CompositionPrincipes actifs
Vismodegibum.
Excipients
Contenu de la gélule
Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum (71,5 mg par gélule), natrii laurilsulfas, povidonum K29/32, carboxymethylamylum natricum, talcum, magnesii stearas.
Enveloppe des gélules
Ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum nigrum, titanii dioxidum, gelatinum.
Encre
Lacca, ferrum oxydatum nigrum.
Une capsule renferme jusqu'à 1,34 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiErivedge est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire avancé (BCC) pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas envisageables.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Erivedge 150 mg (1 gélule) se prend une fois par jour pendant ou en-dehors d'un repas.
Le traitement par Erivedge doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie de base ou la survenue d'une toxicité intolérable.
Les gélules ne doivent en aucun cas être ouvertes ou partagées. En cas de contact avec le contenu d'une gélules (par ex. en cas de gélule endommagée), il faut se laver les mains pour éviter de contaminer l'environnement.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique, cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique, cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie d'Erivedge n'est requis chez les patients âgés de ≥65 ans.
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Erivedge n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
Prise retardée
En cas d'oubli d'une dose prévue d'Erivedge, on demandera aux patients de ne pas prendre la dose omise à un autre moment, mais de poursuivre simplement le traitement en prenant la dose suivante à l'heure prévue.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Grossesse et allaitement.
Erivedge est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui ne respectent pas le programme de prévention de la grossesse d'Erivedge.
Mises en garde et précautionsProgramme de prévention de la grossesse
Les professionnels de la santé sont tenus de former les patients afin qu'ils comprennent et reconnaissent les obligations du programme de prévention de la grossesse d'Erivedge.
Ce médicament est TÉRATOGÈNE.
Décès embryo-fœtaux ou lésions congénitales graves
En cas de prise par des femmes enceintes, Erivedge peut entraîner une létalité embryo-fœtale et peut être à l'origine de lésions congénitales graves. Les inhibiteurs de la voie Hedgehog, tels que le vismodégib, ont été associés dans plusieurs espèces animales à une action embryotoxique et/ou tératogène et peuvent induire chez l'embryon ou le fœtus en phase de développement des lésions sévères de la ligne médiane, des adactylies (doigts ou orteils) ou d'autres malformations irréversibles. Erivedge ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu'il ne s'agisse d'une situation grave, potentiellement fatale, dans laquelle le bénéfice potentiel pour la patiente dépasse le risque pour le fœtus.
Femmes
Erivedge ne doit pas être donné à des femmes enceintes, en raison du risque de létalité embryo-fœtale et de lésions congénitales graves, à moins qu'il ne s'agisse d'une situation grave, potentiellement fatale, dans laquelle le bénéfice potentiel pour la patiente dépasse le risque pour le fœtus.
Femmes en âge de procréer
Erivedge est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies.
Les femmes en âge de procréer doivent s'engager à appliquer deux méthodes contraceptives fiables (dont une méthode de barrière fiable avec spermicide, si disponible) pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la fin de celui-ci. Même en cas d'aménorrhée, la patiente doit se conformer à toutes les mesures de prévention de la grossesse. Les patientes doivent recevoir un conseil personnalisé en matière de méthodes contraceptives. Les méthodes contraceptives primaires fiables (pour autant qu'elles soient médicalement appropriées) sont les suivantes: contraceptifs hormonaux combinés, implants hormonaux sous-cutanés, patches hormonaux, contraceptifs hormonaux (systèmes intra-utérins libérant du lévonorgestrel, dépôt d'acétate de médroxyprogestérone), stérilisation tubaire, vasectomie et pessaires intra-utérins (IUD). Les méthodes de contraception secondaires fiables (méthodes de barrière) sont les suivantes: tous les préservatifs masculins (avec spermicide, si disponible) ou diaphragmes (avec spermicide, si disponible).
En outre, les femmes en âge de procréer doivent s'engager à ne pas allaiter pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la fin de celui-ci.
Un test de grossesse avec une sensibilité minimale de 25 mUl d'HCG/ml d'urine est à effectuer et à documenter dans une installation médicale ou un laboratoire dans les sept jours précédant l'instauration d'Erivedge, puis une fois par mois au cours du traitement, même si la patiente a développé une aménorrhée.
Si une grossesse survient au cours du traitement ou dans les 24 mois qui suivent la dernière dose du médicament, s'il y a un retard de menstruation, si la patiente n'utilise plus de méthodes contraceptives (exception: abstinence complète) ou en cas de changement de méthode contraceptive, la patiente doit immédiatement en informer le médecin pour que celui-ci puisse procéder aux investigations nécessaires et demander conseil.
Hommes
Le vismodégib est présent dans le sperme. Les hommes doivent utiliser des préservatifs (avec spermicide si disponible) pour les relations sexuelles avec des femmes pendant et jusqu'à deux mois après la fin du traitement d'Erivedge et ceci même après vasectomie, et ne doivent pas faire de don de sperme, afin de prévenir une exposition de l'embryon ou du fœtus à naître au vismodégib. En outre, les hommes doivent informer leur médecin traitant si leur partenaire tombe enceinte pendant le traitement par Erivedge ou dans les 2 mois qui suivent la dernière dose.
Matériel éducationnel
Afin d'aider le médecin prescripteur et le patient à éviter toute exposition fœtale au vismodégib, le titulaire de l'autorisation fournit un matériel d'information afin de renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et à l'embryotoxicité du vismodégib, à prodiguer des conseils sur la contraception avant le début du traitement et à fournir des explications sur la nécessité de réaliser des tests de grossesse:
·Brochure d'information des patients «Programme de prévention de la grossesse d'Erivedge: brochure d'information destinée aux patients prenant Erivedge».
·Carte d'information destinée aux patients.
·Brochure destinée aux médecins «Programme de prévention de la grossesse d'Erivedge: brochure d'information destinée aux médecins prescrivant Erivedge».
·Carte d'information destinée aux médecins et au personnel médical.
·Formulaire prouvant que l'information a été transmise avec la déclaration de consentement du patient.
Tous les patients, hommes et femmes, doivent être exhaustivement informés par le médecin du risque tératogène et des mesures contraceptives obligatoires telles qu'elles sont décrites dans le programme de prévention de la grossesse. Le médecin doit s'assurer que:
·Le patient confirme qu'il satisfait aux conditions susmentionnées par sa déclaration de consentement dans le formulaire prouvant que l'information a été transmise.
·Les patientes sont aptes et prêtes à respecter les mesures de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la prise de la dernière dose.
·Des tests de grossesse avec un résultat négatif ont été réalisés et documentés en conséquence dans les 7 jours au maximum précédant le traitement, puis tous les mois pendant le traitement (jour du test de grossesse = jour 1).
·Les hommes sont aptes et prêts à utiliser des préservatifs avec un spermicide (si disponible) lors des rapports sexuels avec des femmes pendant le traitement et jusqu'à 2 mois après la prise de la dernière dose.
Restrictions de prescription et de délivrance
La prescription d'Erivedge doit être limitée à une durée de traitement de 28 jours pour les femmes en âge de procréer. La poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. La prescription et la délivrance initiale d'Erivedge doit avoir lieu dans les 7 jours au maximum suivant un test de grossesse négatif (jour du test de grossesse = jour 1).
Fertilité
Erivedge peut compromettre la fertilité (voir rubrique «Données précliniques, Fertilité et développement embryo-fœtal»). On ne sait pas si cette altération est réversible. Avant le début du traitement, il convient d'évoquer des mesures visant à préserver la fertilité avec les femmes en âge de procréer.
Effets sur le développement postpartal
Une fermeture prématurée des cartilages épiphysaires et une puberté précoce ont été observées chez des patients pédiatriques traités par Erivedge. Dans certains cas de fusion prématurée des cartilages épiphysaires, ce processus a continué de progresser malgré l'arrêt du médicament. Au vu de ces conclusions (voir également «Effets indésirables» et «Données précliniques»), Erivedge ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Femmes allaitantes
On ne sait pas dans quelle mesure le vismodégib passe dans le lait maternel. En raison du risque d'anomalies graves du développement, Erivedge est contre-indiqué chez les mères qui allaitent. Les patientes ne sont pas autorisées à allaiter durant les 24 mois qui suivent la dernière dose d'Erivedge.
Dons du sang
Les patients ne sont pas autorisés à donner du sang, ni des éléments sanguins, pendant et jusqu'à 24 mois après l'arrêt du traitement de vismodégib.
Effets indésirables cutanés sévères
Lors de l'utilisation après commercialisation, des effets indésirables cutanés sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) ont été rapportés, notamment des cas de syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET), de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent engager le pronostic vital (voir rubrique «Effets indésirables»). Si l'une de ces réactions survient chez un patient/une patiente en lien avec l'utilisation de vismodégib, le traitement par le vismodégib de ce patient/cette patiente ne devra jamais être repris.
Carcinogénicité
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Les patients atteints de carcinome basocellulaire avancé présentent un risque accru de développer un carcinome épidermoïde cutané. Des cas de CEC ont été rapportés chez des patients atteints de carcinome basocellulaire avancé, traités par Erivedge. L'existence d'un éventuel lien entre le CEC et le traitement par Erivedge n'a pas été déterminée. Tous les patients doivent donc être systématiquement surveillés pendant la prise d'Erivedge et les CEC doivent être traités selon le traitement de référence habituel.
Autres tumeurs cutanées
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans, des tumeurs cutanées bénignes (kératoacanthomes et pilomatrixomes) ont été observées chez des rats traités par le vismodégib (voir rubrique «Données précliniques»). La signification de cette observation pour l'être humain n'est pas claire.
Les capsules d'Erivedge contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose (maladie héréditaire rare), un déficit total en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Les capsules d'Erivedge contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement «sans sodium».
InteractionsEffet du vismodégib sur d'autres médicaments
Des interactions pharmacocinétiques (PC) cliniquement significatives ne sont pas attendues entre le vismodégib et les substrats de la BCRP. Des données in vitro montrent que le vismodégib est un inhibiteur de l'enzyme de transport BCRP (protéine de résistance du cancer du sein). Cependant, les concentrations in vitro pour lesquelles l'inhibition s'est manifestée sont significativement plus élevées que les concentrations de vismodégib libres observées chez les patients.
Des interactions pharmacocinétiques (PC) cliniquement significatives ne sont pas attendues entre le vismodégib et les substrats du CYP450. Les résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse conduite chez des patients atteints de cancer n'ont pas révélé d'interaction PC cliniquement significative entre le vismodégib et la rosiglitazone (un substrat du CYP2C8). Par conséquent, l'inhibition des enzymes CYP par le vismodégib peut être exclue.
Les résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse conduite chez des patients atteints de cancer n'ont pas révélé d'interaction PC cliniquement significative entre le vismodégib et les contraceptifs oraux éthinylestradiol et noréthistérone.
In vitro, le vismodégib est un inhibiteur de l'OATP1B1. Il ne peut pas être exclu que le vismodégib puisse augmenter l'exposition aux substrats de l'OATP1B1, tels que le bosentan, le glibenclamide, le répaglinide, le valsartan et les statines. Une prudence particulière est de rigueur lors de l'administration du vismodégib en association avec une statine.
Effet d'autres médicaments sur le vismodégib
Des interactions pharmacocinétiques (PC) cliniquement significatives ne sont pas attendues entre le vismodégib et les inhibiteurs du CYP450. Les résultats d'une étude clinique conduite chez des volontaires en bonne santé n'ont pas révélé d'interaction PC cliniquement significative entre le vismodégib et le fluconazole (un inhibiteur modéré du CYP2C9) ou l'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4).
Dans la mesure où il n'est que peu métabolisé, l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 ne pose pas problème.
Médicaments inhibant les systèmes de transport des médicaments
Des interactions pharmacocinétiques (PC) cliniquement significatives ne sont pas attendues entre le vismodégib et les inhibiteurs de la P-gp. Les résultats d'une étude clinique conduite chez des volontaires en bonne santé n'ont pas révélé d'interaction PC cliniquement significative entre le vismodégib et l'itraconazole (un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P).
Médicaments qui ont une influence sur le pH gastrique
Des interactions pharmacocinétiques (PC) cliniquement significatives ne sont pas attendues entre le vismodégib et les agents augmentant le pH gastrique. Les résultats d'une étude clinique conduite chez des volontaires en bonne santé n'ont pas révélé d'interaction PC cliniquement significative entre le vismodégib et le rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à protons).
Grossesse, allaitementGrossesse
Erivedge est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications»). Le vismodégib peut entraîner la mort de l'embryon/du fœtus ou des malformations congénitales lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la fin de celui-ci.
On ne dispose pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation d'Erivedge chez les femmes enceintes. Le vismodégib a eu des propriétés embryotoxiques et tératogènes au cours de l'expérimentation animale. Compte tenu du rôle clé de la voie de signalisation Hedgehog pour l'embryogenèse et des effets connus du vismodégib sur le développement pré- et postnatal (voir «Données préclinique»), les patientes en âge de procréer doivent être informées qu'elle ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après l'arrêt du traitement par Erivedge. Les femmes en âge de procréer doivent appliquer deux méthodes contraceptives fiables (dont une méthode à barrière de spermicide, si disponible) pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la fin de celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»). Les méthodes contraceptives primaires acceptables (pour autant qu'elles soient appropriées d'un point de vue médical) sont les suivantes: contraceptifs hormonaux combinés, implants hormonaux sous-cutanés, patches hormonaux, contraceptifs hormonaux (systèmes intra-utérins libérant du lévonorgestrel, dépôt d'acétate de médroxyprogestérone), stérilisation tubaire, vasectomie et pessaires intra-utérins (IUD). Les méthodes de contraception secondaires fiables (méthodes de barrière) sont les suivantes: tous les préservatifs masculins (avec spermicide, si disponible) ou diaphragmes (avec spermicide, si disponible). Si la patiente tombe enceinte, présente un retard de menstruation ou suspecte pour d'autres raisons l'éventualité d'une grossesse, elle doit en aviser son médecin traitant et arrêter immédiatement le traitement par Erivedge.
Allaitement
On ne sait pas si le vismodégib passe dans le lait maternel. En raison du risque de développement d'anomalies graves du développement chez le nourrisson allaité et l'enfant en bas âge, Erivedge est contre-indiqué chez des mères qui allaitent. Les patientes ne sont pas autorisées à allaiter durant les 24 mois qui suivent la dernière dose d'Erivedge (voir «Contre-indications»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude n'a été réalisée sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. En raison des effets indésirables possibles, tels que nausées et vomissements, la prudence est néanmoins de mise lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Effets indésirablesLa sécurité d'Erivedge a été testée dans le cadre d'essais cliniques chez > 2300 patients et volontaires en bonne santé. Les données mentionnées ci-dessous proviennent de patients atteints d'un carcinome basocellulaire avancé et traités dans 4 études de phase I et II ouvertes et dans une étude post-homologation, à un seul groupe par au moins une dose unique de vismodégib de ≥150 mg en monothérapie. Durant les études cliniques, des doses de > 150 mg n'ont pas entraîné des taux plasmatiques plus élevées; des patients sous doses supérieures à 150 mg ont été inclus dans l'analyse.
Les effets indésirables rapportés durant les essais cliniques sont présentés par classes de systèmes d'organes (selon la terminologie MedDRA ainsi que par fréquences et répartis dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1000), très rares (< 1/10'000); «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: diminution de l'appétit 30 % (grade 3: 2 %), perte de poids 50 % (grade 3: 10 %).
Fréquents: déshydratation 5 % (grade 3: 1 %).
Affections du système nerveux
Très fréquents: dysgueusie 59 %, agueusie 11 %.
Fréquents: hypogueusie 9 %.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées 35 %, diarrhées 33 % (grade 3: 2 %), constipation 23 %, vomissements 17 %, dyspepsie 11 %.
Fréquents: douleurs abdominales 7 % (grade 3: 1 %), douleurs épigastriques 6 %.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie 66 %.
Fréquents: madarose 5 %, croissance anormale des cheveux 4 %.
Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, pustulose exanthématique aiguë généralisée.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: crampes musculaires 75 % (grade 3: 5 %), arthralgie 17 % (grade 3: < 1 %), douleurs des extrémités 10 % (grade 3: < 1 %).
Fréquents: douleurs musculosquelettiques 4 %, dorsalgies 9 % (grade 3: 1 %), douleurs musculosquelettiques de la paroi thoracique 8 %, myalgie 7 % (grade 3: 1 %), douleurs au niveau des flancs 4 %, augmentation de la créatine kinase dans le sang 2 % (grade 4: 1 %).
Cas isolés: fermeture prématurée des cartilages épiphysaires.
Affections endocriniennes
Cas isolés: puberté précoce.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: aménorrhée 30 % (10 des 138 patients atteints d'un carcinome basocellulaire avancé étaient des femmes en âge de procréer. 3 de ces patientes (30 %) ont développé une aménorrhée sous traitement) (Grad 3: 20 %).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue 47 % (grade 3: 6 %, grade 4: < 1 %).
Fréquents: asthénie 9 % (grade 3: 2 %).
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation du taux d'enzymes hépatiques 6 % (grade 3: 1 %)*.
Cas isolés: atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
* L'augmentation du taux d'enzymes hépatiques comprend les «termes préférentiels» suivants pour les effets indésirables rapportés: augmentation des taux d'enzymes hépatiques, augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), paramètres de la fonction hépatique anormaux, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la gammaglutamyltransférase (GGT) et augmentation de la bilirubine dans le sang.
Investigations
Fréquents: modifications des valeurs de laboratoire (grade 3): diminution du sodium sérique, diminution du potassium sérique et augmentation de l'azotémie.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre de l'étude observationnelle faisant suite à l'autorisation de mise sur le marché d'Erivedge, sur la base de rapports d'IIS (Investigator Initiated Studies; études initiées à la demande de l'investigateur) et de publications:
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: fermeture prématurée des cartilages épiphysaires (voir «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi» et «Données précliniques»).
Affections endocriniennes: puberté précoce (voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Affections hépatobiliaires: atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageEn cas de surdosage, il faut avoir recours aux mesures habituelles.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01XJ01
Mécanisme d'action
Le vismodegib est un inhibiteur de la voie de signalisation Sonic Hedgehog (Shh). La liaison du Shh au Patched entraîne une activation de Smoothened et l'émission d'un signal intracellulaire. Ce signal est inhibé par le vismodegib.
Pharmacodynamique
Etude QT
Des doses thérapeutiques de vismodegib n'ont eu aucun effet sur l'intervalle QTc. Au cours d'une étude portant sur QTc, à groupes parallèles, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo et par témoin positif, des volontaires en bonne santé ont reçu soit du vismodegib à raison de 150 mg toutes les 24 heures pendant 7 jours, soit une dose orale unique de moxifloxacine ainsi que les placebos correspondants. Par ailleurs, le vismodegib n'avait aucun effet pertinent sur d'autres paramètres ECG (fréquence cardiaque, intervalle PR, durée de QRS, morphologie des ondes T ou des ondes U).
Efficacité clinique
Une étude pivot internationale multicentrique, à un bras, en ouvert et à deux cohortes (SHH4476g) a été menée auprès de 104 patients avec carcinome basocellulaire (BCC), y compris des patients avec BCC métastatique (n = 33) et BCC localement avancé (n = 71). Un BCC métastatique (mBCC) était défini comme un BCC disséminé au-delà de la peau à d'autres parties du corps, y compris des ganglions lymphatiques, les poumons, les os et/ou des organes internes. Les patients avec BCC localement avancé (locally advanced BCC = laBCC) présentaient des lésions cutanées pour lesquelles un traitement chirurgical ne pouvait pas être envisagé (inopérable ou opérable, mais seulement au prix de difformités sévères) et chez qui une irradiation avait échoué ou était contre-indiquée. Le diagnostic de BCC avait été histologiquement confirmé avant l'inclusion dans l'étude. Les patients avec syndrome de Gorlin présentant au moins un BCC avancé et qui remplissaient les critères d'inclusion pouvaient participer à l'étude. Les patients ont été traités par des doses orales de 150 mg de vismodegib une fois par jour.
L'âge médian de l'ensemble des patients était de 62 ans; 45 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans. La majorité des patients étaient de sexe masculin (61 %) et d'origine caucasienne (100 %). Une maladie métastatique (mBCC) était présente chez 32 % des patients; 68 % des patients présentaient un BCC localement avancé (laBCC). Dans la cohorte avec maladie métastatique, presque tous les patients (97 %) avaient déjà été traités, y compris par la chirurgie (97 %), la radiothérapie (58 %) et des traitements systémiques (30 %). Dans la cohorte avec maladie localement avancée, presque tous les patients (94 %) avaient déjà été traités, y compris par la chirurgie (89 %), la radiothérapie (27 %) et des traitements systémiques (11 %). La durée médiane de suivi de l'ensemble des patients était de 12,9 mois (entre 0,7 à 47,8).
Le critère de jugement principal était le taux de réponses objectives (TRO) d'après l'évaluation d'une instance indépendante de contrôle (Independent Review Facility = IRF). Une réponse objective était définie comme une réponse complète ou partielle à deux moments successifs de l'évaluation séparés par un intervalle d'au moins quatre semaines.
Un patient avait répondu au traitement (appelé alors «responder») lorsqu'au moins un des critères suivants était rempli et que le patient n'avait pas présenté de progression:
(1) diminution ≥30 % de la taille des lésions cibles [somme des plus grands diamètres (SGD)] après le début du traitement, objectivée par l'imagerie;
(2) diminution ≥30 % de la SGD des dimensions visibles de l'extérieur des lésions cibles après le début du traitement;
(3) guérison complète des ulcérations dans toutes les lésions cibles.
Au moment de l'analyse primaire, le taux de réponse pour les mBCC était de 30,3 % (10/33) et la durée médiane de réponse était de 7,6 mois (IC 95 %: 5,62, non évaluable). La plupart des responders avaient répondu jusqu'à la semaine 8. La PFS médiane était de 9,5 mois (IC 95 %: 7,36, non évaluable).
Lors du suivi de 12 mois, le taux de réponse pour les mBCC était de 33,3 % (11/33) et la durée médiane de réponse était de 7,6 mois (IC 95 %: 5,5, 9,4). La PFS médiane était de 9,5 mois (IC95 %: 7,4, 11,1). La survie globale après 2 ans était de 60,3 % (IC 95 %: 42,6, 78,1). La durée médiane d'OS après un suivi de 30 mois était de 33,4 mois (IC 95 %: 18,1, non évaluable).
Au moment de l'analyse primaire, le taux de réponse pour les laBCC était de 42,9 % (27/63) et la durée médiane de réponse était de 7,6 mois (IC 95 %: 5,65, 9,66). La plupart des responders avaient répondu jusqu'à la semaine 8. 54 % des patients présentaient une réponse histo-pathologique sans indice de BCC après 24 semaines. La PFS médiane était de 9,5 mois (IC 95 %: 7,39, 11,93) selon l'évaluation de l'IRF. La durée médiane d'OS n'avait pas encore été atteinte (IC 95 %: 17,61, non évaluable). La survie globale après 2 ans était de 85,2 % (IC 95 %: 75,6, 94,7).
Lors du suivi de 12 mois, le taux de réponse pour les laBCC était de 47,6 % (30/63) et la durée médiane de réponse était de 9,5 mois (IC 95 %: 7,4, 21,4). La PFS médiane était de 9,5 mois (IC 95 %: 7,4, 14,8).
Une étude clinique post-homologation de phase II (MO25616), en ouvert, non comparative et multicentrique a été réalisée auprès de 1232 patients atteints d'un BCC avancé, dont des patients atteints de laBCC (n = 1119) ou de mBCC (n = 96) et évaluables sur le plan de l'efficacité et de la sécurité. Le laBCC était défini par la présence de lésions cutanées pour lesquelles un traitement chirurgical ne pouvait pas être envisagé (inopérable ou opérable, mais seulement au prix de difformités sévères) et une irradiation avait échoué ou était contre-indiquée. Le mBCC était défini par la présence de métastases à distance histologiquement confirmées. Le diagnostic de BCC avait été histologiquement confirmé avant l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été traités par une dose quotidienne orale de 150 mg d'Erivedge.
L'âge médian des patients était de 72 ans. La plupart des patients étaient des hommes (57 %), 8 % avait un mBCC et 92 % un laBCC. Dans la cohorte avec une affection métastatique, la plupart des patients avaient déjà été traités, y compris par la chirurgie (91 %), la radiothérapie (62 %) et des traitements systémiques (16 %). Dans la cohorte avec une affection localement avancée, la plupart des patients avaient déjà été traités, y compris par la chirurgie (85 %), la radiothérapie (28 %) et des traitements systémiques (7 %). La durée médiane du traitement de l'ensemble des patients était de 8,6 mois (intervalle de 0 à 44,1).
Parmi les patients de la population évaluable sur le plan de l'efficacité et ayant une maladie mesurable et histologiquement confirmée, 68,5 % des patients de la cohorte laBCC et 36,9 % des patients de la cohorte mBCC ont répondu au traitement. Chez les patients ayant présenté une réponse confirmée (partielle ou complète), la durée médiane de la réponse a été de 23,0 mois (IC à 95 %: 20,4; 26,7) dans la cohorte laBCC et de 13,9 mois (IC à 95 %: 9,2; non évaluable) dans la cohorte mBCC. 4,8 % des patients de la cohorte mBCC et 33,4 % des patients de la cohorte laBCC ont obtenu une réponse complète.
PharmacocinétiqueAbsorption
La biodisponibilité absolue d'une dose unique de vismodégib est de 31,8 %. La biodisponibilité n'est pas influencée par la prise de nourriture. La pharmacocinétique n'est pas dose-proportionnelle.
Distribution
Le volume de distribution se situe entre 16,4 et 26,6 l. La liaison aux protéines plasmatiques (albumine sérique humaine, glycoprotéine alpha-1 acide) est élevée (99 %).
Métabolisme
Le vismodégib est métabolisé lentement. Le vismodégib est le principal composant dans le plasma (98 %). Les voies métaboliques du vismodégib chez l'homme incluent entre autres l'oxydation, la glucuronidation et la scission du cycle pyridine. Les CYP2C9 et CYP3A4/5 interviennent dans la formation des deux métabolites oxydatifs les plus fréquemment présents dans les fèces.
Élimination
De nombreuses voies de signalisation participent à l'élimination du vismodégib. Celui-ci est principalement éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination terminale est de 12 jours.
82 % de la dose administrée sont retrouvés dans les selles et 4,4 % dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Le vismodégib est essentiellement éliminé par le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire/intestinale. Dans une étude clinique conduite chez des patients présentant une insuffisance hépatique (la gravité de l'atteinte hépatique étant basée sur les taux d'ASAT et de bilirubine totale), les résultats ont montré que pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (critères NCI-ODWG, n = 8), modérée (critères NCI-ODWG, n = 6) et sévère (critères NCI-ODWG, n = 3), les propriétés pharmacocinétiques du vismodégib étaient comparables à celles de sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 9).
Critères NCI-ODWG de l'insuffisance hépatique: légère (bilirubine totale ≤ LSN, ASAT > LSN ou LSN < bilirubine totale ≤1,5 x LSN, ASAT sans importance); modérée (1,5 x LSN < bilirubine totale < 3 x LSN, ASAT sans importance); sévère (3 x LSN < bilirubine totale < 10 x LSN, ASAT sans importance).
Troubles de la fonction rénale
L'élimination rénale du vismodégib administré par voie orale est faible (< 5 %). Par conséquent, il est peu probable qu'une insuffisance rénale ait un impact cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du vismodégib. Une analyse PC de population chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr indexée sur la surface corporelle (SC) 50 à 80 ml/min, n = 58), modérée (ClCr indexée sur la SC 30 à 50 ml/min, n = 16) et sévère (ClCr indexée sur la SC< 30 ml/min, n = 1) n'a pas révélé d'influence cliniquement significative de l'insuffisance rénale sur les propriétés pharmacocinétiques du vismodégib.
Patients âgés
On ne dispose que de données limitées pour les patients âgés. Les analyses de pharmacocinétique spécifiques à la population suggèrent que l'âge n'exerce aucune influence cliniquement significative sur les concentrations à l'état stationnaire du vismodégib.
Enfants et adolescents
On ne dispose pas de données pour les patients pédiatriques.
Données précliniquesToxicité en cas d'administration répétée
L'administration chronique du vismodégib à des rats a induit des anomalies irréversibles des dents en croissance (dégénérescence/nécrose d'odontoblastes, formation de kystes remplis de liquides dans la pulpe dentaire, ossification du canal de la racine et hémorragies) et une fermeture des cartilages de croissance épiphysaires.
Dans les études de toxicité avec le vismodégib chez des rats, on a observé un nombre élevée d'altérations neurologiques, se manifestant par des secousses ou un tremor des membres ou du corps entier. Ces signes disparaissaient entièrement après l'arrêt du traitement et n'étaient pas accompagnés de lésions microscopiques. On n'a pas pu vérifier s'il s'agissait d'effets centraux ou périphériques; dans une étude autoradiographique sur le corps entier de rats, la pénétration du vismodégib dans le tissu du système nerveux central était néanmoins faible. On n'a pas trouvé de signes cliniques semblables chez le chien.
Par ailleurs, les études de toxicité sur le vismodegib ont mis en évidence une diminution du nombre de papilles gustatives chez le rat ainsi qu'une alopécie chez le rat et chez le chien, ces deux modifications étant partiellement réversibles après l'arrêt de l'administration du médicament.
Génotoxicité
Le vismodégib ne s'est pas avéré génotoxique dans une série d'essais in vitro (test d'Ames pour la recherche de mutations chez Salmonella et Escherichia coli et assays d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes de sang périphérique humain) en présence ou en absence de systèmes d'activation métabolique.
Le vismodégib n'était pas génotoxique dans un assay sur micronoyaux in vivo.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité ont été réalisées chez la souris et le rat. Un potentiel carcinogène n'a été identifié que chez le rat et s'est limité à des tumeurs bénignes du follicule pileux, y compris des pilomatrixomes et des kératoacanthomes, à respectivement ≥0,1 fois et ≥0,6 fois l'AUC à l'état d'équilibre (0-24 h) de la dose recommandée chez l'être humain. Aucune tumeur maligne n'a été identifiée dans les espèces testées.
Aucune tumeur bénigne du follicule pileux n'a été rapportée au cours des études cliniques menées avec le vismodégib. La signification de cette observation pour les patients n'est pas claire.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude de fertilité de 26 semaines réalisée avec le vismodégib chez le rat, aucun effet sur les organes de reproduction masculins ou sur les critères d'évaluation de la fertilité n'a été observé à la dose de 100 mg/kg/jour à la fin de la phase d'administration ou de récupération (correspondant à une exposition 1,3 fois supérieure à l'exposition à l'état d'équilibre [AUC0-24h] à la dose recommandée chez l'être humain).
Dans les études sur la toxicité générale du vismodégib réalisées chez des rats et des chiens sexuellement matures traités pendant jusqu'à 26 semaines, aucun effet sur les organes de reproduction masculins n'a été observé. Toutefois, chez les chiens sexuellement non matures traités par ≥50 mg/kg/jour dans l'étude de 4 semaines sur la toxicité générale, un nombre accru de cellules germinales dégénératives et une hypospermie ont été observés, lesquels n'ont pas été complètement réversibles à la fin de la phase de récupération de quatre semaines.
Dans l'étude de fertilité de 26 semaines réalisée avec le vismodégib chez le rat, des effets sur les organes reproducteurs féminins, incluant une diminution du nombre d'implantations, un pourcentage accru de pertes préimplantatoires et une diminution du nombre de femelles porteuses d'embryons viables ont été observés à la dose de 100 mg/kg/jour, immédiatement après la fin du traitement. De telles observations n'ont pas été faites après une phase de récupération de 16 semaines. Il n'y a pas eu de modifications histopathologiques en corrélation. L'exposition de rats femelles à la dose de 100 mg/kg correspond à une exposition 1,2 fois supérieure à l'exposition à l'état d'équilibre [AUC0-24h] à la dose recommandée chez l'être humain. En outre, dans l'étude de toxicité générale de 26 semaines réalisée avec le vismodégib, une diminution du nombre de corps jaunes a été observée à la dose de 100 mg/kg/jour et cette diminution n'a pas été réversible à la fin de la phase de récupération de 8 semaines.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Toxicité pour le développement prénatal
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, dans laquelle des rates portantes ont reçu quotidiennement du vismodégib durant l'organogenèse, le vismodégib a passé la barrière placentaire et s'est avéré fortement toxique ou tératogène pour l'embryon. Chez les fœtus de femelles portantes traitées par 10 mg/kg/jour (correspondant à 20 % de l'exposition AUC0-24h estimée à l'état spermicid stationnaire sous la dose recommandée chez l'homme), on a observé des malformations, en particulier des anomalies crânio-faciales, un périnée ouvert et des orteils manquants ou fusionnés. L'incidence des troubles ou des variations du développement fœtal et des ossifications incomplètes ou des non-ossifications des éléments sternaux, des corps des vertèbres cervicales ou des phalanges proximales et des griffes était également augmentée sous des doses de 10 mg/kg/jour. Le vismodégib était létal pour l'embryon à des doses de ≥60 mg/kg/jour (autrement dit 2,8 fois l'exposition AUC0-24h à l'état stationnaire sous la dose recommandée chez l'homme).
Aucune étude ciblée portant sur le développement prénatal et/ou postnatal (segment III) n'a été menée avec le vismodégib. Les résultats des études de toxicité avec le vismodégib suggèrent l'existence d'un risque d'effets indésirables au cours du développement postnatal.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver le récipient bien fermé dans son carton pour le protéger de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.
Elimination
Après la fin du traitement ou après le dépassement de la date de péremption, les médicaments non utilisés doivent être retournés au site de remise dans leur emballage (médecin ou pharmacien), pour être éliminés de manière appropriée.
Numéro d’autorisation62497 (Swissmedic).
PrésentationErivedge gélules de 150 mg: 28 [A].
Titulaire de l’autorisationRoche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
Mise à jour de l’informationAoût 2022.
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