Zusammensetzung

Wirkstoff: Peginterferon alfa-2b.
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat-Anhydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Saccharose, Polysorbat 80.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
PegIntron Durchstechflasche und PegIntron Pen (vorgefüllter CLEARCLICK Injektor)
Durchstechflasche à 50 µg;
Pen à 50 µg, 80 µg, 100 µg, 120 µg oder 150 µg.
Nach Auflösung: 50 µg, 80 µg, 100 µg, 120 µg bzw. 150 µg Peginterferon alfa-2b pro 0,5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

PegIntron ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Hepatitis C ohne Leberdekompensation, die HCV-RNA-positiv sind.
In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein.
Die beste Art, PegIntron anzuwenden, ist in Kombination mit Ribavirin.
Interferon-naive Patienten
PegIntron in Kombination mit Ribavirin ist indiziert bei nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten einschliesslich Patienten mit einer klinisch stabilen HIV Co-Infektion.
Die Monotherapie mit PegIntron ist hauptsächlich im Falle einer Intoleranz oder Kontraindikation gegenüber Ribavirin indiziert.
Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit Interferon nicht angesprochen bzw. einen Rückfall erlitten haben (Non-Responder bzw. Relapser)
PegIntron in Kombination mit Ribavirin ist indiziert bei HBV/HIV-negativen Patienten, die auf eine mindestens 6 Monate zurückliegende Kombinationstherapie mit Interferon alfa (pegyliert oder nicht-pegyliert) und Ribavirin oder auf eine Interferon alfa-Monotherapie nicht angesprochen bzw. einen Rückfall erlitten haben (Non-Responder bzw. Relapser).
Die Arzneimittelfachinformation zu Ribavirin ist ebenfalls zu beachten, wenn PegIntron in Kombination mit Ribavirin angewendet werden soll.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung darf nur durch einen auf dem Gebiet der Hepatitis C erfahrenen Arzt erfolgen. Vor Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten standardmässige Blutuntersuchungen, Serumchemie (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) und ein Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen (siehe auch unter «Vorsichtsmassnahmen»).
Übliche Dosierung
PegIntron ist als einmal wöchentliche subkutane Injektion während 12 Monaten zu verabreichen. Die verabreichte Dosis hängt davon ab, ob es in Kombination mit Ribavirin oder als Monotherapie angewendet wird. Wenn die Verabreichung von PegIntron Müdigkeit verursacht, wird empfohlen, die Selbstinjektion jeweils einmal/Woche abends vor dem Schlafengehen durchzuführen.
PegIntron Monotherapie
Die PegIntron Monotherapie wird in einer Dosierung von 1,0 µg/kg einmal in der Woche subkutan über 12 Monate angewendet. Bei Patienten, die in Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen zeigen, ist die Behandlung mindestens weitere 3 Monate fortzusetzen.
Bei Patienten, die keine Abnahme an HCV-RNA unter die Grenze der Nachweisbarkeit nach 6 Monaten zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Für PegIntron Monotherapie bei HCV/HIV co-infizierten Patienten liegen keine klinischen Daten vor.
PegIntron und Ribavirin Kombinationstherapie
PegIntron in Kombination mit Ribavirin wird in einer Dosierung von 1,5 µg/kg einmal in der Woche subkutan angewendet. Bei Patienten, die keine Abnahme an HCV-RNA unter die Grenze der Nachweisbarkeit nach 6 Monaten zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden. Die verordnete Dosis von 1,5 µg/kg PegIntron, die in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, kann über Gewichtskategorien, wie in Tabelle 1 aufgeführt, der entsprechenden PegIntron-Dosierungsstärke zugeordnet werden. Die Ribavirinkapseln werden täglich, aufgeteilt in zwei Dosen, oral mit Nahrung eingenommen (morgens und abends).
Tabelle 1
Kombinationstherapie: PegIntron und Ribavirin-Dosierung basierend auf dem Körpergewicht

a 2 morgens, 2 abends.
b 2 morgens, 3 abends.
c 3 morgens, 3 abends.
d 3 morgens, 4 abends
Dauer der Behandlung – Interferon Naive Patienten
Bei Patienten, die in Woche 12 kein frühes virologisches Ansprechen zeigen, ist es sehr unwahrscheinlich, dass diese doch noch ein virologisches Langzeitansprechen zeigen. Das frühe virologische Ansprechen ist definiert als mindestens 2-fache logarithmische Abnahme der Viruslast oder der Abwesenheit von detektierbarer HCV-RNA in Woche 12. Bei der Kombinationstherapie erreichten alle Patienten mit Genotyp 2 oder 3 ein frühes virologisches Ansprechen in Woche 12.
·Genotyp 1: Bei Patienten, die in Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen zeigen, sollte die Behandlung weitere neun Monate fortgesetzt werden (d.h. Gesamtdauer 48 Wochen). In der Patientenuntergruppe mit Genotyp 1-Infektion und einer niedrigen Viruslast (<600'000 I.E. resp. <2'000'000 Kopien/ml), die in der 4. Behandlungswoche HCV-RNA-negativ werden und auch in der Behandlungswoche 24 HCV-RNA-negativ sind, kann die Behandlung nach diesem 24 Wochen-Zyklus entweder beendet oder für weitere 24 Wochen fortgesetzt werden (d.h. 48 Wochen Gesamtbehandlungsdauer). Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einer höheren Rückfallquote verbunden sein als eine Gesamtbehandlungsdauer von 48 Wochen.
·Genotyp 2 und 3: Es wird empfohlen, dass die Patienten 24 Wochen behandelt werden, ausser für HCV/HIV co-infizierte Patienten, die 48 Wochen behandelt werden sollten.
·Genotyp 4: Eine Therapiedauer von 36 Wochen war bei Patienten mit einem virologischen Ansprechen nach 12 Wochen genauso wirksam wie eine Behandlungsdauer von 48 Wochen.
HCV/HIV Co-Infektion
Die empfohlene Behandlungsdauer für HCV/HIV co-infizierte Patienten beträgt 48 Wochen, unabhängig vom Genotyp.
Vorhersagbarkeit des Therapieansprechens bei HCV/HIV Co-Infektion
Frühes virologisches Ansprechen in Woche 12, definiert als Abnahme der Viruslast um zwei Zehnerpotenzen oder HCV-RNA Spiegel unter der Nachweisgrenze, haben sich als prädiktiv für ein Langzeitansprechen erwiesen. Der negative Vorhersagewert für das Langzeitansprechen bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die mit der Kombination PegIntron/Ribavirin behandelt wurden, betrug 99% (67/68; Studie 1) (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein positiver Vorhersagewert von 50% (52/104; Studie 1) wurde für HCV/HIV co-infizierte Patienten beobachtet, welche die Kombinationstherapie erhielten.
Dauer der Behandlung – erneute Therapie (Non-Responder bzw. Relapser)
Vorhersage für ein anhaltendes virologisches Ansprechen: Unabhängig vom Genotyp sollten alle Patienten, deren HCV-RNA-Serumspiegel in Woche 12 unter der Nachweisgrenze liegen, 48 Wochen lang therapiert werden. Bei erneut behandelten Patienten, die dieses virologische Ansprechen in Woche 12 verfehlen, ist es unwahrscheinlich, dass sie nach 48 Wochen Therapie ein anhaltendes virologisches Ansprechen erreichen.
Dosierungsanpassungen bei allen Patienten
Treten schwere Nebenwirkungen oder abnormale Laborwerte während der PegIntron-Monotherapie oder während der Behandlung mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin auf, ist die Dosierung beider Arzneimittel entsprechend abzuändern, bis die Nebenwirkungen abklingen. Richtlinien für die Dosierungsänderung wurden in klinischen Studien entwickelt (siehe Richtlinien zur Dosierungsänderung, Tabelle 2a für die PegIntron-Monotherapie und Tabelle 2c für die PegIntron-Kombinationstherapie mit Ribavirin). Im Falle einer länger anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz nach entsprechender Dosismodifikation oder im Falle eines Fortschreitens der Erkrankung sollte die Behandlung mit PegIntron und Ribavirin abgebrochen werden.
Wenn die Intoleranz nach Dosisanpassung anhält, muss die Kombinationstherapie mit PegIntron und Ribavirin abgesetzt werden. Es gibt keine Anzeichen dafür, dass die Umstellung auf ein anderes alfa-Interferon die Verträglichkeit verbessert.
Tabelle 2a
Richtlinien für die Dosierungsänderung für die PegIntron-Monotherapie basierend auf Laborparametern

Tabelle 2b
Reduzierte PegIntron-Dosis (0,5 µg/kg) für das 1,0 µg/kg Monotherapie- Behandlungsschema bei Erwachsenen

Das minimale Abgabevolumen des Injektors beträgt 0,2 ml.
* Es müssen Durchstechflaschen verwendet werden.
** Für Patienten >120 kg, sollte die PegIntron-Dosis basierend auf dem individuellen Gewicht des Patienten berechnet werden. Dies kann die Kombination verschiedener PegIntron-Dosierungsstärken und Volumina erfordern.
Tabelle 2c
Richtlinien für die Dosierungsänderung für die Kombinationstherapie mit Ribavirin basierend auf Laborparametern

* Obere Normgrenze
1 Die erste Dosisreduktion von Ribavirin beträgt 200 mg/Tag (für Patienten die 1400 mg erhalten, beträgt die Reduktion 400 mg/Tag). Wenn nötig, erfolgt eine zweite Dosisreduktion um weitere 200 mg/Tag.
2 Die erste Reduktion von PegIntron führt zu einer Dosis von 1 µg/kg/Woche. Wenn nötig, erfolgt eine zweite Dosisreduktion zu PegIntron 0,5 µg/kg/Woche. Für Patienten die eine PegIntron Monotherapie erhalten sind die Richtlinien für die Dosierungsänderung für die PegIntron-Monotherapie (Tabelle 2a) anzuwenden.
Eine Dosisreduktion von PegIntron kann entweder durch eine Reduzierung des verordneten Volumens oder durch Verwendung einer anderen Dosierungsstärke, wie in Tabelle 2d gezeigt, erreicht werden.
Tabelle 2d
Richtlinien für die 2-Schritte Dosisreduktion von PegIntron in der Kombinationstherapie

Spezielle Dosierungsanweisungen
Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen
PegIntron Monotherapie: Die Clearance von PegIntron ist bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/Minute) vermindert. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/Minute dürfen nicht mit PegIntron behandelt werden. Es wird empfohlen, Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 90 ml/Minute eng zu überwachen und ihre wöchentliche Dosis an PegIntron zu reduzieren, wenn es medizinisch angemessen ist.
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Bei einer Kombinationsbehandlung mit Ribavirin müssen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Patienten älter als 50 Jahre wegen der Möglichkeit einer Anämie besonders gut überwacht werden. Die speziellen Kontraindikationen, Vorsichtsmassnahmen und Dosierungsrichtlinien sowie Empfehlungen zur Dosisreduktion von Ribavirin müssen beachtet werden. Wenn der Serumkreatinin-Spiegel auf >2 mg/dl steigt (siehe Tabelle 2c), müssen PegIntron und Ribavirin abgesetzt werden.
Anwendung bei Leberfunktionsstörungen
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit der PegIntron-Therapie ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht worden. PegIntron darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Anwendung in der Geriatrie (≥65 Jahre)
Es bestehen keine offensichtlichen, altersbezogenen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von PegIntron. Daten von älteren Patienten, die mit Einzeldosen von 1,0 µg/kg PegIntron behandelt wurden, geben keinen Hinweis darauf, dass eine Anpassung der PegIntron-Dosis aufgrund des Alters notwendig ist (siehe unter «Pharmakokinetik»). Daten für eine PegIntron Dosis von 1,5 µg/kg sind nicht verfügbar.
Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren
Die Anwendung von PegIntron wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Erfahrungen vorliegen.
HCV/HBV Co-Infektion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von PegIntron alleine oder in Kombination mit Boceprevir oder Ribavirin für die Behandlung von chronischer Hepatitis-C-Infektion wurde bei Patienten, welche mit Hepatitis-B-Virus (HBV) und HCV co-infiziert sind, nicht untersucht.

Kontraindikationen

Für die Kombinationstherapie ist auch die Arzneimittelfachinformation zu Ribavirin zu beachten.
Kontraindikationen
·Überempfindlichkeit gegenüber Interferon alfa-2b oder einem anderen Interferon oder einem der Hilfsstoffe;
·Schwangerschaft;
·Stillzeit;
·Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, dürfen nicht mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt werden;
·Bestehende, schwere psychiatrische Zustände, insbesondere schwere Depressionen, Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuche;
·Anamnestisch bekannte bestehende schwere Herzerkrankung, einschliesslich instabile oder nicht beherrschte Herzerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»);
·Schwere, schwächende Erkrankungen;
·Chronische Niereninsuffizienz oder eine Kreatinin-Clearance <50 ml/Minute;
·Autoimmunhepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte;
·Schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Leberzirrhose;
·Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche Therapiemassnahmen beherrschen lässt;
·Epilepsie und/oder andere ZNS-Funktionsstörungen;
·Immunsupprimierte Transplantationspatienten;
·Patienten, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten, ausgenommen ist eine kurzzeitige Vorbehandlung mit Steroiden;
·Patienten <18 Jahre (siehe auch unter «Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsichtsmassnahmen
In den klinischen Studien zur Hepatitis C wurde bei allen Patienten vor Einschluss in die Studie eine Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmten Fällen (d.h. bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3) könnte eine Behandlung jedoch auch ohne histologische Bestätigung möglich sein. Für die Frage der Notwendigkeit einer Leberbiopsie sollten vor Beginn der Behandlung aktuelle Behandlungsrichtlinien zu Rate gezogen werden.
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen: akute Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei einer Behandlung mit Interferon alfa-2b selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) während der Behandlung mit PegIntron auf, ist die Behandlung sofort abzusetzen, und es sind geeignete therapeutische Massnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Kardiovaskuläres System: Wie bei Interferon alfa-2b müssen Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, eng überwacht werden, wenn sie eine PegIntron-Therapie erhalten. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit bestehenden kardialen Begleiterkrankungen vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm durchgeführt wird. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel gut auf konventionelle Therapiemassnahmen an, können aber auch zu einem Abbruch der PegIntron-Therapie zwingen.
Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS): Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie vor allem Depressionen, Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer PegIntron oder Interferon alfa-2b-Behandlung bei einigen Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet, fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken), Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sind mit alfa-Interferon beobachtet worden. Patienten, die psychiatrische oder zentralnervöse Störungen, einschliesslich klinischer Depressionen, entwickeln, müssen während der Behandlung und in den folgenden 6 Monaten nach Beendigung der Therapie sorgfältig überwacht werden (einschliesslich regelmässiger sorgfältiger diagnostischer Abklärung, inkl. Feststellung des psychopathologischen Befundes.)
Die Behandlung mit Interferonen kann bei HCV- infizierten Patienten mit psychiatrischen Störungen oder Suchterkrankung mit einer Verschlechterung der Symptome psychiatrischer Erkrankungen verbunden sein. Falls eine Behandlung mit Interferonen bei Patienten mit einer Vorgeschichte/dem Vorliegen psychiatrischer Störungen oder Suchterkrankungen angezeigt ist, müssen folgende Massnahmen getroffen werden, um ein adäquates Management der psychiatrischen Symptome und des Substanzgebrauchs sowie eine erfolgreiche Adhärenz gegenüber der Behandlung mit Interferonen zu erreichen:
·sorgfältige diagnostische Abklärung
·eine individuell angepasste Untersuchungs- und Behandlungsstrategie
·die häufige Beurteilung psychiatrischer Symptome (sorgfältige, engmaschige Überwachung).
Beim Wiederauftreten oder der Entwicklung neuropsychiatrischer Symptome/einer Suchterkrankung wird eine frühe Intervention empfohlen.
Wenn die psychiatrischen Störungen andauern oder sich verschlechtern, Suizid- oder Mordgedanken bzw. aggressives Verhalten gegenüber sich selbst oder anderen Personen festgestellt werden, wird empfohlen, die Behandlung mit Peginterferon alfa-2b abzusetzen und den Patienten entsprechend psychiatrisch zu behandeln.
Stärkere Bewusstseinsstörungen und Koma, einschliesslich Fälle von Enzephalopathie, wurden bei einigen, meist älteren Patienten beobachtet. In der Regel sind diese Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen von Interferon alfa Krampfanfälle auf.
Hydratation: Eine angemessene Hydratation muss bei Patienten sichergestellt sein, die eine PegIntron-Therapie erhalten, da Hypotonie aufgrund von Flüssigkeitsmangel bei einigen Patienten, die mit alfa-Interferonen behandelt wurden, beobachtet wurde. Ein Flüssigkeitsersatz kann notwendig sein.
Leberversagen: PegIntron erhöht das Risiko einer hepatischen Dekompensation und von Todesfällen bei Patienten mit Zirrhose. Die Behandlung ist bei Patienten abzubrechen, die eine Verlängerung der Gerinnungsmarker entwickeln, da dies auf eine Leberdekompensation hinweisen könnte. Die Leberfunktion ist anhand der Werte von Serumbilirubin, ALT (Alanin-Aminotransferase), AST (Aspartat-Aminotransferase), alkalische Phosphatase und LDH (Lactatdehydrogenase) zumindest in Woche 2, 8 und 12 nach Beginn der Behandlung mit PegIntron zu überwachen und danach alle 6 Monate während der Behandlung mit PegIntron. Bei Nachweis eines schweren (Grad 3) Leberschadens oder hepatischer Dekompensation (Child-Pugh score >6 [Klasse B und C]) ist PegIntron dauerhaft abzusetzen.
Nierenfunktion: Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden. In Kombination mit Ribavirin sollte besonders auf die Entwicklung einer Anämie geachtet werden.
Leber-/Nierentransplantatabstossung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von PegIntron alleine oder in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung der Hepatitis C bei Empfängern von Lebertransplantaten oder anderen Organtransplantaten wurden nicht untersucht. Vorläufige Daten zeigen, dass eine Therapie mit Interferon alfa zu einer erhöhten Rate von Nierentransplantatabstossungen führen kann. Eine Lebertransplantatabstossung wurde ebenfalls berichtet; ein Kausalzusammenhang mit der Interferon alfa-Therapie wurde jedoch nicht nachgewiesen.
Fieber: Während Fieber, wie häufig unter der Interferon-Therapie berichtet, mit grippeartigen Symptomen einhergehen kann, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Geschwächter Gesundheitszustand: Wie alle alfa-Interferone, muss auch PegIntron mit Vorsicht bei Patienten mit geschwächtem Gesundheitszustand angewendet werden, wie z.B. bei Patienten mit einer Lungenerkrankung in der Vorgeschichte (z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung) oder Diabetes mellitus mit Neigung zu Ketoazidose. Vorsicht muss auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen (z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression angewandt werden.
Lungenveränderungen: Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei mit Interferon alfa behandelten Patienten selten beobachtet. Jeder Patient, der Fieber, Husten, Dyspnoe oder andere respiratorische Symptome entwickelt, ist einer Thoraxröntgen-untersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung Lungeninfiltrate zeigt oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alfa abgebrochen werden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alfa-Behandlung und eine Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen Nebenwirkungen einherzugehen.
Autoimmunerkrankung: Während der Behandlung mit alfa-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern und von autoimmunen Störungen berichtet. Eingeschlossen sind Störungen der Schilddrüse, systemischer Lupus erythemoides, rheumatoide Arthritis (neu aufgetreten oder Verschlechterung), idiopathische und thrombotische thrombozytopenische Purpura, Vaskulitis und Neuropathien einschliesslich Mononeuropathien.
Bei mit Interferon behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) Syndromen berichtet. Dieses Syndrom ist eine granulomatöse entzündliche Erkrankung, die Augen, das Gehörsystem, die Meningen und die Haut betrifft. Falls ein Verdacht auf ein VKH-Syndrom besteht, sollte die antivirale Behandlung abgesetzt und eine Therapie mit Kortikosteroiden erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Veränderungen am Auge: In seltenen Fällen wurden ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, seröse Netzhautablösung, Cotton-Wool-Spots und Verschluss der Netzhautarterien bzw. venen nach der Behandlung mit alfa-Interferonen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Augenuntersuchung vor Beginn der Behandlung ist empfehlenswert. Jeder Patient mit Augenbeschwerden, einschliesslich Verlust der Sehschärfe oder Gesichtsfeldausfall muss sich sofort einer gründlichen Augenuntersuchung unterziehen. Da diese Augenbeschwerden auch im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen auftreten können, werden periodische Augenuntersuchungen während der PegIntron-Behandlung vor allem für jene Patienten empfohlen, die Erkrankungen haben, die mit einer Retinopathie einhergehen können, wie z.B. Diabetes mellitus oder Hypertonie. Ein Absetzen der PegIntron-Behandlung sollte bei denjenigen Patienten erwogen werden, bei denen sich ophthalmologische Störungen entwickeln bzw. verschlechtern.
Schilddrüsenveränderungen: Gelegentlich kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypothyreose oder Hyperthyreose manifestierten. Vor Beginn der PegIntron Therapie zur Behandlung der chronischen Hepatitis C ist der Thyreotropin (TSH)-Spiegel im Serum zu bestimmen. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung ist zunächst der üblichen Therapie zuzuführen. Die Behandlung mit PegIntron kann dann eingeleitet werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich einstellen lässt. Wenn ein Patient während der Behandlung Symptome entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit PegIntron unter der Bedingung fortgesetzt werden, dass man durch medikamentöse Therapie konstant normale TSH-Spiegel erreicht.
HCV/HIV Co-Infektion: Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV co-infiziert sind und eine hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen aufweisen (z.B. Laktatazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis, Leberdekompensation bei Patienten mit HIV/HCV und Zirrhose, die zum Tod führen können). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn alfa-Interferone und Ribavirin zusätzlich zu einer HAART-Therapie verabreicht werden (siehe «Interaktionen»). Patienten mit Lebererkrankungen, insbesondere auch HIV/HCV co-infizierte Patienten mit Leberzirrhose, müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden, da es zu einer Verschlechterung der Leberfunktion kommen könnte. In diesem Fall ist ein Behandlungsabbruch zu erwägen.
Dabei ist zu beachten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin im Vergleich zu der gleichzeitigen Gabe von Ribavirin und anderen Nukleosid Reverse Transkriptase Hemmern mit einem stark erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen verbunden zu sein scheint.
Begrenzte Daten (n=25) zur Wirksamkeit und Sicherheit liegen für HCV/HIV co-infizierte Patienten mit CD4 Zahlen unter 200 Zellen/μl vor. Bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4 Zahlen ist daher Vorsicht angebracht.
Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV Therapie angewendet werden, sind hinsichtlich der Toxizität jedes einzelnen Arzneimittels sowie des Potentials überlappender Toxizitäten mit PegIntron und Ribavirin zu beachten.
Dentale und periodontale Störungen: Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, sind bei Patienten berichtet worden, die eine Kombinationstherapie aus Ribavirin und PegIntron oder Interferon alfa-2b erhielten. Zusätzlich könnte während einer langfristigen Behandlung mit der Kombination von Ribavirin und PegIntron oder Interferon alfa-2b ein trockener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Die Patienten sollen ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zahnärztliche Untersuchungen durchführen lassen. Zusätzlich können einige Patienten an Erbrechen leiden. Wenn dies auftritt, sollte ihnen geraten werden, danach den Mund gründlich auszuspülen.
Störungen des Metabolismus: Hypertriglyceridämie und eine Verschlechterung einer Hypertriglyceridämie, manchmal schwerwiegend, wurden beobachtet. Eine Überwachung der Lipidspiegel wird deshalb empfohlen.
Sonstige: Da bei Psoriasis und Sarkoidose von Verschlimmerungen durch Interferon alfa berichtet wurde, wird die Anwendung von PegIntron bei Patienten mit Psoriasis oder Sarkoidose nur dann empfohlen, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.
Labortests: Vor Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten standardmässige Blutuntersuchungen, Serumchemie (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) und ein Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen. Folgende Ausgangswerte können als Richtlinie vor Beginn der Therapie als akzeptabel betrachtet werden:
Thrombozyten: ≥100'000/mm³.
Neutrophilenzahl: ≥1500/mm³.
TSH-Spiegel muss innerhalb des Normbereichs liegen.
Die Laboruntersuchungen sind in der 2. und 4. Behandlungswoche zu wiederholen, dann alle 4 Wochen während der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen durchzuführen.
Auswirkungen auf die Fertilität: Reproduktionsstudien mit PegIntron wurden nicht durchgeführt. Interferon alfa-2b zeigte an Primaten abortive Wirkungen. PegIntron wird diese Wirkung wahrscheinlich ebenfalls entfalten. Auswirkungen auf die Fertilität wurden nicht untersucht. PegIntron zeigte kein genotoxisches Potential.

Interaktionen

Einfluss von PegIntron auf Begleitmedikation
Die potentielle Wechselwirkung zwischen PegIntron und Substraten metabolischer Enzyme wurde in 4 klinisch-pharmakologischen Studien untersucht. In einer Studie mit einer einmaligen subkutanen Verabreichung (1 µg/kg) an gesunde Probanden (n=12) hatte PegIntron keinen Einfluss auf die Aktivitäten von CYP1A2 (Koffein), CYP2C9 (Tolbutamid), CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP3A4 (Midazolam) und N-Acetyltransferase (Dapson). In den restlichen 3 Studien wurde der Effekt von Mehrfachdosen von PegIntron an Probanden mit Hepatitis C (1.5 µg/kg/Woche) oder an gesunden Probanden (1 µg/kg pro Woche oder 3 µg/kg pro Woche) untersucht (Tabelle 3). Eine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen PegIntron und Tolbutamid, Midazolam oder Dapson wurde nicht beobachtet; aus diesem Grund ist eine klinisch relevante Interaktion unwahrscheinlich, wenn PegIntron zusammen mit Arzneimitteln, die über CYP2C9, CYP3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden, verabreicht wird. Gleichzeitige Verabreichung von PegIntron und Koffein oder Desipramin erhöhte die Exposition gegenüber Koffein und Desipramin geringfügig. Bei gleichzeitiger Verabreichung von PegIntron mit über CYP1A2 oder CYP2D6 metabolisierten Arzneimitteln hat das Ausmass der Abnahme der Cytochrom P 450 Aktivität wahrscheinlich keinen klinischen Einfluss, ausser bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite.
Tabelle 3: Einfluss von PegIntron auf Begleitmedikation

# Berechnet aus Urinproben, die über ein Intervall von 48 Stunden gesammelt wurden
## Berechnet aus Urinproben, die über ein Intervall von 24 Stunden gesammelt wurden
Die gleichzeitige Gabe von Theophyllin und PegIntron kann die Konzentration von Theophyllin im Blut wegen der supprimierten Metabolisierung über CYP1A2 erhöhen. Vorsicht ist daher bei der Kombination von Theophyllin und PegIntron geboten. Die Arzneimittelinformation zu Theophyllin sollte bei gleichzeitiger Gabe mit PegIntron berücksichtigt werden. Des Weiteren wurde aufgrund der supprimierten Metabolisierung in der Leber von erhöhten Konzentrationen von Warfarin und Phenazon im Blut bei gleichzeitiger Verabreichung mit Interferon-Präparaten berichtet. Es ist daher Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Verabreichung von CYP2D6-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite und PegIntron kann die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen. Bei der Kombination solcher Arzneimittel mit PegIntron ist Vorsicht geboten. Die Arzneimittelinformationen zu CYP2D6-Substraten mit enger therapeutischer Breite sollten bei gleichzeitiger Gabe mit PegIntron berücksichtigt werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zidovudin mit anderen Interferon-Präparaten kann der supprimierende Effekt auf die Knochenmarkfunktion verstärkt werden und eine Verschlechterung der Hämatopoese, wie z.B. Reduktion der Anzahl weisser Blutkörperchen oder Anämie, auftreten. Der Wirkmechanismus ist unbekannt, aber es wird davon ausgegangen, dass beide Arzneimittel einen hemmenden Effekt auf das Knochenmark haben.
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Interferon-Präparaten kann die Wirkung der immunsupprimierenden Therapie bei transplantierten Patienten (Nieren, Knochenmark, etc.) abgeschwächt sein und es können Transplantatabstossungsreaktionen hervorgerufen werden.
Die Einflüsse von PegIntron auf CYP2C19 wurden nicht untersucht. Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen PegIntron und Ribavirin in einer pharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie beobachtet.
HIV/HCV Co-Infektion
Nukleosidanaloga: Ribavirin zeigte in vitro eine hemmende Wirkung auf den Phosphorylierungsvorgang von Zidovudin und Stavudin. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Diese in vitro Befunde deuten jedoch darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin, resp. Stavudin, möglicherweise zu einer Erhöhung der HIV-RNA-Plasmaspiegel führt. Es wird deshalb empfohlen, die HIV-RNA-Plasmaspiegel von Patienten, die gleichzeitig mit Ribavirin und mit einem dieser beiden Arzneistoffe behandelt werden, streng zu überwachen. Falls die HIV-RNA-Spiegel ansteigen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Reverse-Transkriptase-Hemmern erneut zu überprüfen.
Die Verabreichung von Nukleosidanaloga, allein oder in Kombination mit anderen Nukleosiden, führte zu Laktatazidose. Pharmakologisch gesehen erhöht Ribavirin in vitro die phosphorylierten Metaboliten von Purin-Nukleosiden. Diese Aktivität kann das Risiko einer Laktatazidose, die durch Purin-Nukelosidanaloga (z.B. Didanosin oder Abacavir) induziert wird, erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen. Es wurden Fälle von mitochondrialer Toxizität berichtet, insbesondere von Laktatazidose und Pankreatitis, die in einigen Fällen tödlich verliefen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für die Kombinationsbehandlung mit Ribavirin siehe spezielle einschränkende Hinweise (siehe «Kontraindikationen») für Ribavirin.
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Interferon alfa-2b an schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Interferon alfa-2b zeigte eine abortive Wirkung an Primaten. PegIntron wird diese Wirkung ebenfalls haben. PegIntron darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. PegIntron darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn sie eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraumes anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels in die Muttermilch ausgeschieden werden. Im Hinblick auf das Nebenwirkungspotential ist vor Beginn der Behandlung abzustillen.
Kombinationstherapie mit Ribavirin
Ribavirin verursacht schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Die Therapie mit Ribavirin ist kontraindiziert bei schwangeren Frauen. Es muss besondere Vorsorge dafür getragen werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten oder bei Partnerinnen von männlichen Patienten, die PegIntron in Kombination mit Ribavirin erhalten, zu vermeiden. Weibliche Patienten in gebärfähigem Alter und ihre Partner müssen beide während der Behandlung und für weitere 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen beide während der Behandlung und für weitere 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Bitte beachten Sie auch die Fachinformation von Ribavirin.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen während der Behandlung mit PegIntron (und Ribavirin) Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, müssen vorsichtig sein und das Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von PegIntron als Monotherapie und in Kombination mit Ribavirin wurde anhand von Daten aus drei klinischen Studien ermittelt. Eine mit PegIntron als Monotherapie, zwei mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin. Die Behandlungsdauer betrug für alle Patienten 1 Jahr. Tabelle 4 beschreibt die Dosierungsschemata und die Anzahl an Patienten ohne vorherige Interferon-Behandlung (Interferon-naive Patienten) über ein Behandlungsjahr.
Tabelle 4
Dosierungsschemata und Anzahl der Patienten

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder während der Anwendung nach Markteinführung berichtet bei Patienten, die mit Interferon alfa-2b, einschliesslich PegIntron Monotherapie oder PegIntron + Ribavirin behandelt wurden. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (< 1/10'000); unbekannt (kann von den vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).
% Häufigkeitsangabe aus klinischer Studie mit PegIntron Monotherapie
(%) Häufigkeitsangabe aus klinischer Studie mit PegIntron + Ribavirin Kombinationstherapie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Virusinfektionen 4-5% (10%), Pharyngitis 3% (10%).
Häufig: Herpes simplex, Pilzinfektionen, Otitis media.
Unbekannt: Bakterielle Infektionen (einschliesslich Sepsis), Hepatitis-B-Reaktivierung in HCV/HBV co-infizierten Patienten.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie, Lymphadenopathie.
Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura.
Sehr selten: Aplastische Anämie, Pure Red Cell Aplasia/Erythroblastopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Sarkoidose, Verschlechterung einer Sarkoidose.
Unbekannt: Rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, Vogt-Koyanagi Harada (VKH) Syndrom, akute Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Bronchokonstriktion, Urtikaria und Angioödeme.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyroidismus, Thyreotoxikose.
Selten: Diabetes.
Unbekannt: Hyperthyroidismus, diabetische Ketoazidose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie 10-25% (35%).
Häufig: Durstgefühl.
Selten: Hypertriglyzeridämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Depression 26% (34%), Schlaflosigkeit 16-19% (37%), Angst 8% (14%), Konzentrationsschwäche 9-10% (18%), Gefühlsschwankungen 5% (11%).
Häufig: Agitiertheit, Nervosität, verminderte Libido, aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet), lebensbedrohliche psychiatrische Nebenwirkungen inklusive Suizidabsichten und Suizidversuch.
Selten: Suizid.
Unbekannt: Fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen 57-63% (58%), Schwindel 7-12% (17%), Mundtrockenheit 4-8% (10%).
Häufig: Verwirrtheit, Parästhesie, Geschmacksveränderungen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Tremor, Somnolenz, Migräne.
Selten: Krampfanfälle, periphere Neuropathie.
Sehr selten: zerebrovaskuläre Ischämie, zerebrovaskuläre Hämorrhagie, Enzephalopathie, Koma.
Unbekannt: Lähmungen im Gesicht, migräneartige Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommenes Sehen, Störungen an der Tränendrüse, Konjunktivitis.
Selten: Retinopathien (einschliesslich Makulaödem), Netzhautblutungen, Verschluss der Netzhautarterien bzw. -venen, Cotton-Wool-Spots, Verlust der Sehschärfe oder Gesichtsfeldausfall, Optikusneuritis, Papillenödem, seröse Netzhautablösung.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Hörstörungen/Hörverlust, Tinnitus, Vertigo.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Palpitation.
Selten: Arrhythmien.
Sehr selten: Herzischämie, Myokardinfarkt.
Gefässerkrankungen
Häufig: Flush, Hypotonie, Hypertension, Synkope.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten 4% (14%), Dyspnoe 5% (26%).
Häufig: Reizhusten, Rhinitis, Bronchitis, verstopfte Nase, Atmungsstörungen, Rhinorrhoe, Sinusitis.
Sehr selten: Interstitielle Lungenerkrankung.
Unbekannt: Pulmonale Fibrose.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit 20-23% (43%), Diarrhöe 14-17% (20%), Abdominalschmerzen 11% (12%), Erbrechen 4-7% (16%).
Häufig: Schmerzen am oberen rechten Quadranten (ORQ), Verstopfung, Dyspepsie, Flatulenz, Zahnfleischbluten, Glossitis, dünnflüssiger Stuhl, Stomatitis, ulzerative Stomatitis.
Selten: Pankreatitis.
Sehr selten: ulzerative und ischämische Kolitis.
Unbekannt: Dehydratation.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie 20-34% (45%), Pruritus 7-9% (27%), Hauttrockenheit 6-9% (23%), Ausschlag 5-7% (29%).
Häufig: Vermehrtes Schwitzen, Erythem, Ekzem, abnormale Haarstruktur, Photosensibilitätsreaktionen, erythemartiger Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag.
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens Johnson Syndrom, Epidermolysis acuta toxica (Lyell Syndrom).
Unbekannt: Psoriasis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgie 46-60% (49%), Arthralgie 23-28% (31%), Muskel-/Skelettschmerzen 11-13% (15%).
Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Niereninsuffizienz, Nierenversagen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Menorrhagie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe, Prostatitis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Entzündung an der Injektionsstelle 39-44% (20%), Veränderungen an der Injektionsstelle 7-9% (54%), Ermüdung, 43% (67%), Schüttelfrost 33-43% (42%), Fieber 29-43% (39%), grippeartige Symptome 18-25% (21%), Asthenie 12-14% (28%), Reizbarkeit 19% (32%).
Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen an der Injektionsstelle.
Sehr selten: Nekrosen an der Injektionsstelle.
Unbekannt: Malaise.
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewichtsabnahme 8-18% (30%).
Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration von >4 g/dl wurde bei 30% der Patienten beobachtet, die mit PegIntron und Ribavirin behandelt wurden bzw. bei 37% der Patienten, die mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden. Die Hämoglobinwerte fielen unter 10 g/dl bei bis zu 14% der Patienten, die mit PegIntron oder Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden.
Die meisten Fälle an Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie waren mässig (WHO-Grad 1 oder 2) ausgeprägt. Es gab einige schwerere Fälle von Neutropenie bei Patienten, die mit der empfohlenen Dosierung an PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden (WHO-Grad 3: 39 von 186 [21%] und WHO-Grad 4: 13 von 186 [7%]).
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen, bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen und einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine Kardiomyopathie, die nach Absetzen von Interferon alfa reversibel sein kann, selten berichtet.
Eine Erhöhung des Harnsäurespiegels und des indirekten Bilirubins verbunden mit Hämolyse wurde bei einigen Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit PegIntron oder Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Die Werte gingen jedoch vier Wochen nach Behandlungsende auf den Ausgangswert zurück. Unter diesen Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten entwickelten nur sehr wenige, mit der Kombination behandelte Patienten eine klinische Gicht, von denen wiederum keiner eine Dosierungsänderung benötigte oder aus den klinischen Studien ausgeschlossen werden musste.
Die klinische Inzidenz an neutralisierenden Faktoren bei Patienten, die PegIntron in einer Dosis von 0,5 µg/kg erhielten, betrug 1,1%, bei Patienten, die 1,0 µg/kg und 1,5 µg/kg erhielten, betrug die Inzidenz jeweils 0,85%.
HCV/HIV co-infizierte Patienten
Die Behandlung mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin war mit einem Abfall der absoluten CD4+ Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen assoziiert, wobei keine Reduktion des prozentualen Anteils der CD4+ Zellen stattfand. Der Abfall der CD4+ Zellzahl war bei Dosisreduktion oder Therapieabbruch reversibel. Die Verwendung von PegIntron in Kombination mit Ribavirin hatte keinen offensichtlichen negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV Viraemie während der Therapie oder des Follow-up. Limitierte Sicherheitsdaten (n=25) sind für co-infizierte Patienten mit CD4+ Zellzahlen <200/µl verfügbar.
Tabelle 5 fasst die Sicherheitsdaten von PegIntron in Kombination mit Ribavirin für HCV/HIV co-infizierte Patienten zusammen.
Tabelle 5
Übersicht über die Sicherheitsdaten aus klinischen Studien an HCV/HIV co-infizierten Patienten, die mit der Kombination PegIntron/Ribavirin behandelt wurden

Bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die PegIntron in Kombination mit Ribavirin erhielten, waren weitere unerwünschte Wirkungen (über die nicht bei mono-infizierten Patienten berichtet wurde), über die in den Studien mit einer Häufigkeit >5% berichtet wurde: Neutropenie (26%), orale Candidose (14%) erworbene Lipodystrophie (13%), Abfall der CD4 Lymphozyten (8%), verminderter Appetit (8%), Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase (9%), Rückenschmerzen (5%), Rhinitis (5%), Erhöhung der Amylase im Blut (6%), Erhöhung der Milchsäure im Blut (5%), zytolytische Hepatitis (6%), Paraesthesie (5%), Erhöhung der Lipase (6%).
Laborwerte für HCV/HIV co-infizierte Patienten
Obwohl hämatologische Toxizität in Form von Neutropenie, Thrombozytopenie und Anaemie häufiger bei HCV/HIV co-infizierten Patienten auftraten, konnte man die Mehrzahl der Fälle durch Dosierungsanpassung handhaben; selten war ein vorzeitiger Therapieabbruch erforderlich. In der grösseren Studie (Studie 1) wurde unter Kombinationstherapie von PegIntron mit Ribavirin bei 4% (8/194) der Patienten eine Abnahme in der Absolutzahl der Neutrophilen unter 500 Zellen/mm3 und bei 4% (8/194) der Patienten eine Verringerung der Thrombozytenzahl unter 50'000/mm3 beobachtet. Über Anaemie (Hämoglobin <9,4 g/dl) wurde in 12% (23/194) der Patienten berichtet, die mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden.
Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV Therapie angewendet werden, sind hinsichtlich der Toxizität jedes einzelnen Arzneimittels sowie des Potentials überlappender Toxizitäten mit PegIntron und Ribavirin zu beachten.

Überdosierung

Es wurde über fehlerhafte Dosierungen berichtet, die dem 10,5-fachen der beabsichtigten Dosierung entsprachen. Die höchste Tagesdosis, über die berichtet wurde, war 1200 μg an einem Tag. Im Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen, über die bei Fällen von Überdosierung von PegIntron berichtet wurden, dem für PegIntron bekannten Nebenwirkungsprofil. Jedoch kann der Schweregrad erhöht sein (z.B. Panzytopenie). Standardmethoden zur Erhöhung der Elimination des Arzneimittels, wie z.B. eine Dialyse, haben sich als nicht brauchbar gezeigt. Es existiert kein spezifisches Antidot für PegIntron. Daher werden im Fall einer Überdosierung eine symptomatische Behandlung sowie eine enge Überwachung des Patienten empfohlen. Sofern verfügbar, wird den verordnenden Ärzten empfohlen, Kontakt mit einer Giftnotrufzentrale aufzunehmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AB10
Wirkungsmechanismus
PegIntron ist ein mit Polyethylenglykol modifiziertes («pegyliertes») Derivat von Interferon alfa-2b und ist überwiegend aus monopegylierten Abkömmlingen zusammengesetzt. Das durchschnittliche Molekulargewicht des PegIntron-Moleküls beträgt annähernd 31'300 Dalton.
Rekombinantes Interferon alfa-2b wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
In vitro- als auch in vivo-Studien weisen darauf hin, dass die biologische Wirkung von PegInterferon alfa-2b auf seinen Anteil an Interferon alfa-2b zurückzuführen ist.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden.
Sobald Interferon an die Zellmembran gebunden ist, setzt es eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang, u.a. auch die Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, dass dieser Vorgang zumindest teilweise für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon verantwortlich ist, einschliesslich der Hemmung der Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, der Suppression der Zellproliferation und der immunmodulatorischen Prozesse wie Steigerung der phagozytären Aktivität der Makrophagen und Verstärkung der auf ihre Zielzellen gerichteten spezifischen Aktivität der Lymphozyten. Jede einzelne oder die Summe dieser Wirkungen kann zu der therapeutischen Wirkung von Interferon beitragen, die jeweilige klinische Relevanz ist jedoch unklar.
Rekombinantes Interferon alfa-2b hemmt sowohl in vitro als auch in vivo die Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa-2b ist zwar noch ungeklärt. Man vermutet jedoch, dass es in die Stoffwechselvorgänge der Wirtszelle eingreift. Diese Wirkung führt zu einer Hemmung der Virusreplikation oder, falls es dennoch zu einer Replikation kommt, dazu, dass die nächste Virengeneration die Zelle nicht mehr verlassen kann. Die pharmakodynamischen Eigenschaften von PegIntron sind ähnlich wie beim nicht-pegylierten Interferon, die Pharmakokinetik ist jedoch anders.
Pharmakodynamik
Die Pharmakodynamik von PegIntron wurde in einer Studie ermittelt, in der gesunden Probanden steigende Einzeldosen verabreicht wurden und die Veränderung der oralen Temperatur, die Konzentration an Effektorproteinen wie z.B. Serumneopterin und 2'5'-Oligoadenylatsynthetase (2'5'-OAS) sowie die Zahl der Leukozyten als auch der Neutrophilen bestimmt wurden. Personen, die mit PegIntron behandelt wurden, zeigten eine geringe dosisabhängige Erhöhung der Körpertemperatur. Nach Verabreichung von Einzeldosen von PegIntron zwischen 0,25 und 2,0 µg/kg/Woche stieg die Neopterin-Serumkonzentration dosisabhängig an. Die Abnahme der Neutrophilen- und Leukozytenzahlen am Ende der vierten Woche korrelierten mit der PegIntron-Dosis.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien mit PegIntron und Ribavirin – Interferon Naive Patienten
Zwei pivotale Studien wurden durchgeführt, eine mit der PegIntron-Monotherapie, die andere mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin. Die für diese Studien ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (>100 Kopien/ml), einen abnormalen ALT (GPT)-Serum-Spiegel sowie eine Leberbiopsie, die übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde.
In der PegIntron-Monotherapie-Studie wurden total 916 nicht vorbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C mit PegIntron (0,5, 1,0 oder 1,5 µg/kg einmal wöchentlich subkutan) über ein Jahr behandelt mit einer 6monatigen Nachbeobachtungsphase. Darüber hinaus erhielten 303 Patienten Interferon alfa-2b (3 Millionen I.E. dreimal wöchentlich subkutan) zum Vergleich. Diese Studie zeigte, dass PegIntron gegenüber Interferon alfa-2b überlegen ist (Tabelle 6).
In der PegIntron-Kombinations-Studie wurden 1'530 nicht vorbehandelte Patienten über ein Jahr mit einem der folgenden Kombinations-Dosierungsschemata behandelt:
·PegIntron (1,5 µg/kg/Woche) + Ribavirin (800 mg/Tag), (n=511).
·PegIntron (1,5 µg/kg/Woche über einen Monat, gefolgt von 0,5 µg/kg/Woche für 11 Monate) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag), (n=514).
·Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag) (n=504).
In dieser Studie war die Kombination von PegIntron (1,5 µg/kg/Woche) und Ribavirin signifikant wirksamer als die Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin (Tabelle 6), insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten (Tabelle 7). Das Langzeitansprechen wurde festgelegt durch die Ansprechrate 6 Monate nach Therapieende.
Tabelle 6
% an HCV-negativen Patienten bei Behandlungsende (12 Monate) und 6 Monate danach

P 1,5: PegIntron 1,5 µg/kg.
P 1,0: PegIntron 1,0 µg/kg.
P 0,5: PegIntron 0,5 µg/kg.
I: Interferon alfa-2b 3 Mio.I.E.
P 1,5/R: PegIntron (1,5 µg/kg) + Ribavirin (800 mg).
P 0,5 R: PegIntron (1,5 µg/kg 4 Wochen, dann 44 Wochen 0,5 µg/kg) + Ribavirin (1000/1200 mg) (nicht empfohlenes Therapieschema).
I/R: Interferon alfa-2b (3 Mio. I.E.) + Ribavirin (1000/1200 mg).
* 1,5 µg/kg wird nicht für die Monotherapie empfohlen.
** p <0,001 P 1,5 vs. I.
*** p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R.
Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. In dieser Studie wurde ausserdem gezeigt, dass die Ansprechrate auch von der verabreichten Ribavirin-Dosis in Kombination mit PegIntron oder Interferon alfa-2b abhängt. Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast >10,6 mg/kg Ribavirin (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, waren die Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die ≤10,6 mg/kg Ribavirin erhielten (Tabelle 7), während die Ansprechraten bei Patienten, die >13,2 mg/kg Ribavirin erhielten, noch höher waren.
Tabelle 7
Langzeitansprechen in Abhängigkeit von der Ribavirin-Dosis: Carry Forward Analysis

1 p<0,01 für den Vergleich von P 1,5/R >10,6 mg/kg vs. I/R >10,6 mg/kg.
* PegIntron 1,5 µg/kg/Woche.
** Interferon alfa-2b 3 Mio. I.E. dreimal in der Woche.
Der Nutzen der Kombination von PegIntron und Ribavirin konnte auch für Patienten mit Bridging Fibrose oder mit Zirrhose nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Bridging Fibrose oder mit Zirrhose war die anhaltende virologische Ansprechrate mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin (>10,6 mg/kg) höher als mit Ribavirin (>10,6 mg/kg) kombiniert mit Interferon alfa-2b (55% vs. 43%).
Die Ansprechraten in dieser Studie erhöhten sich, wenn die Patienten die Einnahme konsequent fortsetzten. Ungeachtet des Genotyps hatten Patienten, die das empfohlene Kombinations-Dosierungsschema und ≥80% ihrer Behandlung mit PegIntron und Ribavirin (>10,6 mg/kg) erhielten, ein höheres Langzeitansprechen 6 Monate nach der 1jährigen Behandlung als die, die <80% ihrer Behandlung erhielten (72% vs. 46%).
In einer nicht vergleichenden Studie erhielten 235 Patienten mit Genotyp 1 und einer niedrigen Viruslast (<600'000 I.E./ml resp. 2'000'000 Kopien/ml) 1,5 µg/kg PegIntron subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit gewichtsadaptierter Ribavirin-Dosierung. Insgesamt betrug die Rate des dauerhaften Ansprechens nach einer 24-wöchigen Behandlungsdauer 50%. 41% der Behandelten (97/235) hatten keinen detektierbaren HCV-RNA Plasmaspiegel in Behandlungswoche 4 und 24. In dieser Untergruppe gab es eine dauerhafte virologische Ansprechrate von 92% (89/235). Die hohe dauerhafte Ansprechrate in dieser Patientenuntergruppe wurde in einer Interimanalyse (n=49) ermittelt und in der Folge bestätigt (n=48).
Begrenzte historische Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung über 48 Wochen möglicherweise mit einer höheren dauerhaften Ansprechrate (11/11) und mit einem geringeren Rückfallrisiko verbunden ist (0/11 im Vergleich zu 7/96 bei einer Behandlung von 24 Wochen).
Eine grosse randomisierte Studie verglich in 3070 behandlungs-naiven erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 die Sicherheit und die Wirksamkeit von zwei PegIntron/Ribavirin Dosierungen, PegIntron 1,5 µg/kg und 1 µg/kg subkutan einmal pro Woche in Kombination mit Ribavirin 800-1400 mg täglich (unterteilt in zwei Dosen) und Peginterferon alfa-2a 180 µg subkutan einmal pro Woche in Kombination mit Ribavirin 1000-1200 mg täglich (unterteilt in zwei Dosen). Die Behandlung erstreckte sich über 48 Wochen. Das Ansprechen auf die Therapie wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach Therapieende definiert (Tabelle 8).
Tabelle 8
Virologische Ansprechrate am Therapieende, virologische Langzeitansprechrate und Rückfall-Rate*

* HCV-RNA PCR Assay, mit unterer Nachweisgrenze von 27 IE/ml
Die virologische Langzeitansprechrate war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich. Die Mehrheit der Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren erreichte unter der PegIntron (1,5 µg/kg)/Ribavirin Kombinationstherapie eine höhere virologische Langzeitansprechrate als mit PegIntron 1 µg/kg. In der Behandlungsgruppe PegIntron 1,5 µg/kg plus Ribavirin erreichten Patienten mit Zirrhose, mit normalem ALT, mit Ausgangsviruslast >600'000 IE/ml und Patienten älter als 40 Jahre eine tiefere virologische Langzeitansprechrate. Kaukasier hatten im Vergleich zu Afroamerikanern eine höhere virologische Langzeitansprechrate. Unter den Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA nach Therapieende betrug die Rückfallrate 24%. In dieser Studie war fehlendes frühes virologisches Ansprechen bei Behandlungswoche 12 (nicht nachweisbare HCV-RNA oder ≥2 log10 Reduktion gegenüber Ausgangswert) ein Kriterium für Therapieabbruch. Bei Patienten der Behandlungsgruppe PegIntron (1,5 µg/kg)/Ribavirin Kombinationstherapie mit nicht nachweisbarer HCV-RNA an Behandlungswoche 12 betrug die virologische Langzeitansprechrate 81% (328/407).
Vorhersagbarkeit des virologischen Langzeitansprechens – Interferon Naive Patienten
Das frühe virologische Ansprechen in Woche 12, definiert als 2-fache logagrithmische Abnahme der Viruslast (>2 log) oder nicht detektierbarer HCV-RNA-Spiegel («early virological response»), hat sich als prognostisches Merkmal für ein virologisches Langzeitansprechen erwiesen (siehe Tabelle 9)
Tabelle 9
Vorhersehbarkeit des virologischen Langzeitansprechens auf Basis des frühen virologischen Ansprechens in Woche 12 und Genotyp

Der Vorhersagewert («negative predictive value») für ein virologisches Langzeitansprechen bei Patienten, die mit PegIntron-Monotherapie behandelt wurden, lag bei 98%.
Die in einer prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie mit 287 Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 4 erreichte virologische Antwort war bei den Patienten, die 36 Wochen behandelt wurden (N=96) gleich wie bei denen mit einer 48 Wochen (N=96) dauernden Behandlung. Beide Behandlungszeiten wiesen eine deutliche Überlegenheit gegenüber der Behandlungsdauer von 24 Wochen auf (N=95).
Interferon neutralisierende Faktoren
Untersuchungen auf Interferon neutralisierende Faktoren wurden bei Serumproben von Patienten durchgeführt, die PegIntron in klinischen Studien erhielten. Interferon neutralisierende Faktoren sind Antikörper, welche die antivirale Aktivität von Interferon neutralisieren. Die Inzidenz der neutralisierenden Antikörper bei Patienten, die PegIntron in einer Dosis von 0,5 µg/kg erhielten, betrug 1,1%, bei Patienten, die 1,0 µg/kg und 1,5 µg/kg PegIntron erhielten, jeweils 0,85%.
HCV/HIV Co-infizierte Patienten
Zwei Studien wurden bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert waren. Das Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien wird in Tabelle 10 präsentiert. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) war eine randomisierte Multicenter-Studie, an der 412 unbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C (HCV) teilnahmen, die gleichzeitig mit HIV infiziert waren. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 48 Wochen mit einer Follow-up Periode von 6 Monaten entweder PegIntron (1,5 μg/kg/Woche) plus Ribavirin (800 mg/Tag) oder Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal wöchentlich) plus Ribavirin (800 mg/Tag). Studie 2 (P02080) war eine randomisierte Singlecenter-Studie, an der 95 unbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C (HCV) teilnahmen, die gleichzeitig mit HIV infiziert waren. Die Patienten erhielten entweder PegIntron (100 oder 150 μg/Woche, gewichtsadaptiert) plus Ribavirin (800-1200 mg/Tag, gewichtsadaptiert) oder Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal wöchentlich) plus Ribavirin (800-1200 mg/Tag, gewichtsadaptiert). Die Behandlung erstreckte sich über einen Zeitraum von 48 Wochen mit einer Follow-up Periode von 6 Monaten, ausser für Patienten mit Genotyp 2 oder 3, und einer Viruslast <800'000 I.E./ml (Amplicor), die über 24 Wochen mit einer Follow-up Periode von 6 Monaten therapiert wurden.
Tabelle 10
Virologisches Langzeitansprechen in Abhängigkeit vom Genotyp nach Anwendung von PegIntron in Kombination mit Ribavirin bei HCV/HIV co-infizierten Patienten

MIU = Million Internationale Einheiten; TIW = Dreimal wöchentlich.
1 p Wert basierend auf dem Cochran-Mantel Haenszel Chi-Quadrat Test.
2 p Wert basierend auf dem Chi-Quadrat Test.
3 Patienten <75 kg erhielten 100 µg/Woche PegIntron und Patienten ≥75 kg erhielten 150 µg/Woche PegIntron.
4 Die Ribavirin Dosis betrug 800 mg für Patienten <60 kg, 1000 mg für Patienten 60-75 kg, und 1200 mg für Patienten >75 kg.
Histologisches Ansprechen
Leberbiopsien wurden in Studie 1 vor und nach der Behandlung durchgeführt und waren für 210 der 412 Patienten (51%) verfügbar. Sowohl der Metavir Score als auch der Ishak-Grad nahmen bei den Patienten ab, die mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Diese Abnahme war bei den Respondern signifikant (-0,3 für Metavir und -1,2 für Ishak), und stabil (-0,1 für Metavir und -0,2 für Ishak) bei den Non-Respondern. Bezüglich der Aktivität zeigte sich bei ungefähr einem Drittel der Patienten mit anhaltendem Ansprechen eine Verbesserung, bei keinem kam es zu einer Verschlechterung. Keine Verbesserung wurde in dieser Studie bei der Fibrose beobachtet. Bei Patienten, die mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, war die Steatosis signifikant verbessert.
Klinische Studie zur Wiederbehandlung mit PegIntron/Ribavirin bei Patienten mit vorangegangener erfolgloser Therapie (Non-Responder bzw. Relapser)
In einer nicht vergleichenden Studie wurden 2293 Patienten mit mässiger bis schwerer Fibrose, die auf eine vorangegangene Kombinationstherapie mit alfa Interferon/Ribavirin nicht angesprochen hatten, 1,5 µg/kg PegIntron subkutan einmal in der Woche und mit gewichtsadaptierten Dosen von Ribavirin einer Wiederbehandlung unterzogen. Das Versagen auf eine vorangegangene Therapie wurde als Rückfall (Relapse) oder als Nicht-Ansprechen (Non-Response) definiert (HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12wöchigen Therapiephase).
Patienten, die in Behandlungswoche 12 HCV-RNA negativ waren, setzten die Therapie bis Wochen 48 fort und wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen nach Therapieende nachbeobachtet. Das Ansprechen in Woche 12 wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA nach 12 Wochen Behandlung definiert. Anhaltendes virologisches Ansprechen auf die Therapie (Sustained Virologic Response, SVR) wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA in Wochen 24 nach Therapieende definiert (Tabelle 11).
Tabelle 11
Ansprechrate auf Wiederbehandlung nach vorherigem Therapieversagen

NR: Non-Responder – definiert als Serum/Plasma HCV-RNA-positiv am Ende einer Behandlungsdauer von mindestens 12 Wochen.
Serum HCV-RNA wird mittels einer quantitativen Polymerase Kettenreaktion in einem Zentrallabor bestimmt.
* Die Intent to treat-Population beinhaltet 7 Patienten, für die eine mindestens 12wöchige, vorangegangene Therapie nicht bestätigt werden konnte.
Insgesamt hatten annähernd 36% (821/2286) der Patienten nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA-Spiegel in Behandlungswoche 12 (Detektionsgrenze im Testsystem 125 IE/ml). In dieser Untergruppe gab es eine 56%ige (463/823) anhaltende virologische Ansprechrate (SVR). Bei Patienten mit vorausgegangener erfolgloser Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon oder pegyliertem Interferon, die unter der erneuten Behandlung in Woche 12 HCV-RNA negativ wurden, betrugen die anhaltenden Ansprechraten (SVR) 59% bzw. 50%. Von 480 Patienten mit einem Abfall der Viruslast von mehr als 2 log Stufen, jedoch nachweisbarem Virus in Woche 12, setzten insgesamt 188 Patienten die Therapie fort.
Bei diesen Patienten betrug die SVR 12%. Bei Non-Respondern auf eine mit pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin vorangegangene Therapie war es weniger wahrscheinlich, dass sie in Woche 12 auf eine erneute Therapie ansprachen als bei Non-Respondern auf eine mit nicht-pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin vorangegangene Therapie (12,4% vs. 28,6%). Wenn jedoch ein Ansprechen in Woche 12 erreicht wurde, bestand nur ein geringer Unterschied in der SVR, unabhängig von der vorangegangen Therapie oder vorangegangenem Ansprechen.
Langfristige Wirksamkeitsdaten
Eine grosse Langzeit-Follow-Up-Studie schloss 567 Patienten ein, die in einer vorhergehenden Studie mit PegIntron (mit oder ohne Ribavirin) behandelt worden waren. Der Zweck der Studie war, die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) zu untersuchen und die klinische Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen. 327 Patienten wurden mindestens 5 Jahre nachbeobachtet und nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen zeigten im Laufe der Studie einen Rückfall.
Die Kaplan-Meier Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt für alle Patienten 99% (95% CI: 98-100%). Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit PegIntron (mit oder ohne Ribavirin) führt zu einer anhaltenden Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer «Heilung» der chronischen Hepatitis C. Dies schliesst jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschliesslich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit von PegIntron ist im Vergleich zu nicht pegyliertem Interferon alfa-2b verlängert. PegIntron hat die Fähigkeit zu freiem Interferon alfa-2b zu depegylieren.
Absorption
PegIntron wird nach subkutaner Injektion rasch resorbiert mit mittleren Absorptions-Halbwertszeiten von 4,6 Stunden. Maximale Serumkonzentrationen treten zwischen 15 und 44 Stunden nach subkutaner Verabreichung der Dosis auf und halten bis zu 48-72 Stunden nach Verabreichung der Dosis an.
Distribution
PegIntron Cmax und AUC-Werte steigen dosisabhängig an. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,99 l/kg.
Bei mehrfacher Applikation tritt eine Akkumulation von immunoreaktiven Interferonen auf. Jedoch gibt es nur einen mässigen Anstieg an biologischer Aktivität, wie durch einen Bioassay bestimmt wurde.
Elimination
Die mittlere PegIntron Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 40 Stunden (Bereich 22-60 Stunden; Standardabweichung: 13,3 Stunden) mit einer scheinbaren Clearance von 22,0 ml/Std/kg. Die an der Clearance des Interferons beteiligten Mechanismen beim Menschen sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Die renale Elimination scheint jedoch nur einen geringen Anteil (30%) an der scheinbaren Clearance von PegIntron zu haben.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Nierenfunktion
In einer Einzeldosis-Studie (1,0 µg/kg) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stiegen Cmax, AUC und die Halbwertszeit in Abhängigkeit vom Grad der Nierenschädigung an (siehe «Kontraindikationen» und «Vorsichtsmassnahmen»).
Auf Grundlage dieser Daten wird keine Dosis-Modifikation von PegIntron bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml empfohlen. Aufgrund festgestellter intraindividueller Unterschiede bezüglich der Interferon-Pharmakokinetik, wird jedoch empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit PegIntron eng überwacht werden (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder einer Kreatininclearance <50 ml/min dürfen nicht mit PegIntron behandelt werden.
Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von PegIntron bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist nicht untersucht worden.
Ältere Patienten ≥65 Jahre
Die Pharmakokinetik einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 1,0 µg/kg PegIntron wurde durch das Alter nicht beeinflusst. Die Daten für 1,5 µg/kg sind nicht verfügbar. Die bisher vorliegenden Daten zeigen, dass eine Anpassung der PegIntron Dosis mit fortschreitendem Alter nicht notwendig ist.
Patienten unter 18 Jahren
Spezielle pharmakokinetische Auswertungen wurden bei dieser Patientengruppe nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, traten auch nicht in Toxizitätsstudien an Affen auf. Als signifikante Nebenwirkung trat bei Affen unter anderem Leukopenie auf. Diese Studien waren aufgrund des Auftretens von Anti-Interferon-Antikörpern bei den meisten Affen auf vier Wochen begrenzt.
Reproduktionsstudien mit PegIntron wurden nicht durchgeführt. Interferon alfa-2b zeigte an Primaten abortive Wirkungen. PegIntron wird wahrscheinlich diese Wirkung ebenfalls entfalten. Auswirkungen auf die Fertilität wurden nicht untersucht. PegIntron zeigte kein genotoxisches Potential.
PegIntron/Ribavirin-Kombinationsbehandlung: Die häufigste, behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, schwach bis mässig ausgeprägte Anämie, deren Schweregrad im Vergleich zu den Einzelsubstanzen grösser war. Die Studien waren auf vier Wochen limitiert, da in den meisten Affen Anti-Interferon-Antikörper auftraten. Studien bei anderen Tierspezies als Affen sind für die Risikobeurteilung nicht relevant, da PegIntron in anderen Tierspezies nicht biologisch aktiv ist.

Sonstige Hinweise

Hinweise
Inkompatibilitäten
PegIntron darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel hergestellt werden und darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Dauer der Haltbarkeit nach Zubereitung: 24 Stunden bei 2-8 °C.
Besondere Lagerungshinweise
PegIntron muss im Kühlschrank gelagert werden (2-8 °C).
PegIntron ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Hinweise zur Handhabung
PegIntron Durchstechflasche:
PegIntron wird als Pulver mit Peginterferon alfa-2b in einer Stärke von 50 Mikrogramm zur einmaligen Verabreichung angeboten. Vor der Rekonstitution kann PegIntron entweder als weisser Tabletten-förmiger Feststoff, ganz oder in Stücken, oder als weisses Pulver vorliegen. Jede Durchstechflasche muss mit 0,7 ml des Lösungsmittels (steriles Wasser für Injektionszwecke) versetzt werden und bis zu 0,5 ml der Lösung werden verabreicht. Um PegIntron zu rekonstituieren, sind eine sterile Spritze und Injektionsnadel zu verwenden. 0,7 ml des Lösungsmittels langsam in die mit PegIntron gefüllte Durchstechflasche injizieren, indem mit dem Flüssigkeitsstrahl auf die Innenwand der Durchstechflasche gezielt wird. Es ist am besten, mit dem Flüssigkeitsstrahl nicht direkt auf den weissen Feststoff oder das Pulver zu zielen und die Flüssigkeit nicht zu schnell zu injizieren, da hierdurch mehr Luftblasen entstehen. Die Lösung kann für einige Minuten trüb oder schaumig sein. Die Durchstechflasche sanft schwenken, um das Pulver vollständig aufzulösen. Die Durchstechflasche nicht schütteln, sondern vorsichtig einige Male umdrehen. Der Inhalt sollte nun vollständig aufgelöst sein. Wenn sich das Pulver vollständig aufgelöst hat und alle Luftblasen zur Oberfläche aufgestiegen sind, sollte eine klare Lösung mit einem kleinen Ring winziger Luftblasen auf der Oberfläche zu sehen sein. Die entsprechende Dosis kann dann mit einer sterilen Injektionsspritze aufgezogen und injiziert werden.
PegIntron Pen:
PegIntron Pen enthält Peginterferon alfa-2b Pulver in einer Stärke von 50, 80, 100, 120 und 150 Mikrogramm und das Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) zur einmaligen Verabreichung. Das Pulver und das Lösungsmittel sind in einer Kartusche mit zwei Kammern enthalten. Wenn die beiden Hälften des Pens fest zusammengedrückt werden, wird das Pulver mit dem Lösungsmittel aufgelöst und bis zu 0,5 ml der rekonstituierten Lösung werden verabreicht. PegIntron Pen wird für die subkutane Injektion nach vorgeschriebener Auflösung verwendet, wobei eine Injektionsnadel aufgesteckt wird und die vorgeschriebene Dosis zur Verabreichung eingestellt wird. Die vollständigen und durch erklärende Abbildungen ergänzten Handhabungshinweise des CLEARCLICK Pen sind im Anhang der Packungsbeilage dargestellt. Nehmen Sie den PegIntron Pen vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank, so dass das Lösungsmittel Raumtemperatur annehmen kann. Nach der Anwendung sind der Pen sowie etwaige nicht verwendete Lösung zu verwerfen.
PegIntron Durchstechflasche und PegIntron Pen:
Eine geringe Menge geht während der Herstellung der rekonstituierten Lösung verloren, wenn die Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede Einheit einen Überschuss an Lösungsmittel und PegIntron Pulver, um eine Verabreichung der auf der Verpackung erwähnten Dosis an PegIntron in 0,5 ml der Injektionslösung zu gewährleisten. Die angegebene Stärke ist in 0,5 ml rekonstituierter Lösung enthalten. Die rekonstituierte Lösung jeder der erhältlichen Stärken hat eine Konzentration von 50 µg/0,5 ml, 80 µg/0,5 ml, 100 µg/0,5 ml, 120 oder 150 µg/0,5 ml. Wie bei allen Arzneimitteln zur parenteralen Verabreichung muss die rekonstituierte Lösung vor der Applikation visuell geprüft werden. Bei farblichen Veränderungen oder Trübungen darf die Lösung nicht angewendet werden. Etwaige nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen. PegIntron darf nicht mit anderen injizierbaren Produkten gemischt werden.

Zulassungsnummer

55419 (Swissmedic).

Packungen

PegIntron Pulver c solv. 50 µg, 4 Durchstechflaschen (A)
PegIntron CLEARCLICK Pen 50 µg, 4 (A)
PegIntron CLEARCLICK Pen 80 µg, 4 (A)
PegIntron CLEARCLICK Pen 100 µg, 4 (A)
PegIntron CLEARCLICK Pen 120 µg, 4 (A)
PegIntron CLEARCLICK Pen 150 µg, 4 (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Mai 2017.
S-CCDS-MK4031-ALL-102016/MK4031-CHE-2017-015090