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Fachinformation zu KANUMA 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:Alexion Pharma GmbH
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Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff:
Sebelipase alfa wird mittels rekombinanter DNA-Technologie (rDNA) in Eiklar von transgenen Hühnern der Gattung Gallus (Kammhuhn) hergestellt.
Hilfsstoffe:
Natriumcitrat
Citronensäure-Monohydrat
Albumin-Lösung vom Menschen
Wasser für Injektionszwecke
Hilfsstoff mit bekannter Wirkung:
Jede Durchstechflasche enthält 33 mg Natrium.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).
Klare bis leicht opalisierende, farblose bis leicht gefärbte Lösung.
Jeder ml Konzentrat enthält 2 mg Sebelipase alfa*. Jede Durchstechflasche zu 10 ml enthält 20 mg de Sebelipase alfa

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

KANUMA wird angewendet zur langfristigen Enzymersatztherapie (EET) bei Patienten aller Altersstufen mit einem Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit KANUMA muss von einer medizinischen Fachkraft/von einem Arzt mit Erfahrung in der Versorgung von Patienten mit LAL-Mangel, anderen Stoffwechselstörungen oder chronischen Lebererkrankungen überwacht werden. KANUMA muss von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft, die medizinische Notfälle versorgen kann, gegeben werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Es ist wichtig, die Behandlung so früh wie möglich nach der Diagnose des LAL-Mangels zu beginnen.
Hinweise zu Vorbeugungsmassnahmen und zur Überwachung von Überempfindlichkeitsreaktionen sind der Rubrik „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen” zu entnehmen. Nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte eine angemessene Vorbehandlung gemäss dem geltenden Behandlungstandard in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”.).
Säuglinge (< 6 Monate)
Die empfohlene Anfangsdosis bei Säuglingen (< 6 Monate) mit einem rasch fortschreitenden LAL-Mangel beträgt 1 mg/kg, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion. Eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich sollte je nach klinischem Ansprechen in Betracht gezogen werden.
Kinder und Erwachsene
Die empfohlene Dosis bei Kindern und Erwachsenen, die vor dem Alter von 6 Monaten keinen rasch fortschreitenden LAL-Mangel zeigen, beträgt 1 mg/kg, verabreicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.
·Spezielle Dosierungsanweisungen
Nieren- oder Leberinsuffizienz
Auf Grund der aktuell vorliegenden Daten zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Sebelipase alfa wird bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung empfohlen. Siehe Rubrik „Pharmakokinetik”.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von KANUMA bei Säuglingen mit bestätigtem Multiorganversagen sollte nach dem freien Ermessen des behandelnden Arztes erfolgen.
Übergewichtige Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von KANUMA bei übergewichtigen Patienten wurden bisher noch nicht eingehend bewertet, und daher kann zum jetzigen Zeitpunkt keine andere Dosierungsempfehlung für diese Patienten gegeben werden.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von KANUMA bei Patienten über 65 Jahre wurden nicht bewertet und es kann keine andere Dosierungsempfehlung für diese Patienten gegeben werden. Siehe Rubrik „Wirkmechanismus / Pharmakodynamik”.
·Art der Anwendung
KANUMA ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.
Das gesamte Infusionsvolumen sollte über etwa 2 Stunden gegeben werden. Eine 1-stündige Infusion kann in Betracht gezogen werden, nachdem eine entsprechende Verträglichkeit des Arzneimittels bestätigt wurde. Die Infusionsdauer kann bei einer Dosissteigerung verlängert werden.
KANUMA sollte durch einen 0,2 μm-Filter verabreicht werden (siehe Rubrik „Hinweise zur Handhabung”).
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Rubrik „Hinweise zur Handhabung”.

Kontraindikationen

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff, wenn Rechallenge-Versuche mit dem Arzneimittel keinen Erfolg haben, oder gegen Eier oder einen der in der Rubrik „Zusammensetzung”genannten Hilfsstoffe (siehe Rubrik „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie
Es liegen Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, bei mit Sebelipase alfa behandelten Patienten vor (siehe Rubrik „unerwünschte Wirkungen”). Deshalb müssen bei der Anwendung von Sebelipase alfa angemessene medizinische Unterstützungsmassnahmen sofort verfügbar sein. Bei Auftreten von schweren Reaktionen empfiehlt sich der sofortige Abbruch der Infusion mit Sebelipase alfa und die Einleitung einer angemessenen medizinischen Behandlung. Nach einer schweren Reaktion sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Sebelipase gegeneinander abzuwägen.
Nach der ersten Infusion von Sebelipase alfa, ebenso wie nach der ersten Infusion nach einer Dosissteigerung, sollten die Patienten 1 Stunde lang beobachtet werden, um sie auf Anzeichen oder Symptome von Anaphylaxie oder einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion zu überwachen.
Die Massnahmen bei Überempfindlichkeitsreaktionen können die vorübergehende Unterbrechung der Infusion, die Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und/oder die Behandlung mit Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden umfassen. Bei Patienten, die während der Infusion allergische Reaktionen hatten, ist bei Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Arzneimittel Vorsicht geboten. Im Fall einer Unterbrechung kann die Infusion zunächst mit einer langsameren Geschwindigkeit fortgesetzt werden und anschliessend je nach Verträglichkeit auf eine höhere Infusionsgeschwindigkeit erhöht werden. Wenn eine symptomatische Behandlung erforderlich war, kann eine Vorbehandlung mit Antipyretika und/oder Antihistaminika weitere Reaktionen möglicherweise verhindern.
Bei schweren Reaktionen auf die Infusion sowie bei mangelnder Wirksamkeit oder Wirkungsverlust sollten die Patienten auf das Vorhandensein von Antikörpern untersucht werden.
Dieses Arzneimittel kann Spuren von Eiproteinen enthalten. Patienten mit bekannter Allergie gegen Eier waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe Rubrik „Kontraindikationen”).
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält 33 mg Natrium pro Durchstechflasche und wird verdünnt in 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke gegeben (siehe Rubrik „Hinweise zur Handhabung”).
Dies ist bei Patienten mit kontrollierter natriumarmer Diät zu berücksichtigen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Da es sich bei Sebelipase alfa um ein rekombinantes menschliches Protein handelt, ist es unwahrscheinlich, dass Sebelipase alfa durch Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen oder andere Arzneimittelwechselwirkungen verursacht

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sebelipase alfa bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte toxische Wirkungen mit Auswirkung auf die Fortpflanzung, die embryo-fetale Entwicklung und/oder die peri- und postnatale Entwicklung (siehe Rubrik „Präklinische Daten”). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Als Vorsichtsmassnahme sollte eine Behandlung mit Sebelipase alfa während der Schwangerschaft vermieden werden, sofern die Anwendung nicht zwingend erforderlich ist.
Stillzeit
Es liegen keine Daten aus Studien an stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Sebelipase alfa in die Muttermilch ausgeschieden wird. Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von Sebelipase alfa während der Stillzeit vermieden werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob abgestillt werden oder ob die Behandlung mit Sebelipase alfa unterbrochen werden soll. Bei dieser Entscheidung sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Frau gegeneinander abzuwägen.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Sebelipase alfa auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine schädliche Wirkung auf die Fertilität (siehe Rubrik „Präklinische Daten”).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

KANUMA hat keinen (oder einen vernachlässigbaren) Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die bei 3 % der Patienten in den klinischen Studien auftraten, waren die typischen Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie. Diese Anzeichen und Symptome umfassten thorakale Beschwerden, konjunktivale Injektion, Dyspnoe, generalisierter Hautausschlag mit Juckreiz, Hyperämie, leichtes Augenlidödem, Rhinorrhoe, schwere Atemnot, Tachykardie, Tachypnoe und Urtikaria.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 1 beschreibt die berichteten unerwünschten Wirkungen bei Säuglingen, die KANUMA in klinischen Studien in Dosen von bis zu 3 mg/kg wöchentlich erhielten. Tabelle 2 beschreibt die berichteten unerwünschten Wirkungen bei Kindern und Erwachsenen, die Sebelipase alfa im Rahmen von klinischen Studien in einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhielten.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nach folgender Konvention festgelegt: sehr häufig (³ 1/10); häufig (³ 1/100, < 1/10), gelegentlich (³ 1/1’000, < 1/100), selten (³ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Berichtete unerwünschte Wirkungen bei mit KANUMA behandelten Säuglingen

MedDRA-Systemorganklasse

Bevorzugter MedDRA-Begriff
Häufig

Bevorzugter MedDRA-Begriff
Sehr häufig

Erkrankungen des Immunsystems

Augenlidödem

 

Psychiatrische Erkrankungen

 

Agitiertheit (14 %), Reizbarkeit (14 %)

Erkrankungen des Nervensystems

Hypotonie

 

Herzerkrankungen

 

Tachykardie (29 %)

Gefässerkrankungen

Hypertonie

Blässe (14 %)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Atemnot, Giemen, Husten, Rhinitis, verstopfte Nase, Niesen

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe, gastroösophageale Refluxkrankheit, Brechreiz

Erbrechen (21 %)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus, makulopapulöser Ausschlag

Urtikaria (29 %), Hausausschlag (14 %), Ekzem (29 %)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Schüttelfrost, Hyperthermie, Ödem

Fieber (29 %)

Untersuchungen

Erhöhte Körpertemperatur, verringerte Sauerstoffsättigung, erhöhter Blutdruck, erhöhte Herzfrequenz, erhöhte Atemfrequenz

 

a Alter bei der ersten Dosis: 1 bis 6 Monate

Tabelle 2: Berichtete unerwünschte Wirkungen bei mit KANUMA behandelten Kindern und Erwachsenend

MedDRA-Systemorganklasse

Häufigkeita

Bevorzugter MedDRA-Begriff

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Harnwegsinfektion

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Anaphylaktische Reaktion, Augenlidödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Vorübergehende Hypercholesterinämie, vorübergehende Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Angstc, Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Schwindelgefühl

Herzerkrankungen

Häufig

Tachykardie

Gefässerkrankungen

Häufig

Hyperämiee, Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Kehlkopfödeme, Dyspnoeb,c,e,

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Diarrhoeb,e, Schmerzen im Abdomenb,e, aufgetriebener Bauch, Übelkeitb, e

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Urtikaria, Hautausschlagc,e (einschliesslich papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz), Prurituse, Ekzeme

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig

Menorrhagie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Schüttelfrost, thorakale Beschwerdenc,e, Ödem, Müdigkeit, Induration an der Infusionsstelle, Fieber

Untersuchungen

Häufig

Erhöhte Körpertemperaturb,c

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig

Reaktion in Zusammenhang mit einer Infusionc

a Häufig = bei ³ 1 mit KANUMA behandelten Patienten
b Berichtet mit derselben Häufigkeit bei mit KANUMA bzw. mit Placebo behandelten Patienten oder häufiger bei mit Placebo behandelten Patienten während der doppelblinden Phase der Studie LAL-CL02
c Berichtet als Bestandteil einer unerwünschten Wirkung bei einem einzelnen mit KANUMA behandelten Patienten in der Studie LAL-CL02
d Alter bei der ersten Dosis: 4 bis 58 Jahre
e Berichtet bei ³ 2 mit KANUMA behandelten Patienten.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Überempfindlichkeit
Von den 106 in klinischen Studien mit KANUMA behandelten Patienten traten bei 3 (3 %) - einschliesslich 1 von 14 Säuglingen (7 %) und 2 von 92 Kindern und Erwachsenen (2 %) - Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie auf. Auch bis zu 1 Jahr nach Behandlungsbeginn trat während der Infusion Anaphylaxie auf.
In klinischen Studien traten bei 21 von 106 Patienten (20 %), die mit KANUMA behandelt wurden - einschliesslich 9 von 14 Säuglingen (64 %) und 12 von 92 Kindern und Erwachsenen (13 %) - Anzeichen und Symptome auf, die mit einer Überempfindlichkeitsreaktion einhergingen oder damit möglicherweise zusammenhingen. Folgende Anzeichen und Symptome wurden bei zwei oder mehr Patienten beobachtet: abdominale Schmerzen, Agitiertheit, Schüttelfrost, Diarrhoe, Ekzem, Hypertonie, Reizbarkeit, Kehlkopfödem, Übelkeit, Ödem, Blässe, Pruritus, Pyrexie/erhöhte Körpertemperatur, Hautausschlag, Tachykarie, Urtikaria und Erbrechen. Die meisten dieser Reaktionen wurden während der Infusion oder innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion beobachtet.
Vorübergehende Hyperlipidämie
In Übereinstimmung mit dem bekannten Wirkmechanismus von Sebelipase alfa wurden nach Beginn der Behandlung asymptomatische Erhöhungen der zirkulierenden Cholesterin- und Triglyzeridspiegel beobachtet. Diese Anstiege traten in der Regel innerhalb den ersten 2 bis 4 Wochen auf und verbesserten sich innerhalb der nächsten 8 Wochen der Behandlung. Siehe Rubrik „Pharmakokinetik”.
Immunogenität
Bei Patienten kam es zur Entwicklung von Antikörpern gegen das Arzneimittel, die gegen Sebelipase alfa gerichtet waren. Auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Daten scheint die Entwicklung von Antikörpern gegen das Arzneimittel bei Säuglingen häufiger aufzutreten.
In der Studie LAL-CL03, entwickelten sich bei 4 von 7 auswertbaren Säuglingen (57 %) während der Behandlung mit KANUMA Antikörper gegen das Arzneimittel. Zum Zeipunkt des ersten positiven Nachweises von Antikörpern gegen das Arzneimittel erhielten 3 Patienten eine Dosis von 1 mg/kg einmal wöchentlich und 1 Patient erhielt eine Dosis von 3 mg/kg einmal wöchentlich Woche. Bei den meisten betroffenen Patienten fand die Entwicklung von Antikörpern gegen das Arzneimittel innerhalb der ersten 2 Monate der Exposition statt. Die Antikörperspiegel gingen bei 3 der 4 Patienten im weiteren Verlauf der Behandlung auf Werte unter der Nachweisgrenze zurück. Zwei Patienten waren positiv für Antikörper, welche die Enzymaktivität und die zelluläre Aufnahme des Enzyms in vitro hemmten. In einer separaten Studie an Säuglingen entwickelte einer der fünf auswertbaren Patienten Antikörper, welche die Enzymaktivität und die zelluläre Aufnahme des Enzyms in vitro hemmten.
In der Studie LAL-CL02 entwickelten 5 von 35 auswertbaren Kindern und Erwachsenen (14 %), die KANUMA während der 20-wöchigen doppelblinden Phase der Studie erhielten, Antikörper gegen das Arzneimittel. Alle Patienten erhielten eine Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen. Die betroffenen Patienten entwickelten die Antikörper gegen das Arzneimittel in den ersten 3 Monaten der Exposition. Die Antikörperspiegel gingen bei allen Patienten im weiteren Verlauf der Behandlung auf Werte unter der Nachweisgrenze zurück. Zwei Patienten waren nur zu einem Zeitpunkt positiv. Bei keinem Patienten entwickelten sich Antikörper, welche die Enzymaktivität in vitro hemmten, und bei einem Patienten entwickelten sich Antikörper, welche die zelluläre Aufnahme des Enzyms in vitro hemmten.
Der Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern gegen das Arzneimittel, die gegen Sebelipase alfa gerichtet waren, und einer verringerten Wirkung der Behandlung oder dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen wurde nicht festgestellt.

Überdosierung

In klinischen Studien wurde Sebelipase alfa in Dosen von bis zu 5 mg/kg einmal wöchentlich untersucht und nach der Anwendung von höheren Dosen wurden keine besonderen Anzeichen oder Symptome festgestellt. Hinweise zu Massnahmen bei unerwünschten Wirkungen, siehe Rubrik „Besondere Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise”und die Rubrik „Unerwünschte Wirkungen”.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Enzyme; ATC-Code: A16AB14
·Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel)
Der LAL-Mangel ist eine seltene Krankheit, die mit einer signifikanten Morbidiät und Mortalität einhergeht und Menschen vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter betrifft. Der LAL-Mangel bei Säuglingen ist ein medizinischer Notfall mit raschem Fortschreiten der Erkrankung innerhalb eines Zeitraums von wenigen Wochen und verläuft innerhalb der ersten 6 Lebensmonate meist tödlich. Der LAL-Mangel ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen genetischen Defekt verursacht wird und zu einem erheblichen Rückgang oder Verlust der Aktivität des Enzyms lysosomale saure Lipase (LAL) führt.
Die mangelnde LAL-Enzymaktivität führt zu einer lysosomalen Anreicherung von Cholesterinestern und Triglyzeriden. In der Leber führt diese Anreicherung zu einer Hepatomegalie, einem erhöhten Leberfettgehalt, einem Transaminasenanstieg, der auf einen chronischen Leberschaden hinweist, sowie zu einem Fortschreiten zur Leberfibrose, Leberzirrhose und den Komplikationen einer terminalen Leberinsuffizienz. In der Milz führt der LAL-Mangel zu Splenomegalie, Anämie und Thrombozytopenie. Die Lipidablagerung in der Darmwand hat Malabsorption und Wachstumsstörungen zur Folge. Häufig kommt es zu einer Dyslipidämie und es treten erhöhte LDL-Cholesterin- und Triglyceridwerte sowie erniedrigte HDL-Cholesterin-Werte auf, die mit einem erhöhten Fettgehalt der Leber und Transaminasenanstiege einhergehen. Neben der Lebererkrankung weisen Patienten mit LAL-Mangel ein erhöhtes Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen und frühzeitiger Atherosklerose auf.
Wirkmechanismus
Sebelipase alfa ist eine rekombinante, humane lysosomale saure Lipase (rhLAL).
Sebelipase alfa bindet über auf dem Protein exprimierte Glykane an Rezeptoren auf der Zelloberfläche und wird anschliessend in die Lysosome aufgenommen. Sebelipase alfa katalysiert die lysosomale Hydrolyse von Cholesterinestern und Triglyceriden zu freiem Cholesterin, Glycerin und freien Fettsäuren. Der Ersatz der LAL-Enzymaktivität reduziert den Fettgehalt der Leber und die Transaminasen und ermöglicht den Abbau von Cholesterinestern und Triglyceriden im Lysosom, was zur Verringerung von LDL-Cholesterin, Non-HDL-Cholesterin und Triglyceriden sowie zu einer Erhöhung von HDL-Cholesterin führt. Infolge der Substratreduzierung im Darm kommt es zu Verbesserungen des Wachstums.
·Klinische Wirksamkeit
Säuglinge mit LAL-Mangel
LAL-CL03 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie mit KANUMA, die an 9 Patienten mit LAL-Mangel und Wachstumsstörungen oder mit anderen Anzeichen für eine rasch fortschreitende Erkrankung vor dem Alter von 6 Monaten durchgeführt wurde. Die Patienten litten ausserdem an einer rasch fortschreitenden Lebererkrankung und an schwerer Hepatosplenomegalie. Das Alter bei Eintritt in die Studien betrug 1 bis 6 Monate. Die Patienten erhielten in den ersten 2 Wochen Sebelipase alfa in einer Dosis von 0,35 mg/kg einmal wöchentlich und anschliessend 1 mg/kg einmal wöchentlich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen wurde ab einem Monat Behandlung bis 20 Monate nach Beginn der Behandlung mit 1 mg/kg eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich vorgenommen. Eine weitere Dosisteigerung auf 5 mg/kg einmal wöchentlich war zulässig.
Die Wirksamkeit wurde bewertet durch einen Vergleich der Überlebensdaten von mit KANUMA behandelten Patienten, die in Studie LAL-CL03 über das Alter von 12 Monaten hinaus überlebten, mit einer historischen Kohorte unbehandelter Säuglinge mit LAL-Mangel mit ähnlichen klinischen Merkmalen. In Studie LAL-CL03 überlebten 6 der 9 mit KANUMA behandelten Säuglinge über das Alter von 12 Monaten hinaus (67 % überlebten bis 12 Monate, 95 % KI: 30 % bis 93 %). Bei Fortsetzung der Behandlung nach dem Alter von 12 Monaten verstarb ein weiterer Patient im Alter von 15 Monaten. In der historischen Kontrolle überlebte keiner der 21 Patienten über das Alter von 8 Monaten hinaus (0 % überlebten bis 12 Monate, 95 % KI: 0 % bis 16 %).
Die Behandlung mit KANUMA in Dosen von bis zu 1 mg/kg einmal wöchentlich führte in den ersten Behandlungswochen zu Verbesserungen der Alaninaminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase (AST)-Werte und zu einer Gewichtszunahme. Zwischen Behandlungsbeginn und Woche 48 betrug der mittlere Rückgang der ALT- und AST-Werte -34,0 E/l bzw. -44,5 E/l. Die Steigerung der Dosis auf 3 mg/kg einmal wöchentlich war mit weiteren Verbesserungen bezüglich Gewichtszunahme, Lymphadenopathie und Serumalbumin verbunden. Zwischen Behandlungsbeginn und Woche 48 verbesserte sich das mittlere Gewichts-/Alters-Perzentil von 12,74 % auf 29,83 % und die mittleren Serumalbuminwerte stiegen von 26,7 g/l auf 38,7 g/l.
Ein Säugling wurde in der Studie LAL-CL03 mit 5 mg/kg einmal wöchentlich behandelt. Bei dieser Dosis wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen berichtet. Mangels ausreichender klinischer Daten wird diese Dosis nicht empfohlen.
Kinder und Erwachsene mit LAL-Mangel
LAL-CL02 war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 66 Kindern und Erwachsenen mit LAL-Mangel. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in der doppelblinden Phase 20 Wochen lang entweder KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg (n=36) oder ein Placebo (n=30) einmal alle zwei Wochen. Das Alter der Patienten bei Randomisierung betrug 4-58 Jahre (71 % waren unter 18 Jahre). Für die Aufnahme in die Studie mussten die Patienten ALT-Werte von ³ 1,5 x Obergenze des Normalsbereichs (ULN, Upper Limit of Normal) aufweisen. Bei Aufnahme in die Studie hatte die Mehrheit der Patienten (58 %) LDL-Cholesterinwerte > 190 mg/dl und 24 % der Patienten, deren LDL-Cholesterin-Werte > 190 mg/dl lagen, erhielten eine lipidsenkende Behandlung. Von den 32 Patienten, die bei Eintritt in die Studie einer Leberbiopsie unterzogen worden waren, hatten 100 % eine Fibrose und 31 % eine Zirrhose. Das Alter der Patienten, bei denen die Biopsie eine Leberzirrhose zeigte, betrug 4 bis 21 Jahre.
Folgende Beurteilungskriterien wurden erfasst: Normalisierung von ALT, Abnahme des LDL-Cholesterins, Abnahme des Non-HDL-Cholesterins, Normalisierung von AST, Abnahme von Triglyzeriden, Zunahme des HDL-Cholesterins, Abnahme des Leberfettgehalts anhand der Bewertung mittels Magnetresonanztomographie unter Verwendung von Multiecho-Gradientenecho-Sequenzen (MEGE-MRT) und Besserung der Lebersteatose gemäss der Morphometrie-Messung.
Bei Abschluss der 20-wöchigen doppelblinden Phase der Studie wurde in der mit Sebelipase alfa behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf mehrere Beurteilungskriterien beobachtet, wie es in Tabelle 3 gezeigt ist. Die absolute Abnahme des mittleren ALT-Werts betrug -57,9 E/l (-53 %) in der mit Sebelipase alfa behandelten Gruppe und -6,7 E/l (-6 %) in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 3: Primäre und sekundäre Beurteilungskriterien von Studie LAL-CL02

Beurteilungskriterium

KANUMA
(n=36)

Placebo
(n=30)

p-Wertd

Primäres Beurteilungskriterium

 

 

 

Normalisierung von ALTa

31 %

7 %

0,0271

Sekundäre Beurteilungskriterien

 

 

 

LDL-Cholesterin, mittlere Veränderung in % gegenüber dem Studienbeginn

-28 %

-6 %

< 0,0001

Non-HDL-Cholesterin, mittlere Veränderung in % gegenüber dem Studienbeginn

-28 %

-7 %

< 0,0001

Normalisierung von ASTb

42 %

3 %

0,0003

Triglyceride, mittlere Veränderung in % gegenüber dem Studienbeginn

-25 %

-11 %

0,0375

HDL-Cholesterin, mittlere Veränderung in % gegenüber dem Studienbeginn

20 %

-0,3 %

< 0,0001

Fettgehalt der Leberc, mittlere Veränderung in % gegenüber dem Studienbeginn

-32 %

-4 %

< 0,0001

a Anteil der Patienten mit erreichter Normalisierung, die je nach Alter und Geschlecht definiert war als 34 oder 43 E/l.
b Anteil der Patienten, die eine Normalisierung erreichten, welche je nach Alter und Geschlecht definiert war als 34-59 E/l. Bewertet bei Patienten mit anomalen Werten zu Studienbeginn (n=36 für KANUMA; n=29 für das Placebo).
c Bewertet bei Patienten, bei denen MEGE-MRT-Untersuchungen durchgeführt wurden (n=32 für KANUMA; n=25 für das Placebo).
d Die p-Werte für die Beurteilungskriterien bezüglich der Normalisierung wurden anhand des exakten Fischer-Tests berechnet, und für alle anderen Beurteilungskriterien wurde der Wilcoxon-Rangsummentest verwendet.
Bei einer Subgruppe von Patienten (n=26) wurden zwei Leberbiopsien zu Studienbeginn und in Woche 20 durchgeführt. Unter den Patienten, bei denen zwei Leberbiopsien durchgeführt wurden, zeigte sich bei 63 % (10/16) der mit KANUMA behandelten Patienten eine Besserung der Lebersteatose (Reduktion um mindestens ³ 5 %) gemäss morphometrischer Messung, im Vergleich zu 40 % (4/10) der Patienten unter Placebo. Dieser Unterschied war nicht statistisch signifikant.
Offene Phase
Von 66 Patienten wurden 65 in die offene Phase (bis zu 130 Wochen) aufgenommen und wurden im Lauf dieser Phase mit KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen behandelt. Bei den Patienten, die KANUMA während der doppelblinden Phase erhalten hatten, wurde die erzielte Verringerung der ALT-Werte während der ersten 20 Behandlungswochen aufrechterhalten, und weitere Verbesserungen der Lipidparameter, einschliesslich LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin, wurden beobachtet. Auf der Grundlage des klinischen Ansprechens wurde die Dosis bei vier (4) der 65 Patienten auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhöht.
Während der gesamten doppelblinden Phase der Studie wiesen die Placebo-Patienten anhaltend erhöhte Serumtransaminase- und anomale Serumlipidwerte auf. Im Einklang mit den beobachteten Behandlungsresultaten bei den mit KANUMA behandelten Patienten in der doppelblinden Phase führte die Einleitung der Behandlung mit KANUMA in der offenen Phase zu einer raschen Verbesserung der ALT-Werte und der Lipidparameter, einschliesslich der LDL-Cholesterin und der HDL-Cholesterinwerte.
In einer anderen offenen Studie (LAL-CL01/LAL-CL04) bei erwachsenen Patienten mit LAL-Mangel hielt die Verbesserung der Serumtransaminasen- und Lipidwerte über die gesamte 104-wöchige Behandlungsphase an.
Kinder und Jugendliche
Von den 84 Patienten, die Sebelipase alfa im Rahmen von klinischen Studien erhielten (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 et LAL-CL03) gehörten 56 (67 %) der Altersgruppe der Kinder und Jugendlichen an (1 Monat bis 18 Jahre).
Die Europäische Arzneimittelagentur hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit KANUMA in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung von LAL-Mangel gewährt (siehe Rubrik 4.2 zu Informationen über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
LAL-Mangel-Register
Ärzte und Angehörige von Gesundheitsberufen sind eingeladen, an einem Register zu LAL-Mangel teilzunehmen und dort alle Patienten anzumelden, bei denen ein LAL-Mangel diagnostiziert worden ist.

Pharmakokinetik

·Kinder und Erwachsene
Die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa bei Kindern und Erwachsenen wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von 65 Patienten mit LAL-Mangel bestimmt, die in Studie LAL-CL02 intravenöse Infusionen mit KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhalten hatten. 24 Patienten waren 4 bis 11 Jahre alt, 23 waren 12 bis 17 Jahre alt und 18 waren 18 Jahre und älter (Tabelle 4). Auf der Grundlage einer nicht-kompartimentellen Analyse der Daten von Erwachsenen (LAL-CL01/LAL-CL-04) schien die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa nicht-linear zu sein, wobei zwischen den Dosen von 1 und 3 mg/kg ein mehr als dosisproportionaler Anstieg der Exposition beobachtet wurde. Bei Dosierungen von 1 mg/kg (einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen) oder bei 3 mg/kg einmal wöchentlich wurde keine Akkumulation festgestellt.

Tabelle 4: Mittelwerte der Parameter der Populationspharmakokinetik

Pharmako-kinetische Parameter

Studie LAL-CL02 – Kinder und Erwachsene
1 mg/kg einmal alle zwei Wochen

4-11 Jahre
n=24

12-17 Jahre
n=23

≥ 18 Jahre
n=18

Woche 0

Woche 22*

Woche 0

Woche 22*

Woche 0

Woche 22*

AUCss (ng∙h/ml)

1133,8

941,6

1436,4

1453,6

1989,3

1861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

489,6

736,4

783,6

1076,9

957,0

Tmax (h)

1,2

1,3

1,2

1,1

1,4

1,3

CL (l/h)

28,8

31,1

35,1

37,4

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

3,6

5,0

5,4

5,5

5,3

T1/2 (h)

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

* Bei den Placebo-Patienten wurde die Woche 22 auf Woche 0 zurückgesetzt, d. h. die erste Behandlungswoche mit Verum.
AUCss = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve im Steady State
Cmax = maximale Konzentration
Tmax = erforderliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration
CL = Clearance
Vc = zentrales Verteilungsvolumen
T1/2 = Halbwertszeit

·Säuglinge (< 6 Monate)
In der Studie LAL-CL03 wurde Sebelipase alfa in einer Dosis von 3 mg/kg einmal wöchentlich (n=4) mit einer medianen Halbwertszeit T1/2 von 0,1 Std. (Bereich: 0,1-0,2) aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Der Unterschied in der Exposition gegenüber Sebelipase alfa zwischen den Gruppen mit einer Behandlung mit einmal wöchentlich 0,35 mg/kg und 3 mg/kg war grösser als dosisproportional, wobei eine 8,6-fache Ehöhung der Dosis zu einem 9,6-fachen Anstieg der Exposition bezogen auf die AUC und zu einem 10,0-fachen Anstieg bezogen auf die Cmax führte.
·Linearität/Nichtlinearität
Aufgrund dieser Daten scheint die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa nicht-linear zu sein, wobei ein mehr als dosisproportionaler Anstieg der Exposition zwischen den Dosen von 1 und 3 mg/kg beobachtet wurde.
·Besondere Patientengruppen
Bei der Kovariaten-Analyse des Populationspharmakokinetik-Modells für Sebelipase alfa wurde festgestellt, dass weder Alter noch Körpergewicht oder Geschlecht einen signifikanten Einfluss auf die CL und das Vc von Sebelipase alfa haben. Sebelipase alfa wurde bei Patienten im Alter von 2 bis 4 Jahren und bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht.
Die Informationen über die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa bei nicht-europäischen ethnischen Gruppen sind begrenzt.
·Elimination
Sebelipase alfa ist ein Protein und wird auf dem Stoffwechselweg der Peptidhydrolyse abgebaut. Folglich ist davon auszugehen, dass eine Störung der Leberfunktion keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa hat. Es liegen keine Daten zu Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung vor.
Die renale Elimination von Sebelipase alfa wird als ein unbedeutender Eliminationsweg betrachtet. Es liegen keine Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor.
Die vorliegenden Daten über die Wirkung von Antikörpern gegen das Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa sind begrenzt.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen, Fertilität, embryofetalen sowie peri- und postnatalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur chronischen Toxizität an jungen Makakenaffen zeigten keine Toxizität bei Dosierungen bis zur 3-fachen für Säuglinge empfohlen Dosis und bis zur 10-fachen für Erwachsene/Kinder empfohlenen Dosis. In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen mit Dosierungen bis zur mindestens 10-fachen für Erwachsene/Kinder empfohlenen Dosis und in Studien zur Fertilität sowie peri- und postnatalen Entwicklung an Ratten mit Dosierungen bis zur 10-fachen für Erwachsene/Kinder empfohlenen Dosis wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Sebelipase alfa wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

·Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
·Stabilität
Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre
Nach der Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität nach der Verdünnung wurde für bis zu 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. für 12 Stunden bei einer Temperatur unter 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobieller Sicht sollte die Lösung nach dem Verdünnen sofort verwendet werden.
Das Arzneimittel darf nach nur bis zu dem auf dem Etikett der Verpackung mit „EXP” bezeichneten Datum verwendet werden.
·Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2 - 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
·Hinweise für die Handhabung
Jede Durchstechflasche KANUMA ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. KANUMA muss unter aseptischen Bedingungen mit 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke verdünnt werden.
Die Verabreichung der verdünnten Lösung an die Patienten sollte mit einem Infusionsbesteck erfolgen, das mit einem schwach proteinbindenden 0,2µm-Inline-Filter mit einer Oberfläche von mehr als 4,5 cm2, sofern verfügbar, ausgestattet ist, um Filterverstopfungen zu vermeiden.
Herstellung der Sebelipase alfa-Infusion
KANUMA sollte wie nachfolgend beschrieben vorbereitet und verwendet werden. Die Herstellung der Infusion sollte unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.
a.Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen für die Infusion solte nach Gewicht des Patienten und nach der verordneten Dosis festgelegt werden.
b.Es wird empfohlen, die KANUMA-Durchstechflaschen vor der Rekonstitution stehen zu lassen, bis sie eine Temperatur zwischen 15 °C und 25 ºC erreicht haben, um die Möglichkeit der Bildung von Sebelipase alfa-Proteinpartikeln in der Lösung zu verringern. Die Durchstechflaschen sollten vor der Verdünnung zur Infusion nicht länger als 24 Stunden ausserhalb des Kühlschranks aufbewahrt werden. Die Durchstechflaschen sollten nicht eingefroren, erwärmt oder in der Mikrowelle erhitzt werden und sie sollten vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
c.Die Durchstechflaschen sollten nicht geschüttelt werden. Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen einer Sichtprüfung unterzogen werden. Die Lösung sollte klar bis leicht opalisierend und farblos bis leicht gefärbt (gelb) sein. Aufgrund der proteinartigen Beschaffenheit des Arzneimittels kann die Lösung in der Durchstechflasche eine leichte Ausflockung (z. B. dünne durchscheinende Fasern) enthalten, welche die Anwendung des Arzneimittels nicht beeinträchtigt.
d.Nicht verwenden, wenn die Lösung trüb ist oder wenn sie Fremdpartikel enthält.
e.Bis zu 10 ml Lösung sollten langsam aus jeder Durchstechflasche aufgezogen und mit 0,9 %-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke verdünnt werden. Siehe Tabelle 5 für die empfohlenen Gesamtinfusionsvolumina nach Gewichtsbereich. Die Lösung sollte vorsichtig gemischt und nicht geschüttelt werden.

Tabelle 5: Empfohlene Infusionsvolumina (Dosis 1 mg/kg)*

Gewichtsbereich (kg)

Gesamtinfusionsvolumen (ml)

1-10

10

11-24

25

25-49

50

50-99

100

100-120

250

* Das Infusionsvolumen sollte sich nach der verordneten Dosis richten. Dabei sollte die endgültige Sebelipase alfa-Konzentration 0,1 bis 1,5 mg/ml betragen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66160 (Swissmedic)

Packungen

KANUMA 2 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Durchstechflasche zu 10 mll [B]

Zulassungsinhaberin

Alexion Pharma GmbH
Giesshübelstrasse 30
8045 Zürich
Schweiz

Stand der Information

Juli 2016

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