AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Clozapinum.

Hilfsstoffe

Tabletten: Excip. pro compr.

Injektionslösung: Acidum laurinicum, Antiox.: E 320 0,4 mg, Triglycerida saturata media q.s. ad sol. pro 2 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 25 mg und 100 mg.Injektionslösung (Ampullen 2 ml) zu 50 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Leponex ist nur bei therapieresistenten schizophrenen Patienten indiziert, die gemäss den untenstehenden Definitionen auf klassische Neuroleptika nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.
Das Kriterium der fehlenden Ansprechbarkeit ist erfüllt, wenn vorherige Behandlungsversuche mit herkömmlichen Neuroleptika bei angemessener Dosierung und genügend langer Therapiedauer keine ausreichende klinische Besserung erbracht haben.

Unverträglichkeit liegt vor, wenn schwere, nicht beherrschbare neurologische Nebenwirkungen in Form von extrapyramidalen Störungen oder Spätdyskinesien auftreten, die eine wirksame antipsychotische Therapie mit herkömmlichen Neuroleptika verunmöglichen.
Leponex ist indiziert, um längerfristig das Risiko wiederholten suizidalen Verhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung zu verringern, bei welchen ein solches Risiko auf Grund der Krankheitsgeschichte und des gegenwärtigen klinischen Bildes angenommen wird.

Dosierung/Anwendung

Behandlung von therpieresistenten schizophrenen Patienten
Die Dosis ist individuell einzustellen. Jedem Patienten ist die niedrigst mögliche wirksame Dosis zu verabreichen.
Die Tagesdosis kann auf ungleich hohe Einzeldosen aufgeteilt werden, wobei die höhere Einzeldosis vor dem Schlafengehen einzunehmen ist.
Für die orale Anwendung empfehlen sich folgende Dosierungen:

Initialdosis: Am ersten Tag 1-2× 12,5 mg (eine halbe Tablette zu 25 mg), gefolgt von 1 oder 2 Tabletten zu 25 mg am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise um 25-50 mg täglich erhöht werden, bis innerhalb von 2-3 Wochen eine Tagesdosis von 300 mg erreicht ist. Danach kann die Tagesdosis im Bedarfsfall in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Intervallen schrittweise um 50-100 mg weiter angehoben werden.

Therapeutischer Dosisbereich: Bei den meisten Patienten stellt sich die antipsychotische Wirkung bei einer täglichen Dosierung von 300-450 mg, aufgeteilt auf 2-4 Einzeldosen, ein. Einige Patienten benötigen weniger hohe Tagesdosen, andere hingegen bis zu 600 mg.

Maximaldosis: Bei einigen Patienten können zur Erzielung einer optimalen therapeutischen Wirkung höhere Dosen erforderlich sein; in solchen Fällen sind bis zu maximal 900 mg täglich zulässig, wobei das Aufstocken der Dosierung in Schritten von maximal 100 mg erfolgt. Bei Tagesdosen über 450 mg können vermehrt Nebenwirkungen (insbesondere Krampfanfälle) auftreten.

Erhaltungsdosis: Wenn die maximale therapeutische Wirkung erreicht ist, kann der Patient häufig auf eine niedrigere Erhaltungsdosis eingestellt werden. Empfehlenswert ist deshalb eine allmähliche Dosisreduktion. Die Behandlung sollte während mindestens 6 Monaten fortgesetzt werden. Bei einer Tagesdosis bis 200 mg kommt eine einmalige Verabreichung am Abend in Frage.

Abbruch der Therapie: Bei geplanter Beendigung der Leponex-Therapie empfiehlt sich die schrittweise Reduktion der Dosis über einen Zeitraum von 1-2 Wochen. Wenn das Mittel abrupt abgesetzt werden muss, z.B. wegen Leukopenie, ist der Patient hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds (z.B. Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) sorgfältig zu beobachten.

Wiederaufnahme der Therapie: Bei Patienten, bei denen die letzte Leponex-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte eine erneute Behandlung mit 12,5 mg (einer halben Tablette zu 25 mg) begonnen werden, 1-2× verabreicht am ersten Tag. Ist diese Dosis gut verträglich, kann sie rascher auf das therapeutisch wirksame Niveau eingestellt werden, als für die Initialtherapie empfohlen wird. Allerdings ist bei Patienten, die zuvor bei der Initialbehandlung einen Atem- oder Herzstillstand erlitten haben (siehe «Sonstige Vorsichtsmassnahmen»), damals aber mit Erfolg auf eine therapeutische Dosis eingestellt werden konnten, die erneute Einstellung der Dosis extrem vorsichtig vorzunehmen.

Reduktion (längerfristig) des wiederholten suizidalen Verhaltens bei Schizophrenie und schizoaffektiver Störung
Die oben beschriebenen Dosierungs- und Anwendungsrichtlinien für die Anwendung von Leponex bei Patienten mit therapierefraktärer Schizophrenie gelten auch, wenn Leponex bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung eingesetzt wird, die längerfristig ein Risiko wiederholten suizidalen Verhaltens aufweisen.

Intramuskuläre Anwendung von Leponex: Es empfiehlt sich, die Behandlung mit 12,5 mg (entsprechend 0,5 ml) zu beginnen, 1-2× verabreicht am ersten Tag. Die übliche therapeutische Dosis beträgt 150 mg/d, aufgeteilt auf einzelne Dosen, und die Höchstdosis beträgt 300 mg/d. Die Ampullenlösung eignet sich ausschliesslich zur intramuskulären Injektion. In der Regel kann nach einigen Tagen von den Ampullen auf Tabletten übergegangen werden.

Umstellung von einem anderen Neuroleptikum auf Leponex
Es wird im Allgemeinen empfohlen, Leponex nicht mit anderen Neuroleptika zu kombinieren. Soll ein Patient, der ein orales Neuroleptikum erhält, eine Leponex-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, zuerst das andere Neuroleptikum durch ausschleichende Dosierung über einen Zeitraum von ungefähr 1 Woche abzusetzen. Wenn das Neuroleptikum seit mindestens 24 Stunden vollständig abgesetzt ist, kann mit der Leponex-Behandlung wie oben beschrieben begonnen werden.

Anwendung bei Kindern
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Leponex bei Kindern ist nicht erwiesen.

Anwendung bei älteren Patienten
Es wird empfohlen, die Behandlung bei einer besonders niedrigen Dosis zu beginnen (1× 12,5 mg am ersten Tag) und die anschliessenden Dosissteigerungen auf 25 mg/d zu beschränken.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder mit Herz-Kreislauf-, Nieren- oder Leberkrankheiten ist die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen und die Dosierung langsamer zu steigern.
Eine Dosisanpassung ist angezeigt bei Patienten, die Mittel erhalten, welche mit Leponex in einer Wechselwirkung stehen, wie z.B. Benzodiazepine, Carbamazepin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (siehe «Interaktionen»)

Kontraindikationen

Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit auf Clozapin oder andere Bestandteile der Formulierungen von Leponex;
anamnestisch bekannte Granulozytopenie oder Agranulozytose (ausgenommen Granulozytopenie/Agranulozytose durch frühere Chemotherapien);
gestörte Knochenmarkfunktion;
unkontrollierte Epilepsie;
alkoholische Psychose, Intoxikationspsychosen, Arzneimittelintoxikation, komatöse Zustände;
Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jedwelcher Genese;
schwere Nieren- oder Herzerkrankungen, Myokarditis;
akute Lebererkrankungen mit Nausea, Anorexie oder Gelbsucht; fortschreitende Lebererkrankungen; Leberversagen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweis

Potentiell schwere Nebenwirkungen, die durch die Leponex-Therapie verursacht werden, sind Granulozytopenie und Agranulozytose, die mit einer geschätzten Häufigkeit von 3% bzw. 0,7% auftreten. Im Falle der Agranulozytose kann der Verlauf lebensbedrohlich sein.

Die Anwendung von Leponex darf daher nur bei schizophrenen Patienten erfolgen,

- welche nachweislich auf andere Neuroleptika nicht oder nicht befriedigend ansprechen oder auf andere Neuroleptika mit schweren extrapyramidalen Nebenwirkungen, insbesondere Spätdyskinesien, reagieren.

Ausserdem darf Leponex bei schizophrenen und schizoaffektiven Patienten angewandt werden, bei denen längerfristig ein Risiko wiederholten suizidalen Verhaltens aufgrund der Krankheitsgeschichte oder des gegenwärtigen klinischen Bildes vorliegt.

Voraussetzung für die Anwendung von Leponex bei allen genannten Patientengruppen ist,

- dass der Beginn der Behandlung eine normale Gesamtleukozytenzahl (Leukozytenzahlen Â≥3500/mm³) und ein normales Differentialblutbild vorliegen und

- dass während der ganzen Behandlungsdauer und noch während eines Monats nach dem vollständigen Absetzen von Leponex regelmässige Kontrollen der Gesamtleukozytenzahl und wenn möglich der absoluten Zahl der neutrophilen Granulozyten durchgeführt werden (wöchentlich während der ersten 18 Behandlungswochen, danach mindestens einmal monatlich).

Patienten mit einer arzneimittelinduzierten Blutbildungsstörung in der Anamnese dürfen in keinem Fall mit Leponex behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Ärzte die Leponex verordnen, müssen sich strikt an die vorgeschriebenen Sicherheitsmassnahmen halten.

Ein Patient, der mit Leponex behandelt wird, sollte bei jeder Konsultation daran erinnert werden, sofort den behandelnden Arzt aufzusuchen, sobald er Anzeichen einer beginnenden Infektion feststellt. Besonderes Augenmerk ist grippeähnlichen Beschwerden sowie sonstigen Symptomen wie Fieber oder Halsschmerzen (Angina) zu schenken, die auf eine Infektion hindeuten. In solchen Fällen sollte eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen

Hämatologie
Im Hinblick auf das Agranulozytoserisiko müssen die folgenden Vorsichtsmassnahmen unbedingt eingehalten werden:
Gleichzeitig mit Leponex dürfen keine Medikamente verwendet werden, die selbst ein erhebliches myelosuppressives Potential besitzen. Zu vermeiden ist auch die Kombination von Leponex mit Depot-Neuroleptika, da diese potentiell myelotoxischen Präparate in dringlichen Situationen, wie z.B. im Falle einer Granulozytopenie, nur langsam aus dem Organismus eliminiert werden.
Patienten mit primären Knochenmarkstörungen in der Anamnese dürfen mit Leponex nur behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Sie sollten vor der Behandlung von einem Hämatologen untersucht werden.
Bei Patienten mit niedriger Leukozytenzahl aufgrund einer gutartigen, ethnisch-bedingten Neutropenie sollte die Behandlung mit Leponex erst nach dem Einverständnis eines Hämatologen erfolgen.

Leukozyten- und neutrophile Granulozyten-Monitoring: Um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normalen Leukozytenbefunden (Leukozytenzahl Â≥3500/mm³ und absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten Â≥2000/mm³) einer Leponex-Therapie zugeführt werden, müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Behandlung die Leukozytenzahl ermittelt und das Differentialblutbild erstellt werden. Während den ersten 18 Behandlungswochen muss die Leukozytenzahl und wenn möglich die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten wöchentlich und danach, über die ganze Dauer der Therapie, mindestens einmal im Monat und nach dem vollständigen Absetzen von Leponex noch während 1 Monats kontrolliert werden. Bei jeder Konsultation soll der Patient daran erinnert werden, dass er bei den ersten Anzeichen einer Infektion, von Fieber, Halsweh oder andern grippeähnlichen Symptomen unverzüglich den behandelnden Arzt aufsuchen muss. Es muss sofort ein Differentialblutbild gemacht werden.

Im Falle einer Unterbrechung der Therapie aus nicht hämatologisch bedingten Gründen: Bei seit mehr als 18 Wochen mit Leponex behandelten Patienten, deren Behandlung mehr als 3 Tage, aber weniger als 4 Wochen unterbrochen werden musste, soll die Leukozytenzahl während weiterer 6 Wochen wöchentlich kontrolliert werden. Tritt kein abnormes Blutbild auf, so können die Kontrollen weiterhin in Abständen von höchstens 4 Wochen durchgeführt werden. Wurde die Leponex-Behandlung während 4 Wochen oder länger unterbrochen, sind während der folgenden 18 Behandlungswochen wöchentliche Kontrollen erforderlich.

Niedrige Leukozyten- und neutrophile Granulozyten-Werte: Fällt während der ersten 18 Wochen einer Leponex-Therapie die Leukozytenzahl auf 3500-3000/mm³ und/oder die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten auf 2000-1500/mm³ ab, sind mindestens 2× wöchentlich hämatologische Kontrollen nötig, ebenso, wenn nach den 18 Wochen die Werte auf 3000-2500/mm³ resp. 1500-1000/mm³ abfallen. Zusätzlich muss eine erneute Leukozytenbestimmung und ein Differentialblutbild gemacht werden, wenn die Leukozytenzahl wesentlich unter den Ausgangspunkt absinkt. Eine wesentliche Abnahme wird definiert als ein einmaliger Rückgang der Leukozytenzahl von 3000/mm³ oder mehr oder als ein Rückgang von insgesamt 3000/mm³ oder mehr innerhalb von 3 Wochen.

Sofortiger Abbruch der Leponex-Behandlung: Ist zwingend, wenn die Leukozyten während der ersten 18 Wochen unter 3000/mm³ und die neutrophilen Granulozyten unter 1500/mm³ absinken, ebenso bei Werten unter 2500/mm³ resp. 1000/mm³ nach 18 Wochen. Die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild müssen dann täglich ermittelt und die Patienten hinsichtlich grippeähnlicher Beschwerden oder anderer Symptome, die auf einen Infekt hindeuten, sorgfältig überwacht werden. Nach dem Absetzen von Leponex sind hämatologische Kontrollen durchzuführen, bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind.
Wenn trotz Absetzen der Leponex-Behandlung die Leukozytenzahl unter 2000/mm³ und/oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1000/mm³ fällt, soll für die weitere Behandlung ein erfahrener Hämatologe hinzugezogen werden.
Der Patient soll wenn möglich in eine hämatologische Spezialklinik eingewiesen werden, wo eine Isolierung zum Schutze des Patienten und die Verabreichung von GM-CSF (Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor) oder von G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) indiziert sein kann. Es empfiehlt sich, die Therapie mit dem Kolonie stimulierenden Faktor abzubrechen, wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf über 1000/mm³ angestiegen ist.
Beim Vorliegen eines Infekts ist eine frühzeitige Antibiotikatherapie wegen des drohenden septischen Schocks dringend angezeigt.
Patienten, bei denen Leponex wegen schlechter Leukozytenbefunde (siehe oben) abgebrochen werden musste, dürfen später nicht mehr mit Leponex behandelt werden. Eine Bestätigung der hämatologischen Laborwerte wird empfohlen, indem sie an 2 aufeinanderfolgenden Tagen geprüft werden; Leponex soll aber nach dem ersten Test abgesetzt werden.
Die Rezepte für Leponex müssen vom Arzt mit dem Vermerk «BBK sic» (BBK = Blutbildkontrolle) versehen werden.
Wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3000/mm³ (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ansteigt, ist Leponex abzusetzen; die Therapie mit Leponex soll erst wieder aufgenommen werden, wenn Werte unter 1000/mm³ gemessen werden.
Tritt eine Thrombozytopenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen») auf, soll Leponex bei Werten unter 50000/mm³ abgesetzt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Kardiale Toxizität
Eine orthostatische Hypotonie mit oder ohne Synkope kann mit Leponex auftreten. In seltenen Fällen (ungefähr 1 Fall auf 3000 mit Leponex behandelten Patienten) kann der Kollaps tiefreichend und von einem Herz- und/oder Atemstillstand mit tödlichem Ausgang begleitet sein. Zu derartigen Vorfällen kann es am ehesten während der anfänglichen Dosiseinstellung kommen, wenn die Dosis rasch angehoben wird; in sehr seltenen Fällen traten sie sogar nach der ersten Dosis auf. Deshalb benötigen Patienten, die mit einer Leponex-Therapie beginnen, eine sorgfältige ärztliche Überwachung.
Eine Ruhetachykardie, die mit Arrhythmie, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, kann selten während des ersten Behandlungsmonats und sehr selten danach auftreten. Bei Auftreten dieser Symptome sind schnellstmöglich diagnostische Massnahmen einzuleiten, um eine Myokarditis auszuschliessen. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Symptome während der Titrationsphase von Leponex auftreten. Nach der Diagnosesicherung einer Myokarditis wird empfohlen, Leponex sofort abzusetzen.
Auch in den späteren Phasen der Behandlung können sehr selten die gleichen Anzeichen und Symptome auftreten, und sie können auch dann in Verbindung mit einer Kardiomyopathie stehen. Es sollten dann weitere Abklärungen durchgeführt werden; wenn die Diagnose einer Kardiomyopathie bestätigt wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiege das Risiko für den Patienten eindeutig.
Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder mit Herz-Kreislauf- oder Nierenkrankheiten (Hinweis: schwere Leber-, Nieren- oder Herz-Kreislauf-Störungen sind Kontraindikationen) sollte die Initialdosis 1× 12,5 mg am ersten Tag betragen, und die Dosissteigerung ist langsam und in kleinen Schritten vorzunehmen.
Patienten mit stabilen vorbestehenden Lebererkrankungen dürfen Leponex erhalten, die Leberfunktion muss aber regelmässig überprüft werden. Bei Patienten, welche während der Leponex-Behandlung Symptome möglicher Leberfunktionsstörungen entwickeln wie Nausea, Erbrechen oder Anorexie, müssen unverzüglich Leberfunktionstests gemacht werden. Wenn die Erhöhung der Werte klinisch signifikant ist oder Zeichen einer Gelbsucht auftreten, muss Leponex abgesetzt werden. Erst wenn die Werte wieder normal sind, darf die Leponex-Therapie wieder aufgenommen werden. In solchen Fällen ist eine engmaschige Kontrolle angezeigt.
Es wurden Fälle von Diabetes mellitus, schwerer Hyperglykämie bis hin zur Ketoacidose bzw. zum hyperosmolaren Koma berichtet, auch bei Patienten, die in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie bzw. keinen Diabetes mellitus aufwiesen. Der Zusammenhang mit Leponex ist nicht gesichert, allerdings kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Leponex zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte. In wenigen Fällen war die Reexposition positiv. Studien über den Einfluss von Leponex auf den Glukosestoffwechsel bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus liegen nicht vor. Bei Patienten, die mit Leponex behandelt werden und bei denen eine Hyperglykämie mit Symptomen wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie oder Schwächezustand auftritt, sollte eine mögliche Verschlechterung der Glukosetoleranz in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit signifikanter behandlungsbedingter Hyperglykämie sollte das Absetzen von Leponex erwogen werden.
Während einer Leponex-Therapie kann es zu vorübergehenden Temperaturanstiegen über 38 °C mit Häufigkeitsspitzen in den ersten 3 Behandlungswochen kommen. Dieses Fieber ist im Allgemeinen gutartig. Gelegentlich kann es in Verbindung mit einer Zu- oder Abnahme der Leukozytenzahl auftreten. Bei Patienten mit Fieber ist dessen Ursache sorgfältig abzuklären, um die Möglichkeit eines zugrundeliegenden Infektes oder einer entstehenden Agranulozytose auszuschliessen. Bei hohem Fieber muss die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms in Betracht gezogen werden.
Da Leponex eine Sedierung und Gewichtszunahme bewirken kann, wodurch das Thromboembolierisiko erhöht wird, ist eine Immobilisierung der Patienten zu vermeiden.
Leponex wirkt anticholinerg, was zu unerwünschten Wirkungen auf den Gesamtkörper führen kann. Deshalb ist bei Prostatahypertrophie, Engwinkelglaukom und paralytischem Ileus eine sorgfältige Überwachung des Patienten notwendig. Wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften kann Leponex in unterschiedlichem Ausmass zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen, deren Symptome von Obstipation, Koprostase und Darmverschluss bis hin zum paralytischen Ileus reichen. In seltenen Fällen führten solche Ereignisse zu einem letalen Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wenn die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen (und anderer zentralwirksamer Substanzen) erwogen wird, sind besondere Vorsichtsmassnahmen zu beachten (siehe «Interaktionen»).
Unter der Behandlung mit Leponex kann es zu orthostatischer Hypotonie kommen. Seltene Fälle von Tachykardie, welche längere Zeit bestehen bleiben kann, wurden berichtet. Ältere Patienten, insbesondere solche mit einer eingeschränkten Herzfunktion, können auf diese Wirkungen empfindlicher reagieren.
Ältere Patienten können auch teilweise besonders empfindlich auf die anticholinergen Effekte von Leponex (z.B. Harnretention und Obstipation) reagieren.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen
Medikamente, die ein erhebliches myelosuppressives Potential haben, sollten nicht mit Leponex kombiniert werden (siehe «Spezielle Vorsichtsmassnahmen»).
Leponex kann die zentralen Wirkungen von Alkohol, MAO-Hemmern und die dämpfende Wirkung von Narkotika, Antihistaminika und Benzodiazepinen erhöhen. Fatale Fälle wurden bei Kombination von Clozapin mit diesen Substanzen inkl. Methadon beobachtet.
Besondere Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Leponex mit Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka und auch bei denjenigen Patienten, welche solche Medikamente bis vor wenigen Tagen erhalten haben, da in solchen Fällen ein erhöhtes Risiko eines Kreislaufkollapses besteht, der in seltenen Fällen tiefreichend sein und zu einem Herz- oder Atemstillstand führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Lithium oder anderen zentral wirksamen Medikamenten kann das Risiko eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöhen.
Wegen der Möglichkeit additiver Wirkungen ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Medikamenten mit anticholinergen, blutdrucksenkenden oder respiratorisch dämpfenden Eigenschaften besondere Vorsicht geboten.
Dank seiner anti-alpha-adrenergen Eigenschaften kann Leponex die blutdrucksteigernde Wirkung von Noradrenalin oder anderer vorwiegend Alpha-adrenerger Mittel herabsetzen und die Druckwirkung von Adrenalin umkehren.
Da Leponex die Krampfschwelle absenken kann, ist gegebenenfalls eine Anpassung der anti-epileptischen Medikation nötig. Selten wurden schwere epileptische Anfälle, einschliesslich dem erstmaligen Auftreten von Krampfanfällen, und Einzelfälle von Delirium bei der Kombination von Leponex mit Valproinsäure berichtet. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.

Pharmakokinetische Interaktionen
Clozapin ist ein Substrat für viele CYP450 Isoenzyme; die wichtigsten sind 3A4, 1A2 und 2D6. Dies sollte das Risiko für metabolische Interaktionen, verursacht durch die Beeinflussung einer einzelnen Isoform, minimieren. Bei Patienten, welche gleichzeitig andere Medikamente einnehmen, die eine Affinität zu einem oder mehreren dieser Enzyme besitzen, sollte trotzdem der Clozapin-Plasmaspiegel eng kontrolliert werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die diese Isoenzyme beeinflussen, kann zu einem Absinken oder einem Anstieg der Plasmaspiegel von Clozapin und/oder der gleichzeitig verabreichten Substanzen führen.
Theoretisch ist es möglich, dass die Plasmaspiegel von trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika vom Typ lc, von denen bekannt ist, dass sie sich an Cytochrom P450 2D6 binden, durch Clozapin erhöht werden. Die Verordnung von niedrigeren Dosen kann angebracht sein. Allerdings ist bis jetzt nicht über klinisch relevante Interaktionen berichtet worden.
Die Kombination von Leponex mit Substanzen, die bekannterweise die Aktivität von CYP450-Isoenzymen beeinflussen, kann zu einem Anstieg oder Absinken der Plasmaspiegel von Clozapin führen:

Inhibitoren
Die Verabreichung von Enzym-Inhibitoren wie Cimetidin (Inhibitor von CYP1A2, 3A4 und 2D6) oder Erythromycin (Inhibitor von CYP3A4), Clarithromycin oder Azithromycin zusammen mit einer hochdosierten Leponex-Therapie wurde mit erhöhten Plasma-Clozapin-Spiegeln und dem Auftreten von Nebenwirkungen verbunden.
Über erhöhte Plasma-Clozapin-Spiegel wurde bei Patienten berichtet, die das Mittel in Kombination mit Fluvoxamin (Inhibitor von CYP3A4 und CYP1A2; bis zu zehnfach erhöht) oder andern selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) wie Paroxetin (Inhibitor von CYP1A2, 2D6), Sertralin (Inhibitor von CYP2C8/9, 2D6) oder Fluoxetin (Inhibitor von CYP2D6; bis zu zweifach erhöht) erhielten. Erhöhungen der Clozapinspiegel wurden auch bei Kombination mit Venlafaxin beobachtet.
Azolantimykotika und Proteasehemmer sind starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4. Es ist zu erwarten, dass auch diese zu klinisch relevanten Interaktionen mit Clozapin führen können. Jedoch wurden bis heute keine Interaktionen berichtet.

Substrate
Coffein (Substrat von CYP1A2) kann die Clozapin-Plasmaspiegel erhöhen. Nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme sinken die Clozapin-Plasmaspiegel um ca. 50%. Dies sollte bei Änderungen des Kaffee/Tee-Konsums berücksichtigt werden. Unter gleichzeitiger Therapie mit 2× 250 mg Ciprofloxacin wurde ein signifikanter Anstieg von Clozapin und N-Desmethyl-Clozapin beobachtet. Ebenfalls wurden Fälle von Interaktionen mit Norfloxacin und Enoxacin berichtet.

Induktoren
Medikamente, welche P450 CYP3A induzieren (wie z.B. Carbamazepin und Rifampicin), können die Plasma-Clozapin-Spiegel senken. Das Absetzen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin führte zu einem Anstieg der Plasma-Clozapin-Spiegel.
Aus der gleichzeitigen Anwendung von Phenytoin erfolgte eine Senkung des Plasma-Clozapin-Spiegels, was zu einer verminderten Wirksamkeit einer zuvor wirksamen Leponex-Dosis führte.
Da Tabakrauch CYP1A2 induziert, kann eine plötzliche Tabakabstinenz bei starken Rauchern zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clozapin und damit zu vermehrten Nebenwirkungen führen.
Omeprazol ist ein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4 und ein Hemmer von CYP2C19. Vereinzelt wurden über Interaktionen mit Protonenpumpeninhibitoren berichtet (erhöhte Clozapin-Konzentrationen unter Omeprazol und Pantoprazol bzw. unter Kombination von Lanzoprazol mit Paroxetin).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
Fertilitäts- und frühe Embryonalstudien an Ratten zeigten Effekte auf die Implantationen und das Wachstum der Foeten ab einer Dosis von 20 mg/kg. Die Exposition lag bei der Ratte um ~Faktor 6 über der Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 0,74 mg/kg. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 20 mg/kg bei 5 Tieren Aborte beobachtet; postnatale Effekte wurden beobachtet, doch ist deren Bedeutung für das menschliche Risiko nicht bekannt (siehe «Präklinische Daten»).
Da man über keine kontrollierten Studien am Menschen verfügt, ist die Unbedenklichkeit von Leponex während der Schwangerschaft nicht erwiesen. Nutzen und Risiko der Therapie mit Leponex sind im Falle einer Schwangerschaft besonders sorgfältig abzuwägen.
In Tierversuchen liess sich Leponex in der Milch nachweisen; deshalb sollten Mütter, die mit Leponex behandelt werden, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Leponex beeinträchtigt die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen.
Da Leponex sedierend wirkt und die Krampfschwelle herabsetzen kann, sind vor allem in den ersten Behandlungswochen Aktivitäten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen zu unterlassen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind eingeteilt nach folgender Häufigkeitsdefinition:

Sehr häufig ( Â≥1/10), häufig (Â≥1/100, <1/10), gelegentlich (Â≥1/1 000, <1/100), selten (Â≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), einschliesslich Einzelfälle.

Blutbildendes und lymphatisches System

Häufig: Leukopenie, verminderte Leukozytenzahl, Neutropenie.

Gelegentlich: Agranulozytose.

Selten: Lymphopenie.

Sehr selten: Thrombozytopenie, Thrombozytose, Anämie.
Unter einer Behandlung mit Leponex besteht das Risiko einer Granulozytopenie und/oder einer Agranulozytose. Obwohl nach Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversibel, kann die Agranulozytose zu einer Sepsis führen und tödlich verlaufen.
Die Mehrheit der Agranulozytosefälle (ca. 70%) treten innerhalb der ersten 18 Behandlungswochen auf.
Da das rechtzeitige Absetzen der Leponex-Behandlung notwendig ist, um den Übergang in den lebensbedrohlichen Zustand der Agranulozytose zu verhindern, muss die Leukozytenzahl unbedingt regelmässig kontrolliert werden (siehe «Spezielle Vorsichtsmassnahmen»).
Eine unerklärte Leukozytose und/oder eine Eosinophilie können auftreten, besonders in den ersten Wochen einer Behandlung mit Leponex.

Stoffwechselstörungen und ernährungsbedingte Erkrankungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (31%).

Selten: verminderte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus.

Sehr selten: schwere Hyperglykämie bis hin zur Ketoazidose bzw. zum hyperosmolaren Koma und zwar auch bei Patienten, die in ihrer Anamnese keine Hyperglykämien aufwiesen, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämien.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Unruhe, Agitiertheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schläfrigkeit, Sedierung, Schwindel.

Häufig: Verschwommenes Sehen, Kopfschmerzen, Tremor, Rigor, Akathisie, extrapyramidale Symptome, Krampfanfälle, Konvulsionen, myoklonische Zuckungen.

Selten: Verwirrtheit, Delirium.
Leponex kann EEG-Veränderungen, u.a. das Auftreten von «Spike-and-wave»-Komplexen, hervorrufen. Es setzt die Krampfschwelle in einer dosisabhängigen Weise herab und kann myoklonische Zuckungen oder generalisierte Anfälle auslösen. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In diesem Fall ist die Dosis zu reduzieren und nötigenfalls eine Behandlung mit Antikonvulsiva einzuleiten. Carbamazepin ist wegen seines myelosuppressiven Potentials zu meiden, und bei anderen Antikonvulsiva ist die Möglichkeit einer pharmakokinetischen Interaktion zu berücksichtigen. Es wurde über fatale Fälle von Konvulsionen berichtet.
Extrapyramidale Symptome sind milder und weniger häufig als diejenigen, welche unter einer Behandlung mit herkömmlichen Neuroleptika auftreten. Akute Dystonie ist keine nachgewiesene Nebenwirkung einer Leponex-Behandlung.
Spätdyskinesie wurde in sehr seltenen Fällen bei Patienten unter Leponex berichtet, die mit anderen Neuroleptika behandelt worden waren, so dass sich kein Kausalzusammenhang nachweisen lässt. Bei Patienten, die mit anderen Neuroleptika Spätdyskinesien entwickelten, stellte sich unter Leponex eine Besserung ein.
Es wurde über mehrere Fälle eines malignen neuroleptischen Syndroms bei Patienten berichtet, die Leponex entweder allein oder zusammen mit Lithium oder anderen zentral wirksamen Mitteln erhielten. Dies erfordert das sofortige Absetzen des Medikamentes und eine intensive stationäre Therapie. Das maligne neuroleptische Syndrom äussert sich mit den folgenden Hauptsymptomen: Rigor, Hyperthermie, psychische Veränderungen, vegetative Labilität.

Herzkreislaufsystem

Sehr häufig: Tachykardie (insbesondere in den ersten Wochen einer Behandlung mit Leponex).
EKG-Veränderungen (ST-Segment-Senkung, Abflachung und Inversion der T-Wellen, Reizleitungsstörungen) können häufig auftreten und vereinzelt wurde über Fälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis mit oder ohne Perikarderguss, Kardiomyopathien und Myokarditiden (mit oder ohne Eosinophilie) berichtet; einige davon verliefen letal. Deshalb sollte bei Patienten unter Leponex, bei welchen eine Ruhetachykardie auftritt, die mit Arrhythmien, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, die Diagnose einer Myokarditis in Erwägung gezogen werden, wenn sich diese bestätigt, ist Leponex abzusetzen.

Sehr seltene Fälle von Kardiomyopathie wurden berichtet. Wenn eine Kardiomyopathie diagnostiziert wurde, sollte Leponex abgesetzt werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiege das Risiko für den Patienten eindeutig.

Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Synkope.

Selten: Thromboembolie inkl. fatale Fälle und kombiniert mit Organnekrosen (z.B. Intestinum), Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven Dosistitration, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstandes.
Die Prävalenz und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmass der Dosissteigerung beeinflusst.

Respiratorisches System

Selten: Aspiration von aufgenommener Nahrung (als Folge einer Dysphagie).

Sehr selten: Atemdepression, Atemstillstand. Während der Therapie mit Leponex wurde über Pneumonien berichtet (Zusammenhang nicht klar).

Magen-Darm-Trakt

Sehr häufig: Obstipation, übermässiger Speichelfluss.

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund.

Selten: Dysphagie.

Sehr selten: Vergrösserung der Ohrspeicheldrüse, Darmverschluss, paralytischer Ileus, Koprostase.

Erkrankungen der Leber und Galle

Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte.

Selten: Hepatitis, Ikterus, Pankreatitis.

Sehr selten: Fulminante Lebernekrose.
Wenn Gelbsucht auftritt, ist Leponex unverzüglich abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Sonstige Vorsichtsmassnahmen»).

Haut und Unterhautgewebe

Sehr selten: Hautreaktionen.

Nierenerkrankungen

Häufig: Harninkontinenz, Harnverhalten.

Sehr selten: Interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz, Nierenversagen.

Geschlechtsorgane

Sehr selten: Priapismus, Impotenz, Veränderung der Ejakulation, Dysmenorrhoe.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit, Fieber, benigne Hyperthermie, Störung der Schweiss- und Temperaturregulation.

Laborwerte

Selten: Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte.

Sehr selten: Hyponatriämien.

Todesfälle unter Therapie
Es ist bekannt, dass unter psychiatrischen Patienten, die mit herkömmlichen antipsychotischen Mitteln behandelt werden, wie auch bei solchen, die nicht unter medikamentöser Therapie stehen, unerwartete, plötzliche Todesfälle auftreten können.
Plötzliche Todesfälle auch bei jüngeren Patienten wurden unter Leponex beobachtet; sie könnten mit den kardiovaskulären Nebenwirkungen unter Leponex zusammmenhängen (EKG-Veränderungen, Arrhythmien, Kardiomyopathien und Myokarditiden).

Überdosierung

Massive Überdosierung, irrtümlich oder in suizidaler Absicht, bedeutet eine ernsthafte Gefährdung des Patienten!
In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Leponex-Überdosierung, zu denen Angaben über den Ausgang vorliegen, beträgt die Mortalität zurzeit ca. 12%. Die meisten Todesfälle standen mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie in Verbindung und traten bei Dosen über 2000 mg ein. Es gibt Berichte über Patienten, die sich von einer Überdosis von mehr als 10 000 mg erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei solchen, die zuvor nicht mit Leponex behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400 mg zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50-200 mg zu starker Sedierung oder Koma ohne tödlichem Ausgang.

Symptomatik
Schläfrigkeit, Lethargie, Koma, Areflexie; Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium; extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermässiger Speichelfluss, Mydriasis, verschwommenes Sehen; Thermolabilität, es kann eine tiefe Hypothermie auftreten; Hypotonie, Kollaps, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (insbesondere AV-Block, Extrasystolen), Reizleitungsstörungen; Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.

Behandlung
Ein spezifisches Antidot ist bisher nicht bekannt. Folgende unspezifische therapeutische Massnahmen sind angezeigt:
Sofortige und wiederholte Magenspülung und anschliessende Verabreichung von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme des Mittels. Peritonealdialyse und Hämodialyse sind kaum wirksam.
Intensive Überwachung und Stützung von Atmung und Kreislauf (EKG, Monitorüberwachung).
Laufende Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts.
Bei Oligurie oder Anurie: Peritoneal- oder Hämodialyse (wegen der starken Eiweissbindung wird das Medikament durch diese Massnahmen jedoch nicht wesentlich schneller eliminiert).
Bestimmte Symptome können medikamentös beeinflusst werden. Es wirken:

Gegen anticholinerge Erscheinungen: die Parasympathomimetika Physostigmin (ZNS-gängig), sonst Pyridostigmin oder Neostigmin.

Gegen Herzrhythmusstörungen: je nach Symptomatik; Kalium, Natriumbicarbonat oder Digitalis; Chinidin und Procainamid sind kontraindiziert.

Gegen Hypotonie: Infusionen (Albumin, Plasmaexpander). Als Kreislaufmittel hat sich am besten Dopamin oder Angiotensin bewährt. Kontraindiziert: Adrenalin und andere Sympathomimetika mit beta-adrenerger Wirkung (Auslösung einer zusätzlichen Vasodilatation).

Gegen Krämpfe: Diazepam i.v., Phenytoin langsam i.v. Kontraindiziert: langwirkende Barbiturate.
Wegen einer möglichen Spätwirkung soll der Patient während mindestens 5 Tagen überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: N05AH02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Leponex, ein trizyklisches Dibenzodiazepinderivat, ist ein antipsychotisch wirkendes Mittel, das sich in pharmakologischer und klinisch-therapeutischer Hinsicht von den herkömmlichen Neuroleptika unterscheidet.
In pharmakologischen Versuchen löst Clozapin keine Katalepsie aus und bewirkt keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens. Die Substanz besitzt eine schwache Dopaminrezeptoren blockierende Aktivität an den D1-, D2-, D3- und D5-Rezeptoren, zeigt aber zusätzlich zu potenten anti-alpha-adrenergen, anticholinergen, antihistaminen und die Arousalreaktion hemmenden Wirkungen eine starke Wirksamkeit gegenüber dem D4-Rezeptor. Zudem besitzt Clozapin antiserotoninerge Eigenschaften.

Klinische Wirksamkeit
In der klinischen Anwendung führt Leponex zu einer rasch einsetzenden, ausgeprägten Sedierung und wirkt stark antipsychotisch, insbesondere auch bei Patienten, die auf andere Medikamente nicht ansprechen. In solchen Fällen vermag Leponex die positiven (produktiven) wie auch die negativen Symptome der Schizophrenie zu bessern. Eine klinisch relevante Besserung wurde bei etwa einem Drittel der Patienten innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen beobachtet und bei ungefähr 60% der Fälle, bei welchen die Behandlung bis zu 12 Monaten fortgesetzt wurde. Zudem wurde bei einigen Arten von Wahrnehmungsstörungen eine Besserung beschrieben.
Eine Studie über 2 Jahre hat gezeigt, dass Leponex im direkten Vergleich mit einem anderen atypischen Neuroleptikum in der chronischen Anwendung das Risiko suizidalen Verhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung signifikant verringert. Eine akute Wirkung auf Suizidalität in der kurzfristigen Anwendung oder eine antisuizidale Wirkung bei anderen psychiatrischen Erkrankungen wurde nicht untersucht, von einer Anwendung bei diesen Indikationen wird deshalb abgeraten. Leponex darf nicht bei Depressionen mit psychotischen Symptomen eingesetzt werden.
In dieser Studie wurden 980 Patienten in randomisierter Weise der Behandlung mit Leponex oder der Behandlung mit der aktiven Kontrollsubstanz zugeordnet; 62% der Patienten litten an einer Schizophrenie und 38 % an einer schizoaffektiven Störung. Aus statistischen Gründen wurde die Suizidalität mit zwei Ereignismessungen erfasst (Typ 1- und Typ 2-Ereignisse). Nach 2 Jahren war die kumulative Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Typ 1 Ereignisses (d.h. eindeutige Suizidversuche, vollendete Suizide oder Spitaleinweisungen, um einen Suizid zu verhindern), bei den mit Leponex behandelten Patienten geringer (24%), als bei den mit dem anderen atypischen Neuroleptikum behandelten Patienten (32%):

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Abb.: Kaplan-Meier Schätzung der kumulativen Wahrscheinlichkeit eines eindeutigen Suizidversuchs, eines vollendeten Suizides oder Spitaleinweisungen, um einen Suizid zu verhindern (Typ 1-Ereignis).
Typ 2-Ereignisse (es wurde die Suizidalität zusätzlich zu den Typ 1-Ereignissen mit mehreren Scores gemessen) traten zu 28% unter Clozapin und zu 37% unter dem anderen atypischen Neuroleptikum auf. Erfolgreiche Suizide wurden bei 5 Patienten unter Clozapin und bei 3 Patienten unter der aktiven Kontrolle beobachtet, dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.
Ferner ergaben epidemiologische Studien bei mit Leponex behandelten Patienten einen ungefähr siebenfachen Rückgang der Selbstmordrate und der Suizidversuche im Vergleich zu Schizophrenen, die kein Leponex erhielten.
Leponex erzeugt praktisch keine ernsthaften extrapyramidalen Störungen wie akute Dystonie oder ein voll ausgebildetes Parkinson-Syndrom; parkinsonähnliche Nebenwirkungen und Akathisie sind selten. Im Gegensatz zu herkömmlichen Neuroleptika erhöht die Leponex-Behandlung auch kaum oder nicht den Prolaktin-Spiegel, so dass Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhoe, Galaktorrhoe oder Impotenz weniger häufig zu erwarten sind.

Pharmakokinetik

Absorption
Oral verabreichtes Leponex wird zu 90-95% resorbiert; Geschwindigkeit oder Ausmass der Absorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Der Wirkstoff von Leponex, Clozapin, unterliegt einem mässigen «First-pass»-Metabolismus; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 50-60%. Unter «Steady-state»-Bedingungen werden die maximalen Blutspiegel bei zweimal täglicher Verabreichung im Mittel nach 2,1 Stunden (Bandbreite 0,4 bis 4,2 h) erreicht.
Dosiserhöhungen von 37,5 auf 75 und 150 mg 2×/d verabreicht, führten während «Steady-state»-Bedingungen, proportional zur Dosis, zu linearen Zunahmen der Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmaspiegel.

Distribution/Metabolismus
Das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg.
Clozapin wird nahezu zu 95% an Plasma-Protein gebunden.
Clozapin wird vor der Elimination fast vollständig metabolisiert. Von den Hauptmetaboliten ist nur das Desmethyl-Clozapin pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht jener von Clozapin; sie ist jedoch erheblich schwächer und von kürzerer Dauer.

Elimination
Clozapin wird in zwei Phasen ausgeschieden; seine durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 12 h (zwischen 6 und 26 h).
Nach Einzeldosen von 75 mg betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 7,9 h; sie erhöhte sich auf 14,2 h, wenn durch Verabreichung von Tagesdosen von 75 mg während mindestens 7 Tagen «Steady-state»-Bedingungen erreicht wurden.
Im Urin und in den Fäzes wurden lediglich Spuren der unveränderten Substanz nachgewiesen. Ca. 50% der verabreichten Dosis werden in metabolisierter Form im Urin und 30% in den Fäzes ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Trotz fehlender pharmakokinetischer Studien erscheint aufgrund des Metabolismus und der Ausscheidung von Leponex besondere Vorsicht beim Vorliegen von Leber-, Gallen- und Nierenerkrankungen geboten. In schweren Fällen solcher Erkrankungen ist Leponex wegen des Kumulationsrisikos kontraindiziert.

Präklinische Daten

Mutagenität

In vitro und in vivo-Tests ergaben keine Hinweise auf ein für den Menschen relevantes mutagenes Potential von Clozapin.

Karzinogenität
Nach Verabreichung von maximal tolerierten Dosen (35 mg/kg/d) an Ratten zeigte sich kein karzinogenes Potential für Clozapin. Desgleichen war keine Evidenz eines tumorigenen Effektes bei Mäusen festzustellen.

Reproduktionstoxizität
Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Laktation/postnatale Entwicklung: Wurden Ratten während der späten Phase der Trächtigkeit und der Laktation behandelt, waren die Überlebensraten der Jungen von laktierenden Muttertieren, denen Dosen bis zu 40 mg/kg verabreicht wurden, vermindert und die Jungen waren hyperaktiv. Es gab jedoch keinen bleibenden Effekt auf die Entwicklung der Jungen nach der Entwöhnung und die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise
Leponex soll nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Zulassungsvermerk

37490, 37491 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.

Stand der Information

März 2003.