps monoclonal anti-CD20 antérieur, 70 % étaient réfractaires à la fois à un traitement par anticorps anti-CD20 et à un traitement par agents alkylants, 55 % étaient réfractaires à ≥2 lignes consécutives d'un traitement anti-lymphome antérieur, 69 % étaient réfractaires à la dernière ligne du traitement antinéoplasique systémique, 21 % avaient déjà reçu un traitement par rituximab plus lénalidomide, 19 % avaient déjà reçu une greffe autologue de cellules souches, 5 % avait déjà reçu une thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T), 23 % un inhibiteur de la PI3K. 52 % des patients ont enregistré une progression de la maladie dans les 24 mois suivant le premier traitement systémique.
L'efficacité a été déterminée sur la base du taux de réponse global (overall response rate, ORR) d'après les critères de classification de Lugano (2014) selon l'estimation d'un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC). Le délai d'observation médian jusqu'au DOR était de 16,2 mois. Les principaux résultats d'efficacité figurent dans le tableau 10.
Tableau 10: Résultats d'efficacité de l'étude GCT3013-01 chez des patients atteints d'un LF

Le délai médian jusqu'à la CR était de 1,5 mois (intervalle: 1,2–11,1 mois).